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    托法替尼治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展

    2022-07-07 12:41:05周秀彥
    關(guān)鍵詞:托法安慰劑激酶

    潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種慢性非特異性腸道炎性疾病,病變主要累及直腸、結(jié)腸的黏膜層和黏膜下層,呈連續(xù)彌漫性分布,病程表現(xiàn)為復(fù)發(fā)—緩解趨勢。UC可在任何年齡發(fā)病,我國高發(fā)年齡為20~49歲,性別差異不明顯。該病的主要特征是病情加重期間的直腸出血和腹瀉、腹痛及反復(fù)交替等。約1/3的UC患者可出現(xiàn)一系列的腸外表現(xiàn),如關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、壞疽性膿皮病和靜脈血栓栓塞等。在近幾年的研究中,黏膜愈合已經(jīng)成為UC的主要治療目標(biāo),可以通過黏膜愈合來評估疾病的長期緩解、降低住院率和手術(shù)率以及預(yù)防重大疾病和癌癥的發(fā)生風(fēng)險

    。

    UC的發(fā)病機制并不明確,由環(huán)境、遺傳、感染和免疫多種因素所致。UC的發(fā)生是由于先天性及后天性免疫反應(yīng)障礙激活了炎癥途徑

    。UC中釋放的細(xì)胞因子與UC的發(fā)展及其并發(fā)癥也密切相關(guān)

    。幾乎所有細(xì)胞因子均使用JAK信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activators of transcription,STAT)通路作為共同的信號通路,JAK抑制劑的使用便可以同時阻斷多種細(xì)胞因子的活性

    。眾多學(xué)者認(rèn)為,UC的發(fā)生是由于多種炎癥細(xì)胞因子過度表達(dá),導(dǎo)致JAK/STAT途徑被不同程度地激活,進(jìn)而導(dǎo)致腸黏膜中抗炎因子的水平下降,促炎因子的水平升高,引起免疫失衡

    。目前,UC的治療主要在于控制疾病活動和維持緩解。隨著人們對UC認(rèn)識的加深,各種治療手段也變得豐富,傳統(tǒng)的治療藥物包括5-氨基水楊酸制劑(5-aminosalicylic acid,5-ASA)和糖皮質(zhì)激素(簡稱激素),免疫抑制劑如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A等,但臨床上仍有一部分患者因療效不佳或不良反應(yīng)太大而停藥。目前新型小分子藥物Janus激酶抑制藥物通過阻斷JAK/STAT通路會抑制多種促炎細(xì)胞因子,影響UC的發(fā)生和發(fā)展,托法替尼即為一種新型口服Janus抑制劑

    ,主要用來治療抗TNF失敗或中重度UC

    ,是目前研究中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病的新方法

    。

    1 托法替尼治療UC的作用機制

    JAK激酶或JAK蛋白家族在哺乳動物中包括JAK1、JAK2、JAK3和酪酸激酶2(tyrosine kinase 2, TYK2),其中JAK3主要在造血系統(tǒng)的細(xì)胞表達(dá),以骨髓細(xì)胞和淋巴樣細(xì)胞多見,而JAK1、JAK2和TYK2在細(xì)胞中普遍表達(dá)

    。超過50種細(xì)胞因子和生長因子的生物學(xué)效應(yīng)均賴于JAK/STAT介導(dǎo)的信號

    。JAK激酶與細(xì)胞因子受體的細(xì)胞內(nèi)部分相互作用,在多種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)通路中發(fā)揮至關(guān)重要的作用,包括促炎性細(xì)胞因子,如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、IL-17、IL-21、IL-23等與炎癥性腸病的發(fā)病機制相關(guān),JAK蛋白可與不同的細(xì)胞因子受體結(jié)合,但它們啟動轉(zhuǎn)錄反應(yīng)時要通過共同的細(xì)胞內(nèi)信號通路完成

    。在一般生理情況下,細(xì)胞因子與其特定的細(xì)胞表面受體結(jié)合,可引發(fā)受體分子二聚化,進(jìn)而導(dǎo)致與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互接近并通過交互的酪氨酸磷酸化作用而活化,隨后活化后的JAK激酶磷酸化

    。細(xì)胞因子受體包內(nèi)結(jié)構(gòu)域上的特定殘基,包括酪酸殘基(Y),這些殘基充當(dāng)STAT蛋白家族成員的停泊位點,隨之STAT蛋白與殘基結(jié)合,STAT被磷酸化。磷酸化的STAT從細(xì)胞因子受體鏈上解離,兩兩之間形成二聚體?;罨腟TAT蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合,并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和/或生長因子反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致基本免疫過程的調(diào)節(jié),JAK和STAT的不同組合可以高度特異性地被激活

