血漿血管性血友病因子抗原水平對老年急性心肌梗死 患者長期預(yù)后的預(yù)測價值

中圖分類號：R541.4 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20250518

Abstract：ObjectiveTo investigate the predictive valueofplasmavon Willbrand factor（VWF）antigen levels forthe long-termprognosisofpatientswithacutemyocardialinfarction（AMI）.MethodsAtotalof15Oelderlypatientsdiagnosed with AMI were selectedand treated with percutaneous coronary intervention （PCI）at admission.The plasma VWFantigen levelof the patients was detected within24 hoursafterPCI.Patientswerefollowedupfor12 monthsandweredivided into the major adverse cardiac events （MACE） group and the non-MACE group according to the occurrence of MACE.The risk factors for MACE inAMI patients within12 monthswere analyzed.The prognostic valueof VWFantigen level in AMI patientswereevaluated.Theoptimal cut-off valueof plasma VWFantigen level was determined byreceiveroperating characteristic （ROC）curve.Patients were groups according to theoptimal cut-offvalue.Kaplan-Meiercurve was drawn to compare theoccurrenceof MACE inpatientswith diffrentplasmaVWFantigen levels.ResultsAmong the15Oobserved patients，7patients werelosttofolow-up，andeventually143 patients were included.In143 patients there were53 patients （204號 （37.1%） in the MACE group and 90 cases （63.9% ） in the non-MACE group. The age， B-type natriuretic peptide （BNP）， Ddimerand VWFantigenlevels weresignificantlyhigherintheMACE groupthanthose inthenon-MACE group.Theresults of the Cox proportional hazards model showed that age increase （ HR=1.085 ， 95%CI ： 1.014-1.160）， increased plasma VWF antigen level（HR=1.030，95%CI： 1.017-1.045）and increasedBNP（HR=1.016，95%CI： 1.004-1.027）were risk factors for elderly patients in the MACE grouponeyear after surgery.The maximumapproximately Youden index of plasma VWF antigen level for predicting MACE was O.616，the optimal cut-off value was 162.5μg/L ，the sensitivity was 84.9% and the specificity was 76.7% .The results of survival analysis showed that the average time to MACE in the group with plasma VWF antigen ?162.5μg/L was shorter than that in the group with plasmaVWF antigen lt;162.5μg/L （7.7 months us. 11.6 months， Log-rank χ² =63.060， Plt;0.001 ）.ConclusionThe increased plasma VWF antigen is an independent risk factor for AMI and can be used as a predictor of long-term prognosis in patients with AMI.

KeyWords：myocardial infarction;risk factor; von Willebrand factor; major adverse cardiac events

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是常見的心血管疾病，患病率和死亡率在我國呈不斷上升的趨勢[1-2]。急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）是在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)冠狀動脈閉塞，致使血流中斷，使部分心肌因嚴重的持久性缺血而發(fā)生局部壞死，也是心血管疾病最嚴重、最兇險的表現(xiàn)形式[3]。動脈血栓形成涉及多種機制，包括血小板、內(nèi)皮細胞、內(nèi)皮下基質(zhì)和纖維蛋白原、血管性血友病因子（vonWillebrandfactor，VWF）等其他止血因子[4]。有證據(jù)表明，VWF在高剪切應(yīng)力條件下通過與血小板表面受體相結(jié)合，促進其在血流快速的部位（如動脈狹窄或破裂斑塊）附著并聚集，是動脈血栓形成的關(guān)鍵介導(dǎo)因子[5-6]。目前，針對VWF與AMI預(yù)后的研究以回顧性研究為主，僅能證明VWF水平與AMI預(yù)后的關(guān)系，但無法驗證VWF能否成為AMI患者預(yù)后的預(yù)測因子[7-8]。因此，本研究旨在通過前瞻性研究探討血漿VWF水平對老年AMI患者預(yù)后的預(yù)測價值。

1對象與方法

1.1研究對象選取我院于2022年1月—2023年7月診斷為AMI的患者共計150例。納入標準：（1）年齡 gt;65 歲。（2）符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》[9]標準明確診斷為AMI。（3）入院后行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneouscoronaryintervention，PCI）。排除標準：（1）有嚴重感染、血液病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血栓性疾病。（2）既往有凝血功能障礙史。（3）近期使用影響血小板功能的激素或其他藥物?；颊呷嗽汉蠛炇鹬橥鈺匆暈榧{入隨訪周期，出院后每隔1個月進行隨訪，為期12個月。本研究為前瞻性隊列研究，已通過我院倫理委員會審核（編號：LHRY-2022A004），患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1數(shù)據(jù)收集通過電子病歷系統(tǒng)收集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史等資料。在患者人院后的前72h內(nèi)，動態(tài)監(jiān)測并記錄心肌酶類指標，包括肌鈣蛋白T（cTnT）、肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和B型尿鈉肽（BNP）的峰值水平。上述指標通過電化學(xué)發(fā)光法在本院臨床實驗室完成測定。此外，在患者入院 24h 內(nèi)采集空腹靜脈血樣，采用免疫比濁法測定D-二聚體（D-D）和纖維蛋白原（FIB）水平，采用酶法在自動生化分析儀上測定血脂相關(guān)指標，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）。

