托法替尼治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性非特異性腸道炎性疾病，病變主要累及直腸、結(jié)腸的黏膜層和黏膜下層，呈連續(xù)彌漫性分布，病程表現(xiàn)為復(fù)發(fā)—緩解趨勢。UC可在任何年齡發(fā)病，我國高發(fā)年齡為20～49歲，性別差異不明顯。該病的主要特征是病情加重期間的直腸出血和腹瀉、腹痛及反復(fù)交替等。約1/3的UC患者可出現(xiàn)一系列的腸外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、壞疽性膿皮病和靜脈血栓栓塞等。在近幾年的研究中，黏膜愈合已經(jīng)成為UC的主要治療目標(biāo)，可以通過黏膜愈合來評估疾病的長期緩解、降低住院率和手術(shù)率以及預(yù)防重大疾病和癌癥的發(fā)生風(fēng)險

。

UC的發(fā)病機制并不明確，由環(huán)境、遺傳、感染和免疫多種因素所致。UC的發(fā)生是由于先天性及后天性免疫反應(yīng)障礙激活了炎癥途徑

。UC中釋放的細(xì)胞因子與UC的發(fā)展及其并發(fā)癥也密切相關(guān)

。幾乎所有細(xì)胞因子均使用JAK信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activators of transcription，STAT)通路作為共同的信號通路，JAK抑制劑的使用便可以同時阻斷多種細(xì)胞因子的活性

。眾多學(xué)者認(rèn)為，UC的發(fā)生是由于多種炎癥細(xì)胞因子過度表達(dá)，導(dǎo)致JAK/STAT途徑被不同程度地激活，進(jìn)而導(dǎo)致腸黏膜中抗炎因子的水平下降，促炎因子的水平升高，引起免疫失衡

。目前，UC的治療主要在于控制疾病活動和維持緩解。隨著人們對UC認(rèn)識的加深，各種治療手段也變得豐富，傳統(tǒng)的治療藥物包括5-氨基水楊酸制劑(5-aminosalicylic acid，5-ASA)和糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)，免疫抑制劑如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A等，但臨床上仍有一部分患者因療效不佳或不良反應(yīng)太大而停藥。目前新型小分子藥物Janus激酶抑制藥物通過阻斷JAK/STAT通路會抑制多種促炎細(xì)胞因子，影響UC的發(fā)生和發(fā)展，托法替尼即為一種新型口服Janus抑制劑

，主要用來治療抗TNF失敗或中重度UC

，是目前研究中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病的新方法

。

1 托法替尼治療UC的作用機制

JAK激酶或JAK蛋白家族在哺乳動物中包括JAK1、JAK2、JAK3和酪酸激酶2(tyrosine kinase 2, TYK2)，其中JAK3主要在造血系統(tǒng)的細(xì)胞表達(dá)，以骨髓細(xì)胞和淋巴樣細(xì)胞多見，而JAK1、JAK2和TYK2在細(xì)胞中普遍表達(dá)

。超過50種細(xì)胞因子和生長因子的生物學(xué)效應(yīng)均賴于JAK/STAT介導(dǎo)的信號

。JAK激酶與細(xì)胞因子受體的細(xì)胞內(nèi)部分相互作用，在多種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)通路中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，包括促炎性細(xì)胞因子，如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、IL-17、IL-21、IL-23等與炎癥性腸病的發(fā)病機制相關(guān)，JAK蛋白可與不同的細(xì)胞因子受體結(jié)合，但它們啟動轉(zhuǎn)錄反應(yīng)時要通過共同的細(xì)胞內(nèi)信號通路完成

。在一般生理情況下，細(xì)胞因子與其特定的細(xì)胞表面受體結(jié)合，可引發(fā)受體分子二聚化，進(jìn)而導(dǎo)致與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互接近并通過交互的酪氨酸磷酸化作用而活化，隨后活化后的JAK激酶磷酸化

。細(xì)胞因子受體包內(nèi)結(jié)構(gòu)域上的特定殘基，包括酪酸殘基(Y)，這些殘基充當(dāng)STAT蛋白家族成員的停泊位點，隨之STAT蛋白與殘基結(jié)合，STAT被磷酸化。磷酸化的STAT從細(xì)胞因子受體鏈上解離，兩兩之間形成二聚體?；罨腟TAT蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和/或生長因子反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致基本免疫過程的調(diào)節(jié)，JAK和STAT的不同組合可以高度特異性地被激活

