新型降糖藥在非酒精性脂肪性肝病中的研究進(jìn)展

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明確肝損傷因素所致的，以肝臟脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征。由于肥胖癥和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的大流行，NAFLD已成為全球范圍內(nèi)最常見的肝臟病因，全球范圍內(nèi)約有10億人患病，我國NAFLD的患病率約29.2%，目前，NAFLD還是兒童肝臟酶學(xué)指標(biāo)升高的最常見原因

。然而臨床NAFLD的治療方式有限，改變飲食結(jié)構(gòu)、生活方式，藥物治療是主要的治療方法。少數(shù)NAFLD患者也可通過外科減重手術(shù)治療。堅持調(diào)整飲食及生活方式對于大多NAFLD患者甚有難度，對于BMI>37.5 kg/m

的單純性肥胖患者，或并發(fā)糖尿病且BMI>27.5 kg/m

的患者，可選擇外科減重代謝手術(shù)，而大多數(shù)NAFLD患者并不滿足該條件或經(jīng)濟(jì)條件有限，故藥物治療成為大多數(shù)NAFLD患者的重要選擇，因此，NAFLD的藥物治療成為重要研究方向

。

1 NAFLD與T2DM

NAFLD常與T2DM并行，有報道顯示，T2DM患者中NAFLD人數(shù)約55.5%，非酒精性脂肪型肝炎患者中T2DM人數(shù)約37.3%

。T2DM還是NAFLD發(fā)生嚴(yán)重纖維化的獨立危險因素。長期存在的肝臟炎癥會導(dǎo)致肝硬化，最終會提高肝癌的發(fā)病率。

T2DM通常表現(xiàn)為高血糖、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和胰島細(xì)胞功能受損，其中最重要的發(fā)病機(jī)制是IR。IR是各種原因?qū)е碌囊葝u素的生物學(xué)功能，即促使組織細(xì)胞吸收并利用血液中葡萄糖的能力降低，合成糖原、抑制糖異生的功能減弱，從而維持更高的胰島素水平來維系血糖平穩(wěn)的現(xiàn)象。NAFLD患者糖代謝往往異常，從而使T2DM的患病率更高。T2DM患者出現(xiàn)NAFLD后，糖代謝紊亂也會進(jìn)一步加重，特別是在嚴(yán)重的肝纖維化及肝癌階段，肝功能發(fā)生異常，肝細(xì)胞不能將過高的血糖轉(zhuǎn)化成糖原并儲存，從而使血糖水平更高，造成糖尿病的進(jìn)一步加重。

NAFLD是一種代謝性的多系統(tǒng)疾病，也被稱為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。NAFLD的發(fā)病機(jī)制仍不清晰，公認(rèn)的“多次學(xué)說”認(rèn)為IR是NAFLD發(fā)生中的核心過程。在NAFLD的背景下，IR是脂肪形成的重要驅(qū)動力，此外，NAFLD的發(fā)展還與線粒體功能障礙相關(guān)，在長期存在的糖尿病中，肝臟細(xì)胞線粒體適應(yīng)性受損，致使肝臟細(xì)胞產(chǎn)生ATP減少，發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)快速增加，促進(jìn)了NAFLD的產(chǎn)生

。減輕肝臟脂肪變性的機(jī)制包括增加線粒體脂肪酸氧化，減少肝臟脂肪生成，和以極低密度脂蛋白的形式增加從肝細(xì)胞輸出的脂質(zhì)。當(dāng)肝細(xì)胞脂肪的輸入/產(chǎn)生與輸出/氧化之間存在失衡時，就會發(fā)生肝脂肪變性。此外，有毒脂質(zhì)物質(zhì)的積累可觸發(fā)脂毒性、氧化應(yīng)激及免疫細(xì)胞和星狀細(xì)胞活化的發(fā)生，最終導(dǎo)致肝炎癥和纖維化的發(fā)展