1.2.2血漿VWF抗原測定于PCI后 24h 內(nèi)采集空腹外周靜脈血約 3mL ，抗凝處理后立即以 3500r/min 離心 10min 將上清液分離并冷凍在試管中，保存在 -80°C 冰箱中待測。使用人VWF酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測試劑盒（上海碧云天生物技術(shù)有限公司）檢測患者血漿VWF抗原水平。

1.3結(jié)局指標對患者進行為期12個月的隨訪。結(jié)局指標為主要不良心臟事件（MACE），包括心絞痛（伴有新的缺血性心電圖ST-T改變）、再梗死（冠狀動脈造影證實支架內(nèi)急性和亞急性血栓閉塞）急性心力衰竭（AHF）和心源性死亡（定義為因惡性心律失常、心源性休克和急性心力衰竭等心臟事件導(dǎo)致的死亡）。AHF通過心力衰竭的典型體征和癥狀（呼吸困難、水腫、啰音、第三心音、頸靜脈腫脹和胸部X線片上的肺充血）來診斷。依照是否發(fā)生MACE將患者分為MACE組和非MACE組。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS20.0對數(shù)據(jù)進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以 表示，2組間比較采用獨立樣本 χ_t 檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以 M（P₂₅，P₇₅） 表示，2組間比較采用 檢驗。計數(shù)資料以例或例 （% 表示，組間比較采用 χ² 檢驗。使用 Cox 比例風(fēng)險模型預(yù)測AMI患者發(fā)生MACE的危險因素。繪制血漿VWF抗原水平預(yù)測AMI患者臨床預(yù)后的受試者工作特征（ROC）曲線，并計算曲線下面積（AUC）。依據(jù)ROC曲線計算血漿VWF抗原的最大約登指數(shù)所對應(yīng)的敏感度及特異度。通過ROC曲線確定血漿VWF抗原的最佳截斷值，依照最佳截斷值進行分組，繪制Kaplan-Meier曲線比較不同VWF抗原水平組間MACE發(fā)生情況。以Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果150例患者中有7例明確表示不愿參與隨訪，最終納入143例。隨訪1年，有53例（20 （37.1% 出現(xiàn)MACE，其中心絞痛29例、AHF13例、再梗死8例、心源性死亡3例。根據(jù)隨訪結(jié)果分為MACE組（53例）和非MACE組（90例）。

2.2MACE組和非MACE組一般資料比較MACE組患者年齡、BNP、D-D、VWF抗原水平明顯高于非MACE組 （Plt;0.05 。2組患者性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病史、血管病變支數(shù)，BMI、cTnT、cTnI、CK-MB、FIB、LDL-C、HDL-C、TC、TG水平的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ，見表1。

2.3老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACE的影響因素分析以MACE為因變量（有 ⁼¹ ，無 =0 ），以年齡、BNP、D-D、VWF抗原為自變量，納入多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，年齡增長、血漿VWF抗原和BNP水平升高是老年AMI患者術(shù)后1年發(fā)生MACE的危險因素，見表2。

2.4血漿VWF抗原水平預(yù)測PCI術(shù)后MACE的臨 床價值ROC曲線結(jié)果顯示，血漿VWF抗原水平預(yù) 測MACE的AUC為0.845（95%CI：0.780＼～0.910， Plt; 0.001），最佳臨界值為 162.5μg/L ，此時敏感度為 84.9% ，特異度為 76.7% ，約登指數(shù)為0.616，見圖1。

2.5不同水平的血漿VWF抗原患者發(fā)生MACE的Kaplan-Meier曲線依照血漿VWF抗原水平最佳臨界值分為 ?162.5μg/L 組（67例）和 lt;162.5μg/L 組（76例），結(jié)果顯示， ?162.5μg/L 組患者發(fā)生MACE的平均時間較 lt;162.5μg/L 組縮短（7.7個月vs.11.6個月，Log-rank χ²=63.060，Plt;0.001 ，見圖2。