。在人體中包括T細(xì)胞的存活、增殖和分化，抗病毒和B細(xì)胞功能，以及與維持腸上皮屏障、造血、生長和代謝有關(guān)的功能均與JAK/STAT通路有關(guān)

。

上述結(jié)果表明，濾膜對富馬酸喹硫平的吸附作用基本無影響，對照品溶液過濾前后的回收率在99.0%～100.0%，過濾樣品溶液與離心樣品溶液的回收率在99.6%～100.7%，樣品溶液和對照品溶液在過濾時均無需棄去初濾液。

大多數(shù)通過JAK/STAT信號傳導(dǎo)通路的因子均是促炎性的，仍有一小部分具有雙重作用和保護(hù)作用，如IL-2、IL-10和IL-22，它們能夠增強腸黏膜的屏障，具有抗炎作用，同時可以促進(jìn)CD4 T細(xì)胞亞群，能夠抑制其他細(xì)胞的免疫應(yīng)答，以維持機體免疫平衡和預(yù)防自身免疫。這些因子通過JAK/STAT信號通路發(fā)出信號，在腸道相關(guān)淋巴組織、樹突狀細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞中引發(fā)細(xì)胞信號傳導(dǎo)細(xì)胞因子-受體相互作用。這些相互作用導(dǎo)致多種效應(yīng)T細(xì)胞在腸黏膜固有層的增殖和活化。反過來，效應(yīng)T細(xì)胞通過細(xì)胞因子-受體-JAK/STAT信號傳導(dǎo)相互作用來調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞，從而通過JAK/STAT信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)腸上皮屏障和纖維化

。

以上3項試驗或回顧性研究均來自不同的地區(qū)、國家，均證明目前托法替尼治療中重度UC療效顯著，可以作為治療中重度UC的優(yōu)質(zhì)選擇。托法替尼的使用可以極大地改善患者癥狀，減輕疾病痛苦，改善黏膜愈合，提高患者生存質(zhì)量。

2 托法替尼的藥物代謝動力學(xué)

2012年4月至2016年5月，美國輝瑞公司Sandborn博士等對托法替尼治療UC進(jìn)行了三期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗

。他們將臨床緩解率作為主要觀察指標(biāo)，黏膜愈合程度作為次要觀察指標(biāo)，在一期試驗中，614例患者中122例患者接受安慰劑，476例患者接受10 mg bid劑量的托法替尼，16例患者接受15 mg bid劑量的托法替尼。10 mg托法替尼組和安慰劑組患者的8周緩解率分別是18.5%和8.2%。10 mg托法替尼組的黏膜愈合率明顯高于安慰劑組。10 mg托法替尼組對于部分Mayo評分相對于基線的改善明顯大于安慰劑組。在二期試驗中，547例患者中112例患者接受安慰劑，429例患者接受10 mg bid劑量的托法替尼，6例患者接受15 mg bid劑量的托法替尼。數(shù)據(jù)得出10 mg托法替尼組和安慰劑組患者8周緩解率分別是16.6%和3.6%。而在兩期試驗中，經(jīng)過托法替尼8周治療，C反應(yīng)蛋白在第4周開始下降。結(jié)果表明，在接受托法替尼10 mg bid治療8周后的臨床緩解率、黏膜愈合率和臨床反應(yīng)率明顯高于安慰劑組，給患者的生活質(zhì)量帶來了很大改善。而在第三期維持試驗中，對598例患者進(jìn)行雙盲、安慰劑分組，評估他們52周的臨床緩解率及黏膜愈合率，我們可以看到無論是托法替尼治療組任一劑量，其主要臨床緩解率及黏膜愈合率均高于安慰劑組。

3 托法替尼在UC中的應(yīng)用

在Sandborn等進(jìn)行的一項多中心、雙盲、安慰劑分組的試驗中，研究組共納入189例患者，其中安慰劑組46例，試驗組31例、33例、32例和47例患者分別接受0.5 mg、3 mg、10 mg和15 mg托法替尼藥物治療。主要觀察指標(biāo)是臨床反應(yīng)率，次要觀察指標(biāo)是臨床緩解率，在第8周時，接受安慰劑及不同劑量托法替尼的臨床反應(yīng)率分別是42%、32%、48%、61%、78%，臨床緩解率分別是10%、13%、33%、48%、44%

