帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合治療人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后分析研究

【中圖分類號(hào)】R737.9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2025.09.0001.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.09.001

乳腺癌作為女性常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，其確切的致病因素和發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，但與不良生活習(xí)慣、年齡等有關(guān)。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）能夠經(jīng)由多種機(jī)制調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡，加速腫瘤細(xì)胞的遷移，在乳腺癌患者中若HER2呈現(xiàn)過(guò)度表達(dá)狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)腫瘤細(xì)胞迅速擴(kuò)散，并易于發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。多西他賽是一種高效紫杉烷類抗腫瘤制劑，其作用機(jī)制主要是通過(guò)干擾微管動(dòng)力學(xué)，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)程，最終抑制腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，但單純多西他賽治療不利于后續(xù)自主發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，且會(huì)損傷機(jī)體正常細(xì)胞，整體療效不理想?，F(xiàn)階段，臨床常用靶向治療HER2陽(yáng)性乳腺癌，其中曲妥珠單抗通過(guò)精準(zhǔn)靶向HER2過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，但該藥具有一定的心臟毒性，容易導(dǎo)致心肌酶增高[。而帕妥珠單抗作為單克隆抗體，其作用在于阻斷HER2與人表皮生長(zhǎng)因子受體3（HER3）之間二聚體的構(gòu)成，起到逆轉(zhuǎn)部分曲妥珠單抗耐藥、繼續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[2]?；诖耍狙芯恐荚诜治鏊幬锫?lián)合治療對(duì)患者臨床治療效果的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料以隨機(jī)數(shù)字表法將2020年1月至2022年6月桂林市婦幼保健院收治的72例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者分為兩組，各36例，治療和隨訪期間對(duì)照組、研究組分別失訪2、1例，最終分別納入34、35例。對(duì)照組患者年齡28＼～70歲，平均（ （51.69±5.33） 歲；腫瘤直徑 3～5cm ，平均 （4.35±0.19）cm ;TNM分期[3]：Ⅱ期、Ⅲ期分別為20、14例。研究組患者年齡27＼～70歲，平均 （ 51.71±5.28） 歲；腫瘤直徑 3～5cm ，平均（ ?4.41± 0.14）cm ；TNM分期：Ⅱ期、Ⅲ期分別為20、15例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05） ，組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》[4中的標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)病理檢查確診；（③經(jīng)免疫組化或熒光原位雜交確定腫瘤細(xì)胞內(nèi)HER2呈陽(yáng)性表達(dá)；（4）均為女性，均為首次確診；（5單側(cè)腫瘤；（6入組前未接受過(guò)相關(guān)治療，且預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（②既往有乳房切除術(shù)或放化療史；（3妊娠期和哺乳期女性； （4）對(duì)治療藥物過(guò)敏。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)參與其他研究；（②中途失訪。本研究獲得桂林市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法兩組患者均接受常規(guī)化療，靜脈滴注90mg/m² 多西他賽注射液（四川匯宇制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193016，規(guī)格： 1mL：20mg 第1天。對(duì)照組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗，靜脈滴注注射用曲妥珠單抗（上海復(fù)宏漢霖生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20217019，規(guī)格： 60mg/ 瓶），初始劑量為 8mg/kg 體質(zhì)量，1.5h 以內(nèi)完成，每3周給藥1次，從第2個(gè)治療周期開(kāi)始，曲妥珠單抗的劑量調(diào)整為 6mg/kg 體質(zhì)量。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合帕妥珠單抗，靜脈滴注帕妥珠單抗注射液[RocheDiagnosticsGmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20180029，規(guī)格： 420mg （ ?14mL） /瓶]， 840mg 為初始劑量，之后調(diào)整劑量為 420mg ，每周期給藥1次。兩組均以21d為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期，并于治療后定期隨訪1年。