3討論

本研究結(jié)果顯示，老年AMI患者PCI后1年內(nèi)MACE發(fā)生率為 37.1% ，與 Zhu 等[]研究結(jié)果類似。血漿VWF抗原水平的上升與MACE發(fā)生率的增加存在明顯相關(guān)性。血漿VWF水平預(yù)測MACE的最大約登指數(shù)為0.616，敏感度為 84.9% ，特異度為76.7% ，提示血漿VWF水平均對老年AMI患者MACE的發(fā)生具有較高的預(yù)測價值。

內(nèi)皮細胞具有抗血栓、降低血管通透性、調(diào)節(jié)血管平滑肌功能、抑制血管壁細胞的游走和增殖的作用[]。老年患者由于生理老化、慢性疾病負擔和長期暴露于心血管風(fēng)險因素（如高血壓、糖尿病等），往往伴隨內(nèi)皮功能障礙和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的增強，內(nèi)皮功能障礙表現(xiàn)為血管通透性增加、內(nèi)皮源性抗凝因子（如NO、前列環(huán)素）生成減少，以及促血栓因子（如VWF）釋放增加[12-13]。VWF是止血和動脈血栓形成所必需的多聚體糖蛋白[14]。VWF將血小板黏附在血管壁上，并作為凝血因子V的載體，防止其在血液循環(huán)中降解[15]。VWF合成后儲存在內(nèi)皮細胞的W-P小體中，儲存的VWF在內(nèi)皮細胞損傷時迅速釋放，在VWF的釋放過程中，一些內(nèi)皮來源的VWF多聚體仍然錨定在內(nèi)皮細胞表面形成線狀結(jié)構(gòu)，從而將A2結(jié)構(gòu)域的切割位點暴露給血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）[16]。在高流體剪切應(yīng)力條件下，內(nèi)皮細胞合成并釋放的超大分子質(zhì)量VWF多聚體被血漿中的ADAMTS13剪切成較小片段，調(diào)控其促凝功能。VWF主要由血管內(nèi)皮細胞合成，因此其水平受內(nèi)皮功能狀態(tài)調(diào)控[17]。當內(nèi)皮激活或損傷時，VWF的合成和釋放顯著增加，導(dǎo)致循環(huán)中VWF抗原水平升高。研究表明，升高的VWF水平與多種內(nèi)皮功能障礙狀態(tài)相關(guān)，包括動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征和糖尿病血管并發(fā)癥等，是內(nèi)皮功能障礙的生物標志物[18]

目前已有多項研究關(guān)注VWF抗原水平在AMI患者中的變化及其臨床意義。Wu等[9研究結(jié)果表明，接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的AMI患者VWF抗原水平顯著高于未接受手術(shù)的AMI患者及健康對照者，提示VWF抗原水平不僅有助于預(yù)測AMI的發(fā)生，還可為是否進行心臟搭橋手術(shù)提供決策依據(jù)。Rutten等20納入了來自多中心的1026例AMI患者以及652例健康對照者，結(jié)果證實AMI患者VWF抗原水平顯著高于健康對照者，此外，該研究還提出VWF活性是AMI的獨立風(fēng)險因素。閆彬等2]探討了VWF抗原水平在早期AMI輔助診斷中的臨床價值，結(jié)果顯示VWF抗原對AMI具有較高的診斷效能（ AUC=0.880 ），VWF抗原水平與冠脈狹窄程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)MACE組患者的VWF抗原水平普遍升高，以往研究主要關(guān)注VWF對AMI的診斷價值，本研究進一步拓展至其在老年AMI患者長期預(yù)后評估中的應(yīng)用價值，發(fā)現(xiàn)VWF抗原水平與隨訪期MACE事件存在顯著關(guān)聯(lián)。與Rutten等[20]研究相比，本研究對象為單中心老年患者，可能存在種族、年齡和基礎(chǔ)疾病差異，這可能解釋了VWF水平在不同研究中的預(yù)測效能略有差異。

本研究為單中心觀察性研究，MACE發(fā)生人數(shù)相對較少，后續(xù)可擴大樣本量，進一步驗證VWF抗原水平對AMI患者MACE的預(yù)測價值。其次，血漿VWF抗原水平在AMI后 24h 升高，并在48＼～72h達到峰值，2周后回到基線水平[22]。然而，受研究條件所限，本研究并未嚴格限制采血時間，采血時間不同可能對血漿VWF抗原水平造成影響。另外，本研究僅在患者PCI后 24h 內(nèi)采血1次，并未對血漿VWF抗原水平進行動態(tài)監(jiān)測，因此無法確定血漿VWF抗原水平峰值。

綜上所述，血漿VWF抗原水平升高是老年AMI患者術(shù)后1年發(fā)生MACE的獨立危險因素，可作為老年AMI患者長期預(yù)后的預(yù)測因子。

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