，由此證明，在該項研究中，對于中重度UC的患者，托法替尼可以改善其臨床反應(yīng)率及臨床緩解率，這對于抗TNF等藥物失敗的患者來說，無疑是一種優(yōu)質(zhì)的選擇。而且10 mg bid的托法替尼對于主要觀察指標(biāo)及次要觀察指標(biāo)的改善更加顯而易見。

托法替尼是一種小分子JAK激酶抑制劑，2012年美國食品及藥物管理局和2017年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療對甲氨蝶呤不耐受的中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，2018年開始用于抗TNF治療失敗或常規(guī)藥物無效的中重度UC

。托法替尼是目前治療UC的第一種口服制劑，是一種小分子的口服JAK激酶抑制劑，該藥物口服以后0.5～1 h可以達(dá)到最大濃度，半衰期為3 h，因而較其他藥物的優(yōu)勢是發(fā)生不良反應(yīng)時可以快速停藥

，其口服生物利用度可達(dá)73%，在與高脂類食物合用時，不影響其生物利用度，但其最大藥物濃度降低32%。該藥物在治療劑量的范圍內(nèi)，提高劑量與全身暴露量成正比，所以大多數(shù)采用2次/d的用藥方法，可在24～48 h達(dá)到藥物濃度。目前采用托法替尼初始計量10 mg bid 口服，初始療程為8周可以達(dá)到很好的治療效果。靜脈使用托法替尼后，約70%主要經(jīng)過肝臟代謝，剩余的30%經(jīng)過腎臟代謝。參與其代謝的酶為CYP3A4(細(xì)胞色素P450中一種主要的酶，主要存在于肝臟和小腸，可以氧化多種小分子物質(zhì)和藥物，以便于其排出體外，這種酶可以使多種藥物失活，也可以使一些藥物的活性增加)和2C19(細(xì)胞色素P450第二亞家族中的重要成員，是人體重要的藥物代謝酶，在肝臟中呈高表達(dá))，并以CYP3A4為主。對腎功能不同的患者(性別、年齡、體質(zhì)量、種族差異)分析表明，患者的體質(zhì)量并不影響托法替尼的全身暴露量。但中度至重度腎功能損傷及中度肝功能損傷的患者，建議使用托法替尼5 mg/d

。綜上所述，托法替尼的免疫原性較低，半衰期較短，可以抑制多種炎癥途徑

，優(yōu)勢在于發(fā)生不良反應(yīng)后可以快速停藥，這給臨床中患者的依從性和生活帶來了比較好的影響。

上周（8月27日-8月31日）尿素需求有所減少，經(jīng)銷商采購趨于謹(jǐn)慎，市場價格高位企穩(wěn)。9月3日中國尿素批發(fā)價格指數(shù)（CNPI）為 1976.90點，環(huán)比下跌0.32點，跌幅為0.02%；同比上漲315.61點，漲幅為19.00%；比基期上漲113.65點，漲幅為6.10%。9月3日中國尿素零售價格指數(shù)（CNRI）為 2065.20點，環(huán)比下跌0.49點，跌幅為0.02%；同比上漲287.53點，漲幅為16.17%；比基期上漲160.24點，漲幅為8.41%。

在針對與托法替尼治療UC的效果評價中，大多數(shù)采用臨床緩解率及臨床反應(yīng)率來評價，對于排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)、醫(yī)師總體評價進(jìn)行Mayo評分，Mayo量表的分?jǐn)?shù)為0～12分，四個子分?jǐn)?shù)中的每一個分?jǐn)?shù)為0～3分，分?jǐn)?shù)越高表示疾病越嚴(yán)重

。

來自ENEIDA注冊中心[西班牙Crohn′s和潰瘍性結(jié)腸炎工作組(GETECU)于2007年啟動的大型前瞻性維護(hù)西班牙數(shù)據(jù)庫]一項觀察性、前瞻性和多中心研究，共納入113例患者，94例患者使用托法替尼10 mg bid治療，其中2例因原發(fā)性無反應(yīng)不得不在第4周之前中斷治療，研究中共有101例患者使用托法替尼到第8周(包括使用托法替尼10 mg bid及未知劑量的托法替尼)；托法替尼劑量10 mg bid組患者中的86例和剩余27例患者改為維持劑量5 mg bid。在第16周時，共有77例患者接受托法替尼治療。在短期內(nèi)，在4周、8周、16周的臨床緩解率分別為16%、31%、32%。關(guān)于臨床反應(yīng)率(包括緩解和未緩解的患者)，第4周、第8周、第16周分別是40%、60%、57%