1.3觀察指標(biāo) （1）臨床療效。完全緩解指治療后靶病灶完全消失并維持1個(gè)月以上；部分緩解為靶病灶最大徑總和縮小 且持續(xù)1個(gè)月以上；疾病穩(wěn)定指靶病灶最大徑總和縮小幅度 lt;30% 或增大 ≤20% ；疾病進(jìn)展則定義為靶病灶最大徑總和增大 gt;20% 或出現(xiàn)新發(fā)病灶[4，其中客觀緩解率 完全緩解率 + 部分緩解率。（②腫瘤標(biāo)志物。取患者治療前后 5mL 空腹靜脈血，離心（ 10min， ）取上層血清，使用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）、糖類抗原199（CA199）、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）水平。（3生活質(zhì)量。應(yīng)用癌癥患者生命質(zhì)量量表（FACT-G）[5]評(píng)估兩組患者治療前后生活質(zhì)量，包括功能狀況（28分）、情感狀況（24分）、生理狀況（28分）、社會(huì)/家庭狀況（28分），分值越高代表生活質(zhì)量越高。（4）不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)患者治療期間骨髓抑制、口腔潰瘍、乏力、胃腸反應(yīng)、心臟毒性等發(fā)生情況。（5復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、生存情況。隨訪1年后通過(guò)組織病理學(xué)檢查、超聲波檢查或CT檢查等，發(fā)現(xiàn)原患側(cè)乳房周圍再次出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞即為復(fù)發(fā)，其他部位發(fā)現(xiàn)新的腫瘤細(xì)胞即為轉(zhuǎn)移[。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以[例 （%）¹ 1表示，組間比較行 x² 檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì) t 檢驗(yàn)。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較與對(duì)照組比，治療后研究組患者客觀緩解率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Plt;0.05） 見(jiàn)表1。

2.2兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較相比治療前，治療后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平均下降，研究組均較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05' ，見(jiàn)表2。

2.3兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較相比治療前，治療后兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分均升高，研究組均較對(duì)照組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05 ，見(jiàn)表3。

2.4兩組患者不良反應(yīng)與預(yù)后情況比較與對(duì)照組比，隨訪1年研究組轉(zhuǎn)移率更低，生存率更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05. ）；對(duì)照組、研究組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率、隨訪1年復(fù)發(fā)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Pgt;0.05 。見(jiàn)表 4

3討論

HER2陽(yáng)性乳腺癌的侵襲性較強(qiáng)，并傾向于較早發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可嚴(yán)重影響患者生活健康。多西他賽常規(guī)化療具有抗腫瘤作用，但單獨(dú)治療自主抗腫瘤作用較弱，還需結(jié)合其他藥物治療。目前，靶向治療中的曲妥珠單抗通過(guò)特異性地結(jié)合到HER2受體上，阻止其與生長(zhǎng)因子的結(jié)合，但長(zhǎng)期服用，會(huì)影響心臟的收縮和舒張功能[。因此，為了提高HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療成效，探尋一種更加安全且高效的治療方案顯得尤為重要。

帕妥珠單抗是臨床治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的重要靶向藥物之一，已成為該領(lǐng)域的重要治療藥物[8]。帕妥珠單抗通過(guò)與HER2受體結(jié)合，抑制其信號(hào)傳導(dǎo)路徑，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，降低乳腺癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后，提高生存率；此外，還能借助抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）機(jī)制，引導(dǎo)免疫系統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞攻擊HER2過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，加速腫瘤細(xì)胞清除，進(jìn)一步提高治療的客觀緩解率，有助于減輕患者的焦慮和恐懼，使患者在接受治療期間能夠保持較好的身體機(jī)能，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比，研究組患者客觀緩解率、生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分、生存率均更高，轉(zhuǎn)移率更低，這提示針對(duì)HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗展現(xiàn)出了顯著的治療效果，可提升其生活質(zhì)量，并改善預(yù)后。