。

2 新型降糖藥在NAFLD中的應(yīng)用

葡萄糖的重吸收主要在腎臟，血液經(jīng)過腎小球被過濾掉血細(xì)胞及大分子蛋白質(zhì)，在腎小囊中形成大量原尿，原尿進(jìn)入腎小管進(jìn)行葡萄糖、水及無機(jī)鹽的重吸收。腎小管分為近球小管、髓袢、遠(yuǎn)球小管及集合管，整個管壁上皮細(xì)胞形態(tài)差異較大，重吸收能力也不盡相同，不同物質(zhì)的重吸收部位也有所不同。葡萄糖的重吸收主要位于近曲小管，當(dāng)血糖濃度超過腎糖閾時，尿液中開始出現(xiàn)葡萄糖。葡萄糖的重吸收屬于繼發(fā)性主動運輸，該過程依賴SGLT轉(zhuǎn)運體家族完成，在該家族中SGLT-1及SGLT-2是最重要成員。SGLT-1主要分布于小腸刷狀緣及腎臟近曲小管遠(yuǎn)端，其特點是親和力高，轉(zhuǎn)運力低。SGLT-2主要分布于腎臟近曲小管近端，由于其低親和高轉(zhuǎn)運的性質(zhì)，成為腎臟重吸收葡萄糖的主要轉(zhuǎn)運體。SGLT-2抑制劑可通過促進(jìn)尿中葡萄糖排泄，降低血糖水平，并且具有輕度的滲透性利尿作用。

2.2.2 GLP-1激動劑對NAFLD影響的機(jī)制研究：碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrate response element binding protein，CHREBP)是一種葡萄糖敏感的轉(zhuǎn)錄因子，可介導(dǎo)基因組對關(guān)鍵代謝組織中碳水化合物豐度變化的反應(yīng)

。高血糖可以激活CHREBP轉(zhuǎn)錄因子，而GLP-1受體激動劑通過降低血糖水平，抑制CHREBP活性，減輕肝臟脂肪沉積，這可能是GLP-1受體激動劑治療NAFLD的潛在機(jī)制。成纖維細(xì)胞生長因子21(fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)是成纖維細(xì)胞生長因子家族的非典型成員，其主要在胸腺、肝臟、脂肪組織及胰島β細(xì)胞中表達(dá)，其主要的生物學(xué)作用是降低血糖水平，通過增加飽腹感并增強(qiáng)肝脂質(zhì)氧化和全身能量消耗來誘導(dǎo)體質(zhì)量減輕

。近期有研究表明，F(xiàn)GF21和GLP-1在肝葡萄糖代謝和肝細(xì)胞調(diào)節(jié)中具有協(xié)同作用，GLP-1受體激動劑可以刺激FGF21的產(chǎn)生

。一項實驗研究發(fā)現(xiàn)，使用利拉魯肽可經(jīng)AMPK/MTOR途徑推進(jìn)自噬標(biāo)志物的表達(dá)，從而產(chǎn)生抗脂毒性作用，這也是GLP-1受體激動劑減輕體質(zhì)量從而減輕NAFLD的可能機(jī)制

。

人們首次發(fā)現(xiàn)GLP-1是由于發(fā)現(xiàn)與靜脈注射葡萄糖相比，口服相同劑量的葡萄糖，血清胰島素分泌水平更高。隨著人類對分子的不竭探求，人們發(fā)現(xiàn)了腸源性激素，GLP-1是其中的一種。GLP-1是由胰高血糖素原基因表達(dá)的一種肽類激素，主要由腸黏膜L細(xì)胞分泌，GLP-1有GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺兩種活性狀態(tài)，其中GLP-1(7-36)酰胺是最主要的活性形式，約發(fā)揮80%的生物學(xué)功能。GLP-1具有葡萄糖依賴的降糖作用，它能夠抑制肝糖原分解及胰高血糖素分泌，且具有延遲胃排空，中樞性抑制食欲，降低體質(zhì)量的功能。GLP-1受體激動劑可以通過升高血清胰島素水平、降低血糖，從而治療T2DM，GLP-1受體激動劑有望成為改善NAFLD肝臟脂肪變性的潛在藥物治療方向，這對臨床NAFLD的治療具有重大意義。

2.3.2 DPP-4抑制劑對NAFLD影響的機(jī)制研究：肝脂質(zhì)蓄積會驅(qū)動先天免疫系統(tǒng)并加劇IR、肝臟炎癥和纖維化，從而導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝炎的產(chǎn)生。DPP-4調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，并在許多不同的細(xì)胞類型(包括免疫系統(tǒng)的細(xì)胞)中表達(dá)。Sakai等研究發(fā)現(xiàn)，阿拉格列汀可以減少M1型巨噬細(xì)胞(一種可以產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的巨噬細(xì)胞)的積累及肝臟脂質(zhì)，并通過刺激M2型巨噬細(xì)胞(一種具有抗炎作用的巨噬細(xì)胞)在肝臟中的積累，從促炎轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)，從而減弱IR、脂肪性肝炎和纖維化。即通過抑制DPP-4調(diào)節(jié)M1/M2巨噬細(xì)胞狀態(tài)來降低脂毒性誘導(dǎo)肝IR