。

JAK抑制劑與JAK激酶相應(yīng)結(jié)構(gòu)域催化裂隙中的ATP結(jié)合位點結(jié)合，阻止其活化，從而阻止STAT磷酸化，阻止了STAT移位至細(xì)胞核中及其一系列激活基因轉(zhuǎn)錄事件，從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)下調(diào)。所以說，JAK抑制劑通過抑制JAK激酶與細(xì)胞因子結(jié)合的過程，從而阻斷了后續(xù)一系列的STAT活化及磷酸化，阻礙了炎癥因子的表達(dá)

。托法替尼就是JAK抑制劑中的一種，盡管上述說明JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成

。但有體內(nèi)研究表明，托法替尼在更大程度上針對破壞了依賴JAK3和JAK1的細(xì)胞因子，這種高選擇性是對于JAK2的細(xì)胞因子的5～100倍，例如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-7、IL-15、IL-21干擾素均是依賴JAK1和JAK3

。研究表明，炎癥性腸病的活動性與IL-6有關(guān)，IL-6激活STAT3的JAK1、JAK2和TYK2發(fā)出信號，從而激活了Th-17細(xì)胞分泌IL-17，以及許多促炎因子(INFγ、TNF、IL-1β)產(chǎn)生，固有層中巨細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的激活，其他的與炎癥性腸病有關(guān)的細(xì)胞因子均是通過一系列的激活引發(fā)炎癥反應(yīng)，而托法替尼通過抑制這些炎癥細(xì)胞因子共同需要的JAK/STAT途徑，抑制了炎癥發(fā)生

。

于洪：主要釋放三個方面的信號：其一，支持民營企業(yè)發(fā)展，這一點不會動搖。其二，肯定了民營企業(yè)在改革開放40年來作出的重要貢獻(xiàn)。其三，希望民營企業(yè)、中小企業(yè)聚焦主業(yè)，加強自主創(chuàng)新，練好內(nèi)功，努力實現(xiàn)新的發(fā)展，為祖國強大和人民幸福作出更大貢獻(xiàn)。

4 托法替尼藥物安全性

在據(jù)JAK抑制劑治療UC的多項臨床試驗中，其安全性相對較高，但其也存在較多不良反應(yīng)。感染包括輕型感染和嚴(yán)重感染，輕型感染如鼻咽炎、上呼吸道感染是臨床試驗中眾多JAK抑制劑使用過程中發(fā)生率最高的，尿路感染也很常見，此外包括闌尾炎、帶狀皰疹感染、機會感染等，這些均不需要停藥，而帶狀皰疹所致感染可通過重組帶狀皰疹疫苗降低風(fēng)險。嚴(yán)重感染例如BK病毒引起的腎病、CMV視網(wǎng)膜炎、蜂窩組織炎、肺孢子菌病等，這些嚴(yán)重感染均相對少見。臨床上常見的還有頭痛、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，這些均可以繼續(xù)服藥。此外還有惡性腫瘤、非黑色素瘤皮膚癌(non melanoma skin cancer，NMSC)、靜脈血栓、主要的不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)和胃腸道穿孔，這些嚴(yán)重不良反應(yīng)事件相對較低

。

10月2日早上，郭啟明起床后，昏昏沉沉地走到樓下，到附近閑逛。早上7點半左右，銀行的運鈔車來了，儲蓄所的工作人員出來，將一個密碼箱接下車后提回營業(yè)室。郭啟明想，那個密碼箱里少說也有幾十萬。他還注意到，從儲蓄所出來接款的，都是一兩名女職員。押鈔員將密碼箱交給她們后，馬上就會離去。