    。在人體中包括T細(xì)胞的存活、增殖和分化,抗病毒和B細(xì)胞功能,以及與維持腸上皮屏障、造血、生長和代謝有關(guān)的功能均與JAK/STAT通路有關(guān)

    上述結(jié)果表明,濾膜對富馬酸喹硫平的吸附作用基本無影響,對照品溶液過濾前后的回收率在99.0%~100.0%,過濾樣品溶液與離心樣品溶液的回收率在99.6%~100.7%,樣品溶液和對照品溶液在過濾時均無需棄去初濾液。

    大多數(shù)通過JAK/STAT信號傳導(dǎo)通路的因子均是促炎性的,仍有一小部分具有雙重作用和保護(hù)作用,如IL-2、IL-10和IL-22,它們能夠增強腸黏膜的屏障,具有抗炎作用,同時可以促進(jìn)CD4 T細(xì)胞亞群,能夠抑制其他細(xì)胞的免疫應(yīng)答,以維持機體免疫平衡和預(yù)防自身免疫。這些因子通過JAK/STAT信號通路發(fā)出信號,在腸道相關(guān)淋巴組織、樹突狀細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞中引發(fā)細(xì)胞信號傳導(dǎo)細(xì)胞因子-受體相互作用。這些相互作用導(dǎo)致多種效應(yīng)T細(xì)胞在腸黏膜固有層的增殖和活化。反過來,效應(yīng)T細(xì)胞通過細(xì)胞因子-受體-JAK/STAT信號傳導(dǎo)相互作用來調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞,從而通過JAK/STAT信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)腸上皮屏障和纖維化

    。

    以上3項試驗或回顧性研究均來自不同的地區(qū)、國家,均證明目前托法替尼治療中重度UC療效顯著,可以作為治療中重度UC的優(yōu)質(zhì)選擇。托法替尼的使用可以極大地改善患者癥狀,減輕疾病痛苦,改善黏膜愈合,提高患者生存質(zhì)量。

    2 托法替尼的藥物代謝動力學(xué)

    2012年4月至2016年5月,美國輝瑞公司Sandborn博士等對托法替尼治療UC進(jìn)行了三期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗

    。他們將臨床緩解率作為主要觀察指標(biāo),黏膜愈合程度作為次要觀察指標(biāo),在一期試驗中,614例患者中122例患者接受安慰劑,476例患者接受10 mg bid劑量的托法替尼,16例患者接受15 mg bid劑量的托法替尼。10 mg托法替尼組和安慰劑組患者的8周緩解率分別是18.5%和8.2%。10 mg托法替尼組的黏膜愈合率明顯高于安慰劑組。10 mg托法替尼組對于部分Mayo評分相對于基線的改善明顯大于安慰劑組。在二期試驗中,547例患者中112例患者接受安慰劑,429例患者接受10 mg bid劑量的托法替尼,6例患者接受15 mg bid劑量的托法替尼。數(shù)據(jù)得出10 mg托法替尼組和安慰劑組患者8周緩解率分別是16.6%和3.6%。而在兩期試驗中,經(jīng)過托法替尼8周治療,C反應(yīng)蛋白在第4周開始下降。結(jié)果表明,在接受托法替尼10 mg bid治療8周后的臨床緩解率、黏膜愈合率和臨床反應(yīng)率明顯高于安慰劑組,給患者的生活質(zhì)量帶來了很大改善。而在第三期維持試驗中,對598例患者進(jìn)行雙盲、安慰劑分組,評估他們52周的臨床緩解率及黏膜愈合率,我們可以看到無論是托法替尼治療組任一劑量,其主要臨床緩解率及黏膜愈合率均高于安慰劑組。

    3 托法替尼在UC中的應(yīng)用

    在Sandborn等進(jìn)行的一項多中心、雙盲、安慰劑分組的試驗中,研究組共納入189例患者,其中安慰劑組46例,試驗組31例、33例、32例和47例患者分別接受0.5 mg、3 mg、10 mg和15 mg托法替尼藥物治療。主要觀察指標(biāo)是臨床反應(yīng)率,次要觀察指標(biāo)是臨床緩解率,在第8周時,接受安慰劑及不同劑量托法替尼的臨床反應(yīng)率分別是42%、32%、48%、61%、78%,臨床緩解率分別是10%、13%、33%、48%、44%