。Ideta等使用高脂喂養(yǎng)創(chuàng)建NAFLD小鼠模型，與對照組比較，替瑞格列汀治療的小鼠的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肝內(nèi)甘油三酯水平顯著降低，機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，替瑞格列汀可以通過激活A(yù)MPK的表達(dá)并且減少與脂肪相關(guān)基因的表達(dá)來減輕NAFLD

。蛋白酪氨酸磷酸酶1B被認(rèn)為是肝胰島素信號通路的負(fù)調(diào)節(jié)劑，它的過度表達(dá)和過度活躍與IR相關(guān)，Chen等通過動物研究發(fā)現(xiàn)，沙格列汀可以通過抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B和腫瘤壞死因子α介導(dǎo)的炎癥，發(fā)揮其抗脂毒性，此外沙格列汀還可能通過激活β-氧化的信號通路減輕NAFLD

。

2.2.1 GLP-1激動劑在臨床研究中對NAFLD的影響：在一項多中心、雙盲、安慰劑、對照組的2期臨床試驗中，將患者隨機(jī)分為利那魯肽治療組及安慰劑組，治療結(jié)束后，對這些患者進(jìn)行肝活檢，其中利那魯肽組有39%的患者NAFLD得到明顯緩解，對照組則是2%。此外，與安慰劑相比，利拉魯肽顯著減少了纖維化的惡化，此外，GLP-1受體激動劑可以減輕T2DM患者的肝臟酶學(xué)指標(biāo)的異常，從而提示其對NAFLD有潛在的益處

。替西帕肽是一種39個氨基酸的合成肽，對GLP-1受體具有激動劑活性。Hartman等研究發(fā)現(xiàn)，較高劑量的替西帕肽可以顯著降低T2DM的非酒精性脂肪型肝炎相關(guān)的血清標(biāo)志物，并提高血清脂聯(lián)素水平

。張卓偉等對NAFLD合并T2DM受試者應(yīng)用利拉魯肽，經(jīng)24周的療程后，受試者除血糖、血脂降低，IR也得到改善，肝臟脂肪沉積改善率約72%

。這些研究均表明，GLP-1受體激動劑對NAFLD存在有益作用。

Gastaldelli等通過對NAFLD患者進(jìn)行一項多中心、雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，與非SGLT-2抑制劑組相比，SGLT-2抑制劑組的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、尿酸及肝纖維四項顯著降低，這提示達(dá)格列凈可能在改善肝臟炎癥反應(yīng)及肝纖維化方面發(fā)揮作用

。在Shimizu等進(jìn)行的一項試驗研究中，將T2DM及NAFLD患者隨機(jī)分成達(dá)格列凈組和對照組，在接受為期24周的治療后，達(dá)格列凈組患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、糖化血紅蛋白及γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶明顯降低，且該組患者內(nèi)肝臟脂肪含量明顯減少，肝臟脂肪變性得到明顯改善，肝臟硬度測量值也趨于減低

。在Akuta等實施的針對于NAFLD患者的前瞻性試驗中，應(yīng)用卡格列凈24周后，對NAFLD患者進(jìn)行肝臟組織的病理學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞脂質(zhì)異常沉積、組織炎癥、球囊擴(kuò)張和肝纖維化階段的評分分別降低了78%、33%、22%和33%。并且患者均有不同程度的IR改善或胰島細(xì)胞功能改善

。這些臨床數(shù)據(jù)展示了SGLT-2抑制劑治療NAFLD的可能性。

“一帶一路”視域下我國運輸服務(wù)貿(mào)易的發(fā)展思路………………………………………………………林晨萍 邱詩璇（6.81）

2.1.1 SGLT-2抑制劑在臨床研究中對NAFLD的影響：目前國內(nèi)市場投入使用的SGLT-2抑制劑通常與二甲雙胍聯(lián)合用作T2DM的二線治療和三線治療，在NAFLD患者中的應(yīng)用目前仍處于臨床試驗階段。目前有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑對臨床NAFLD的診療有益處

。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變及人們對衛(wèi)生服務(wù)需求的提高，只有加強(qiáng)多學(xué)科的交叉融合基礎(chǔ)上，加強(qiáng)醫(yī)德與醫(yī)術(shù)的培養(yǎng)結(jié)合，才能培養(yǎng)出適應(yīng)新形勢下衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展需求的高素質(zhì)人才[4]。爾雅通識課程邀請國內(nèi)外著名學(xué)者專家、學(xué)科領(lǐng)域名師親自授業(yè)解惑，引進(jìn)與整合各高校的優(yōu)質(zhì)教學(xué)資源，拓寬了醫(yī)學(xué)院校公共選修課的開課領(lǐng)域，彌補(bǔ)了醫(yī)學(xué)院校由于師資等方面的不足造成的公共選修課課程數(shù)量和課程質(zhì)量方面的欠缺，為培養(yǎng)優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)人才提供了一個開放地、資源豐富的數(shù)字化教育體系[5]。