綜上所述，托法替尼通過阻斷JAK/STAT途徑，抑制多種炎癥因子，來阻止UC的發(fā)生和發(fā)展。如前文所述，托法替尼治療UC的效果顯而易見，但治療過程中仍有一些患者因不良反應(yīng)而停藥，總體而言，致命性的感染概率較小，許多不良反應(yīng)均非致命的，使用托法替尼治療的利大于弊。托法替尼在美國胃腸病學(xué)院可作為中重度UC的一線治療及抗TNF失敗的二線治療。目前國外開展的眾多臨床數(shù)據(jù)研究已經(jīng)證明該藥物在治療UC中的優(yōu)勢，但我國并未開展此項研究，所以仍需要大量的臨床數(shù)據(jù)支持。

[1]Antonelli E, Villanacci V, Bassotti G. Novel oral-targeted therapies for mucosal healing in ulcerative colitis [J]. World J Gastroenterol, 2018, 24(47): 5322-5330. DOI: 10.3748/wjg.v24.i47.5322.

[2]Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Tofacitinib for the treatment of ulcerative colitis [J]. Expert Rev Clin Immunol, 2018, 14(11): 881-892. DOI: 10.1080/1744666X.2018.1532291.

[3]Pippis EJ, Yacyshyn BR. Clinical and mechanistic characteristics of current JAK inhibitors in IBD [J]. Inflamm Bowel Dis, 2021, 27(10): 1674-1683. DOI: 10.1093/ibd/izaa318.

[4]Schreiner P, Neurath MF, Ng SC, et al. Mechanism-based treatment strategies for IBD: cytokines, cell adhesion molecules, JAK inhibitors, gut flora, and more [J]. Inflamm Intest Dis, 2019, 4(3): 79-96. DOI: 10.1159/000500721.

[5]Coskun M, Salem M, Pedersen J, et al. Involvement of JAK/STAT signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease [J]. Pharmacol Res, 2013, 76: 1-8. DOI: 10.1016/j.phrs.2013.06.007.

[6]Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. JAK-STAT pathway targeting for the treatment of inflammatory bowel disease [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020, 17(6): 323-337. DOI: 10.1038/s41575-020-0273-0.

[7]Mukherjee A, Hazra A, Smith MK, et al. Exposure-response characterization of tofacitinib efficacy in moderate to severe ulcerative colitis: Results from a dose-ranging phase 2 trial [J]. Br J Clin Pharmacol, 2018, 84(6): 1136-1145. DOI: 10.1111/bcp.13523.

[8]Jamilloux Y, El Jammal T, Vuitton L, et al. JAK inhibitors for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases [J]. Autoimmun Rev, 2019, 18(11): 102390. DOI: 10.1016/j.autrev.2019.102390.

[9]Varyani F, Argyriou K, Phillips F, et al. Profile of tofacitinib in the treatment of ulcerative colitis: an evidence-based review of recent data [J]. Drug Des Devel Ther, 2019, 13: 4091-4105. DOI: 10.2147/DDDT.S182891.

[10]Cordes F, Foell D, Ding JN, et al. Differential regulation of JAK/STAT-signaling in patients with ulcerative colitis and Crohn′s disease [J]. World J Gastroenterol, 2020, 26(28): 4055-4075. DOI: 10.3748/wjg.v26.i28.4055.

[11]Danese S, Grisham M, Hodge J, et al. JAK inhibition using tofacitinib for inflammatory bowel disease treatment: a hub for multiple inflammatory cytokines [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2016, 310(3): G155-G162. DOI: 10.1152/ajpgi.00311.2015.

[12]Xin P, Xu X, Deng C, et al. The role of JAK/STAT signaling pathway and its inhibitors in diseases [J]. Int Immunopharmacol, 2020, 80: 106210. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106210.

[13]Lin CM, Cooles FA, Isaacs JD. Basic mechanisms of JAK inhibition [J]. Mediterr J Rheumatol, 2020, 31(Suppl 1): 100-104. DOI: 10.31138/mjr.31.1.100.

[14]El Jammal T, Gerfaud-Valentin M, Sève P, et al. JAK inhibitors: perspectives in internal medicine [J]. Rev Med Interne, 2019, 40(12): 816-825. DOI: 10.1016/j.revmed.2019.07.016.

[15]Varyani F, Argyriou K, Phillips F, et al. Profile of Tofacitinib in the treatment of ulcerative colitis: an evidence-based review of recent data [J]. Drug Des Devel Ther, 2019, 13: 4091-4105. DOI: 10.2147/DDDT.S182891.