CA125是一種糖類抗原，其特異性相對(duì)較差，其水平升高提示HER2陽(yáng)性乳腺癌的進(jìn)展或轉(zhuǎn)移；CA153是乳腺癌的一個(gè)核心特異性指標(biāo)，其水平升高反映了腫瘤的負(fù)荷和活性增強(qiáng)；CA199屬于黏蛋白型糖蛋白，在多種惡性腫瘤患者的血液中均可被檢測(cè)到，包括乳腺癌患者，常表現(xiàn)出高表達(dá)；CEA作為一種廣泛應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物，其陽(yáng)性狀態(tài)預(yù)示著乳腺癌具有較高的侵襲力和復(fù)發(fā)率。AFP是由胎兒肝細(xì)胞與卵黃囊所合成的一種血清中的糖蛋白成分，其水平上升可能預(yù)示著HER2陽(yáng)性乳腺癌的不良預(yù)后情況[10]。帕妥珠單抗特異性與HER2蛋白的CR1區(qū)域結(jié)合，能精準(zhǔn)地作用于HER2受體蛋白，有效減緩甚至阻止腫瘤細(xì)胞的增殖與播散，同時(shí)能夠有效阻止HER2與其他HER受體形成異二聚體，阻斷HER2信號(hào)傳導(dǎo)路徑，促進(jìn)細(xì)胞凋亡信號(hào)傳遞，有利于降低腫瘤標(biāo)志物含量[11-12]。此外，帕妥珠單抗治療引起的不良反應(yīng)，多屬于輕至中度，通常可以通過(guò)停藥、對(duì)癥治療及劑量調(diào)整得到有效控制，且多數(shù)患者能夠耐受，從而確保了良好的治療安全性[13-14]。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后相關(guān)指標(biāo)顯示，研究組腫瘤標(biāo)志物含量均低于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示HER2陽(yáng)性乳腺癌患者使用帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療，可降低腫瘤標(biāo)志物水平，且聯(lián)合治療安全性具有保障。

綜上，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療，可顯著改善HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的生存質(zhì)量，降低腫瘤標(biāo)志物水平，優(yōu)化臨床預(yù)后，且安全性良好。然而，本研究的樣本規(guī)模有限，且受限于單一研究中心的病例來(lái)源，未來(lái)研究可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并開(kāi)展多中心臨床試驗(yàn)，以期為HER2陽(yáng)性乳腺癌的臨床治療提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]張文鈞，魏棒棒，曹怪瑋，等.基于氨基酸代謝組學(xué)探討HER2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗耐藥生物標(biāo)志物的價(jià)值分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2022，27（12）：1111-1118.

[2]陳也，李永飛，陸澄.曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物新輔助治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的效果分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2023，28（12）：1035-1039.

[3]黃蓉，黃源，陶蘋，等.不同TNM分期乳腺癌患者規(guī)范化治療后生存期生命質(zhì)量評(píng)價(jià)[J].中華腫瘤雜志，2013，35（1）：71-77.

[4]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）[J].中國(guó)癌癥雜志，2015，25（9）：63-69.

[10]唐友瓊，張棋，譚道富，等．曲妥珠單抗結(jié)合帕妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的療效及對(duì)血清miR-375miR-30d表達(dá)變化的影響[J].河北醫(yī)學(xué)，2023，29（11）：1916-1922.

[11]涂興峰，黎鵬飛，李蒙玲．曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的效果及對(duì)腫瘤標(biāo)志物水平的影響[J].臨床合理用藥雜志，2024，17（29）：23-26.

[12]程林，顧德倫.帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陽(yáng)性乳腺癌的近期療效和安全性分析[J].中國(guó)藥物與臨床，2024，24（17）：1142-1145.

[13]林紅霞，劉小平，鄧鋮.帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和長(zhǎng)春瑞濱治療老年人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床效果[J].中國(guó)醫(yī)藥，2022，17（3）：345-348.

[14]董正宇.帕妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的效果及安全性[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2024，21（26）：32-35.