    ,由此證明,在該項研究中,對于中重度UC的患者,托法替尼可以改善其臨床反應(yīng)率及臨床緩解率,這對于抗TNF等藥物失敗的患者來說,無疑是一種優(yōu)質(zhì)的選擇。而且10 mg bid的托法替尼對于主要觀察指標(biāo)及次要觀察指標(biāo)的改善更加顯而易見。

    托法替尼是一種小分子JAK激酶抑制劑,2012年美國食品及藥物管理局和2017年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療對甲氨蝶呤不耐受的中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,2018年開始用于抗TNF治療失敗或常規(guī)藥物無效的中重度UC

    。托法替尼是目前治療UC的第一種口服制劑,是一種小分子的口服JAK激酶抑制劑,該藥物口服以后0.5~1 h可以達(dá)到最大濃度,半衰期為3 h,因而較其他藥物的優(yōu)勢是發(fā)生不良反應(yīng)時可以快速停藥

    ,其口服生物利用度可達(dá)73%,在與高脂類食物合用時,不影響其生物利用度,但其最大藥物濃度降低32%。該藥物在治療劑量的范圍內(nèi),提高劑量與全身暴露量成正比,所以大多數(shù)采用2次/d的用藥方法,可在24~48 h達(dá)到藥物濃度。目前采用托法替尼初始計量10 mg bid 口服,初始療程為8周可以達(dá)到很好的治療效果。靜脈使用托法替尼后,約70%主要經(jīng)過肝臟代謝,剩余的30%經(jīng)過腎臟代謝。參與其代謝的酶為CYP3A4(細(xì)胞色素P450中一種主要的酶,主要存在于肝臟和小腸,可以氧化多種小分子物質(zhì)和藥物,以便于其排出體外,這種酶可以使多種藥物失活,也可以使一些藥物的活性增加)和2C19(細(xì)胞色素P450第二亞家族中的重要成員,是人體重要的藥物代謝酶,在肝臟中呈高表達(dá)),并以CYP3A4為主。對腎功能不同的患者(性別、年齡、體質(zhì)量、種族差異)分析表明,患者的體質(zhì)量并不影響托法替尼的全身暴露量。但中度至重度腎功能損傷及中度肝功能損傷的患者,建議使用托法替尼5 mg/d

    。綜上所述,托法替尼的免疫原性較低,半衰期較短,可以抑制多種炎癥途徑

    ,優(yōu)勢在于發(fā)生不良反應(yīng)后可以快速停藥,這給臨床中患者的依從性和生活帶來了比較好的影響。

    上周(8月27日-8月31日)尿素需求有所減少,經(jīng)銷商采購趨于謹(jǐn)慎,市場價格高位企穩(wěn)。9月3日中國尿素批發(fā)價格指數(shù)(CNPI)為 1976.90點,環(huán)比下跌0.32點,跌幅為0.02%;同比上漲315.61點,漲幅為19.00%;比基期上漲113.65點,漲幅為6.10%。9月3日中國尿素零售價格指數(shù)(CNRI)為 2065.20點,環(huán)比下跌0.49點,跌幅為0.02%;同比上漲287.53點,漲幅為16.17%;比基期上漲160.24點,漲幅為8.41%。

    在針對與托法替尼治療UC的效果評價中,大多數(shù)采用臨床緩解率及臨床反應(yīng)率來評價,對于排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)、醫(yī)師總體評價進(jìn)行Mayo評分,Mayo量表的分?jǐn)?shù)為0~12分,四個子分?jǐn)?shù)中的每一個分?jǐn)?shù)為0~3分,分?jǐn)?shù)越高表示疾病越嚴(yán)重

    。

    來自ENEIDA注冊中心[西班牙Crohn′s和潰瘍性結(jié)腸炎工作組(GETECU)于2007年啟動的大型前瞻性維護(hù)西班牙數(shù)據(jù)庫]一項觀察性、前瞻性和多中心研究,共納入113例患者,94例患者使用托法替尼10 mg bid治療,其中2例因原發(fā)性無反應(yīng)不得不在第4周之前中斷治療,研究中共有101例患者使用托法替尼到第8周(包括使用托法替尼10 mg bid及未知劑量的托法替尼);托法替尼劑量10 mg bid組患者中的86例和剩余27例患者改為維持劑量5 mg bid。在第16周時,共有77例患者接受托法替尼治療。在短期內(nèi),在4周、8周、16周的臨床緩解率分別為16%、31%、32%。關(guān)于臨床反應(yīng)率(包括緩解和未緩解的患者),第4周、第8周、第16周分別是40%、60%、57%