[16]Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. JAK-STAT pathway targeting for the treatment of inflammatory bowel disease [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020, 17(6): 323-337. DOI: 10.1038/s41575-020-0273-0.

[17]Tran V, Shammas RM, Sauk JS, et al. Evaluating tofacitinib citrate in the treatment of moderate-to-severe active ulcerative colitis: design, development and positioning of therapy [J]. Clin Exp Gastroenterol, 2019, 12: 179-191. DOI: 10.2147/CEG.S150908.

[18]Sayoc-Becerra A, Krishnan M, Fan S, et al. The JAK-inhibitor tofacitinib rescues human intestinal epithelial cells and colonoids from cytokine-induced barrier dysfunction [J]. Inflamm Bowel Dis, 2020, 26(3): 407-422. DOI: 10.1093/ibd/izz266.

[19]Archer TP, Moran GW, Ghosh S. Tofacitinib in ulcerative colitis [J]. Immunotherapy, 2016, 8(5): 495-502. DOI: 10.2217/imt-2015-0031.

[20]López-Sanromán A, Esplugues JV, Domènech E. Pharmacology and safety of tofacitinib in ulcerative colitis [J]. Gastroenterol Hepatol, 2021, 44(1): 39-48. DOI: 10.1016/j.gastrohep.2020.04.012.

[21]Lefevre PLC, Vande Casteele N. Clinical pharmacology of Janus kinase inhibitors in inflammatory bowel disease [J]. J Crohns Colitis, 2020, 14(Supplement_2): S725-S736. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjaa014.

[22]Palasik BN, Wang H. Tofacitinib, the first oral janus kinase inhibitor approved for adult ulcerative colitis [J]. J Pharm Pract, 2021, 34(6): 913-921. DOI: 10.1177/0897190020953019.

[23] D'Amico F, Parigi TL, Fiorino G, et al. Tofacitinib in the treatment of ulcerative colitis: efficacy and safety from clinical trials to real-world experience [J]. Therap Adv Gastroenterol, 2019, 12: 1756284819848631. DOI: 10.1177/1756284819848631.

[24]Weisshof R, Golan MA, Yvellez OV, et al. The use of tofacitinib in the treatment of inflammatory bowel disease [J]. Immunotherapy, 2018, 10(10): 837-849. DOI: 10.2217/imt-2018-0015.

[25]Varyani F, Argyriou K, Phillips F, et al. Profile of tofacitinib in the treatment of ulcerative colitis: an evidence-based review of recent data [J]. Drug Des Devel Ther, 2019, 13: 4091-4105. DOI: 10.2147/DDDT.S182891.

[26]Troncone E, Marafini I, Del Vecchio Blanco G, et al. Novel therapeutic options for people with ulcerative colitis: an update on recent developments with Janus Kinase (JAK) inhibitors [J]. Clin Exp Gastroenterol, 2020, 13: 131-139. DOI: 10.2147/CEG.S208020.

[27]Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis [J]. N Engl J Med, 2017, 376(18): 1723-1736. DOI: 10.1056 / NEJMoa1606910.

[28]Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis [J]. N Engl J Med, 2012, 367(7): 616-624. DOI: 10.1056/NEJMoa1112168.

[29]Chaparro M, Garre A, Mesonero F, et al. Tofacitinib in ulcerative colitis: real-world evidence from the ENEIDA registry [J]. J Crohns Colitis, 2021, 15(1): 35-42. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjaa145.

[30]Burmester GR, Curtis JR, Yun H, et al. An integrated analysis of the safety of tofacitinib in psoriatic arthritis across phase Ⅲ and long-term extension studies with comparison to real-world observational data [J]. Drug Saf, 2020, 43(4): 379-392. DOI: 10.1007/s40264-020-00904-9.

[31]Sands BE, Armuzzi A, Marshall JK, et al. Efficacy and safety of tofacitinib dose de-escalation and dose escalation for patients with ulcerative colitis: results from OCTAVE Open [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2020, 51(2): 271-280. DOI: 10.1111/apt.15555.

[32]Pérez-Jeldres T, Tyler CJ, Boyer JD, et al. Targeting cytokine signaling and lymphocyte traffic via small molecules in inflammatory bowel disease: JAK inhibitors and S1PR agonists [J]. Front Pharmacol, 2019, 10: 212. DOI: 10.3389/fphar.2019.00212.