DPP-4又被稱為T細(xì)胞表面抗原CD26、酵素，由766個氨基酸組成，本質(zhì)上是一種存在于細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，其基本結(jié)構(gòu)有細(xì)胞內(nèi)N端區(qū)域、跨膜區(qū)域及胞外區(qū)域，胞外區(qū)域中α/β區(qū)域是主要的活性區(qū)域，其在肝臟、腎臟、胰腺均有表達(dá)，在腸道的表達(dá)相對較高，其參與了眾多生物學(xué)過程。游離狀態(tài)的DPP-4具備酶活性，其首要功能是剪切掉倒數(shù)第二個氨基酸為丙/脯兩種氨基酸的單肽末位的兩個氨基酸。GLP-1就是滿足該條件的氨基酸之一，DPP-4抑制劑可以聯(lián)結(jié)DPP-4胞外區(qū)的一些關(guān)鍵的氨基酸殘基形成的“口袋”，從而改變其區(qū)域結(jié)構(gòu)，減少DPP-4對GLP-1的分解作用，使GLP-1在血漿內(nèi)的含量一定生理范圍內(nèi)升高，延長其有效時間，從而起到降低血糖的作用。

由于“非酒精”這種排除性定義所帶來的局限及代謝功能障礙與NAFLD的發(fā)展機(jī)制密切相關(guān)等原因，自2020年，由22國專家組成的專家小組提出MAFLD的新概念，與NAFLD不同，這是以疾病的異質(zhì)性出發(fā)的具有包含性的新定義，其診斷標(biāo)準(zhǔn)也從NAFLD的排除性診斷轉(zhuǎn)變?yōu)榭隙ㄐ缘脑\斷標(biāo)準(zhǔn)，即在通過影像學(xué)、病理學(xué)或血清標(biāo)志物診斷的肝脂肪變性的基礎(chǔ)上，同時合并超重或肥胖、T2DM、代謝相關(guān)障礙，三者之一即可診斷為MAFLD

。NAFLD重命名為MAFLD可以更準(zhǔn)確地識別和理解脂肪肝疾病。

2.1.2 SGLT-2抑制劑對NAFLD影響的機(jī)制研究：減緩或逆轉(zhuǎn)NAFLD患者從單純性脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)橹拘愿窝鬃詈唵斡行У姆椒ㄊ菧p輕體質(zhì)量，眾所周知，通過長期持續(xù)運動或嚴(yán)格控制飲食減重對大多數(shù)人群有一定難度。SGLT-2抑制劑可以減輕體質(zhì)量，究其原因可能為SGLT-2抑制劑通過促進(jìn)葡萄糖在尿液中的排泄，使能量流失，從而減輕體質(zhì)量。除此之外，葡萄糖的流失可能會使身體的能量供應(yīng)從糖代謝為主轉(zhuǎn)變?yōu)橹x為主，通過增加脂肪消耗，從而減輕內(nèi)臟脂肪。Meng等用高脂喂養(yǎng)建立NAFLD伴T2DM的小鼠模型，通過管飼給小鼠服用依帕格列凈，發(fā)現(xiàn)小鼠的脂代謝紊亂及肝損傷均得到改善，機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，阻斷AMP依賴的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)后，依帕格列凈就不能預(yù)防NAFLD相關(guān)肝損傷，即依帕列凈通過AMPK/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，MTOR)信號通路顯著增強(qiáng)了肝巨噬細(xì)胞的自噬，改善了NAFLD，此外，依帕列凈還進(jìn)一步抑制了IL17/IL23軸介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減輕NAFLD的肝損傷

。

3 代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)

2.3.1 DPP-4抑制劑在臨床研究中對NAFLD的影響：Barchetta等研究發(fā)現(xiàn)，無論是否肥胖和存在代謝紊亂，NAFLD患者的循環(huán)DPP-4水平及活性均顯著高于非NAFLD患者

。這引發(fā)了DPP-4抑制劑應(yīng)用于NAFLD中的思考。第一種選擇性抑制DPP-4的藥物是西格列汀，其具有起效快、作用時間長等優(yōu)點。DPP-4抑制劑通常是口服給藥，單用或與其他降糖藥物(例如二甲雙胍)制成復(fù)合制劑使用。Kawakubo等研究發(fā)現(xiàn)，給脂肪肝小鼠喂食阿拉格列汀后，小鼠肝臟重量輕度降低，而甘油三酯和膽固醇水平無明顯變化，與未治療的小鼠相比，NAFLD的評分卻顯著降低，這說明阿拉格列汀存在與糖代謝及脂代謝無關(guān)的獨立延緩單純性脂肪肝到脂肪性肝炎的作用