    JAK抑制劑與JAK激酶相應(yīng)結(jié)構(gòu)域催化裂隙中的ATP結(jié)合位點結(jié)合,阻止其活化,從而阻止STAT磷酸化,阻止了STAT移位至細(xì)胞核中及其一系列激活基因轉(zhuǎn)錄事件,從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)下調(diào)。所以說,JAK抑制劑通過抑制JAK激酶與細(xì)胞因子結(jié)合的過程,從而阻斷了后續(xù)一系列的STAT活化及磷酸化,阻礙了炎癥因子的表達(dá)

    。托法替尼就是JAK抑制劑中的一種,盡管上述說明JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成

    。但有體內(nèi)研究表明,托法替尼在更大程度上針對破壞了依賴JAK3和JAK1的細(xì)胞因子,這種高選擇性是對于JAK2的細(xì)胞因子的5~100倍,例如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-7、IL-15、IL-21干擾素均是依賴JAK1和JAK3

    。研究表明,炎癥性腸病的活動性與IL-6有關(guān),IL-6激活STAT3的JAK1、JAK2和TYK2發(fā)出信號,從而激活了Th-17細(xì)胞分泌IL-17,以及許多促炎因子(INFγ、TNF、IL-1β)產(chǎn)生,固有層中巨細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的激活,其他的與炎癥性腸病有關(guān)的細(xì)胞因子均是通過一系列的激活引發(fā)炎癥反應(yīng),而托法替尼通過抑制這些炎癥細(xì)胞因子共同需要的JAK/STAT途徑,抑制了炎癥發(fā)生

    。

    于洪:主要釋放三個方面的信號:其一,支持民營企業(yè)發(fā)展,這一點不會動搖。其二,肯定了民營企業(yè)在改革開放40年來作出的重要貢獻(xiàn)。其三,希望民營企業(yè)、中小企業(yè)聚焦主業(yè),加強自主創(chuàng)新,練好內(nèi)功,努力實現(xiàn)新的發(fā)展,為祖國強大和人民幸福作出更大貢獻(xiàn)。

    4 托法替尼藥物安全性

    在據(jù)JAK抑制劑治療UC的多項臨床試驗中,其安全性相對較高,但其也存在較多不良反應(yīng)。感染包括輕型感染和嚴(yán)重感染,輕型感染如鼻咽炎、上呼吸道感染是臨床試驗中眾多JAK抑制劑使用過程中發(fā)生率最高的,尿路感染也很常見,此外包括闌尾炎、帶狀皰疹感染、機會感染等,這些均不需要停藥,而帶狀皰疹所致感染可通過重組帶狀皰疹疫苗降低風(fēng)險。嚴(yán)重感染例如BK病毒引起的腎病、CMV視網(wǎng)膜炎、蜂窩組織炎、肺孢子菌病等,這些嚴(yán)重感染均相對少見。臨床上常見的還有頭痛、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng),這些均可以繼續(xù)服藥。此外還有惡性腫瘤、非黑色素瘤皮膚癌(non melanoma skin cancer,NMSC)、靜脈血栓、主要的不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)和胃腸道穿孔,這些嚴(yán)重不良反應(yīng)事件相對較低

    。

    10月2日早上,郭啟明起床后,昏昏沉沉地走到樓下,到附近閑逛。早上7點半左右,銀行的運鈔車來了,儲蓄所的工作人員出來,將一個密碼箱接下車后提回營業(yè)室。郭啟明想,那個密碼箱里少說也有幾十萬。他還注意到,從儲蓄所出來接款的,都是一兩名女職員。押鈔員將密碼箱交給她們后,馬上就會離去。

    綜上所述,托法替尼通過阻斷JAK/STAT途徑,抑制多種炎癥因子,來阻止UC的發(fā)生和發(fā)展。如前文所述,托法替尼治療UC的效果顯而易見,但治療過程中仍有一些患者因不良反應(yīng)而停藥,總體而言,致命性的感染概率較小,許多不良反應(yīng)均非致命的,使用托法替尼治療的利大于弊。托法替尼在美國胃腸病學(xué)院可作為中重度UC的一線治療及抗TNF失敗的二線治療。目前國外開展的眾多臨床數(shù)據(jù)研究已經(jīng)證明該藥物在治療UC中的優(yōu)勢,但我國并未開展此項研究,所以仍需要大量的臨床數(shù)據(jù)支持。

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