。此外，相較于單獨進(jìn)食高碳水化合物的小鼠，同時進(jìn)食高碳水化合物飲食和替利格列汀的小鼠肝脂肪變性的概率降低，IR也有所改善，這表明，其在預(yù)防NAFLD的發(fā)生中也可以起到一定作用

。

觀察兩組血液流變學(xué)、患者滿意度?；颊邼M意度采取我院自制問卷調(diào)查，主要分為三個等級——十分滿意、基本滿意、不滿意，十分滿意+基本滿意=總滿意概率。

4管理水平低。忽視了“三分建，七分管”的園林綠化建設(shè)原則，無統(tǒng)一規(guī)范的經(jīng)營管理措施，粗放養(yǎng)護(hù)管理，技術(shù)含量低。該修剪而長期無人修剪、該除草而長期無人除草，致使花園、綠地雜亂無章，病蟲害無人防治，并且許多該間苗的苗木因沒有及時間苗，導(dǎo)致種植密度過大，樹木嚴(yán)重生長不良。單位、居民法制觀念淡薄，城市公用綠地被侵占、花草樹木被攀折、草坪被踩壓、景觀遭毀壞的現(xiàn)象時有發(fā)生。

Morieri等在收集了46個糖尿病診所，共78 895例患者的信息后發(fā)現(xiàn)，約76.3%的患者患有MAFLD，在對2 179例受試者使用達(dá)格列凈或GLP-1激動劑6個月后，受試者的肝脂肪變性指數(shù)得到了明顯的改善

。這表明新型降糖藥在MAFLD中仍發(fā)揮重要作用。其潛在機(jī)制可能為MAFLD患者往往伴有血脂異常、IR、高血壓等代謝障礙，新型降糖藥通常可以改善IR，改善機(jī)體糖脂代謝的紊亂和能量的失衡，故而對MAFLD的治療頗有益處。由于MAFLD概念及診斷標(biāo)準(zhǔn)提出的時間較短，降糖藥應(yīng)用于MAFLD中的試驗較少，其二者的關(guān)系還有待深入挖掘。

CRS 被定義成一種鼻腔和鼻竇的慢性炎癥性疾病，病程超過 12 周[1]。其主要表現(xiàn)為兩種癥狀，一種為鼻塞、流涕；另一種為面部脹痛、嗅覺減退或消失。此外鼻竇計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）和（或）鼻內(nèi)鏡檢查提示竇口鼻道復(fù)合體和（或）鼻竇黏膜改變，包括鼻息肉、中鼻道膿性分泌物或鼻黏膜腫脹。

4 結(jié)語與展望

NAFLD與其他類型導(dǎo)致的肝臟脂肪浸潤不同，患者通常無病毒性肝炎等基礎(chǔ)疾病，也無飲酒等不良嗜好，患者自身往往意識不到不良飲食習(xí)慣、久坐、肥胖給肝臟帶來的潛移默化的影響。而NAFLD初始無肝臟腫脹、腹痛等癥狀，也無特殊體征，極其容易被忽視，往往在身體檢查中才被發(fā)現(xiàn)。早期診斷NAFLD，適時進(jìn)行干預(yù)，以免其進(jìn)展到更加嚴(yán)重的階段，可以為家庭、社會減輕負(fù)擔(dān)。目前，NAFLD的藥物治療效果仍不理想，治療NAFLD的新藥層出不窮，如中藥方劑強(qiáng)肝方被證實對非酒精性脂肪性肝炎有效

。NAFLD具有復(fù)雜的免疫發(fā)病機(jī)制，依賴眾多的外源性和內(nèi)源性因素，T2DM作為NAFLD伴生比例極高的疾病，其藥物治療一直是NAFLD參考的治療策略。二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類等傳統(tǒng)降糖藥已經(jīng)加入了治療NAFLD的隊伍中，也取得了一定成果。新型降糖藥在治療T2DM的過程中，對NAFLD的治療作用也逐漸顯現(xiàn)。其在NAFLD治療中發(fā)揮的作用愈來愈受到人們的重視，可以期待其作為一線藥物應(yīng)用于臨床NAFLD的治療，為NAFLD患者帶來佳音。

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