重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病的研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】" 帕金森?。唤?jīng)顱磁刺激；運(yùn)動(dòng)癥狀;抑郁癥

中圖分類號(hào)" R742.5" "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼" A" " 文章編號(hào)" 1671-0223（2025）13--04

帕金森?。╬arkinson's disease，PD）是一種臨床常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)生于老年人群體。在社會(huì)人口老齡化日趨嚴(yán)重的情況下，PD的發(fā)病率逐年提高。有研究推測(cè)，到2030年，我國(guó)PD患病率可能將達(dá)到500萬(wàn)[1]，這將帶來(lái)更多的家庭負(fù)擔(dān)和社會(huì)壓力。

PD的臨床癥狀多樣，主要可分為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀兩大類。運(yùn)動(dòng)癥狀以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)平衡障礙等為主；非運(yùn)動(dòng)癥狀可有精神障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)功能障礙等。

目前，PD的治療以藥物治療為主，在疾病早期通?？捎行Ц纳苹颊叩倪\(yùn)動(dòng)癥狀，使患者的活動(dòng)能力和生活質(zhì)量明顯提高。然而，藥物可能會(huì)有胃腸道不適、頭暈、嗜睡、幻覺(jué)以及心血管系統(tǒng)等的不良反應(yīng)。另外，隨著疾病的進(jìn)展，一般在用藥 3～5 年后，患者會(huì)發(fā)現(xiàn)藥物的療效持續(xù)時(shí)間縮短，可能出現(xiàn)“劑末現(xiàn)象” 或“療效減退”。再者，藥物可能還會(huì)引發(fā)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，比如異動(dòng)癥和“開關(guān)現(xiàn)象”。并且現(xiàn)有的抗PD藥物對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療效果相對(duì)有限，難以全面滿足患者的治療需求。除藥物治療外，手術(shù)治療也可用于部分PD患者，但手術(shù)治療存在一定的風(fēng)險(xiǎn)和局限性，并非適用于所有患者。重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激（rTMS）作為一種無(wú)創(chuàng)的物理治療方案，近年來(lái)在PD的治療研究中被提出并逐步發(fā)展，為PD的治療提供了新的思路和方法。

1" 經(jīng)顱磁刺激原理及刺激模式

經(jīng)顱磁刺激（TMS）技術(shù)的應(yīng)用基于法拉第電磁感應(yīng)理論。它借助一系列電磁脈沖，反復(fù)作用于大腦皮質(zhì)，影響大腦神經(jīng)電活動(dòng)及腦內(nèi)代謝，引發(fā)生理和生化反應(yīng)，起到促進(jìn)突觸可塑性，助力受損腦功能恢復(fù)，實(shí)現(xiàn)改善患者運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀的效果[2-3]。

TMS分為單脈沖TMS、雙脈沖TMS和rTMS。單脈沖TMS每次僅輸出一個(gè)脈沖刺激，常用于初次治療時(shí)檢測(cè)靜息運(yùn)動(dòng)閾值等指標(biāo)。雙脈沖TMS以特定間隔和強(qiáng)度，在不同靶點(diǎn)或同一靶點(diǎn)施予兩個(gè)刺激，用于研究神經(jīng)易化和抑制作用。rTMS提供≤2s間隔的多個(gè)脈沖組合，有低頻（約1Hz）和高頻（≥5Hz，常10Hz）兩種，用于臨床治療。Theta爆發(fā)式刺激（TBS）是新型 rTMS 模式，刺激時(shí)間短、強(qiáng)度低、脈沖數(shù)少。由每200毫秒重復(fù)3次、頻率為50Hz的脈沖構(gòu)成。當(dāng)持續(xù)傳遞2秒時(shí)，可提升皮層興奮性；若刺激時(shí)長(zhǎng)為40秒，則會(huì)抑制運(yùn)動(dòng)皮層興奮性[4]。

2" rTMS治療PD的臨床應(yīng)用

2.1" 運(yùn)動(dòng)癥狀

在針對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀的TMS治療中，刺激位點(diǎn)大多聚焦于初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（primary motor cortex，M1）、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（supplementary motor area，SMA）以及背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。

有研究發(fā)現(xiàn)刺激初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1）區(qū)后，運(yùn)動(dòng)方面會(huì)有所改善。比如Chung等人[2]選取了50名PD患者分成三組。一組在雙側(cè)M1區(qū)接受HF-rTMS（25HZ，80%RMT）刺激，一組在雙側(cè)M1區(qū)接受LF-rTMS（1HZ，80%RMT）刺激，最后一組進(jìn)行假刺激。治療后，所有患者均進(jìn)行跑步機(jī)訓(xùn)練30分鐘。治療持續(xù)3周（12次）。根據(jù)運(yùn)動(dòng)評(píng)估結(jié)果顯示，接受有效刺激的兩組患者，在運(yùn)動(dòng)方面得到了改善與維持，成效明顯優(yōu)于接受假刺激的組別。

在針對(duì)M1的研究中，更多研究表明高頻刺激較低頻刺激對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的改善效果更佳。比如Yokoe等人[5]對(duì)PD患者使用10Hz的rTMS 序列進(jìn)行了多靶點(diǎn)刺激比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)刺激M1能顯著改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀。

另有，Khedr等人[6]開展了一項(xiàng)研究，對(duì)象為 36 例未服用藥物的PD患者。結(jié)果顯示，接受HF-rTMS刺激組，運(yùn)動(dòng)癥狀明顯改善。

在以輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）作為刺激靶點(diǎn)的相關(guān)研究里，無(wú)論是采用高頻還是低頻的rTMS，都在一定程度上展現(xiàn)出了治療效果。例如Hamada等人[7]的研究證實(shí)，當(dāng)以SMA為靶點(diǎn)，采用HF-rTMS對(duì)PD患者進(jìn)行刺激時(shí)，能夠顯著改善患者的步態(tài)、運(yùn)動(dòng)遲緩等問(wèn)題。Shirota Y等人[8]研究表明，運(yùn)用低頻 1Hz序列的rTMS以及新型的連續(xù)θ爆發(fā)式磁刺激（cTBS）來(lái)刺激SMA，同樣可以對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀起到改善作用。

在針對(duì)背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）進(jìn)行高頻刺激的實(shí)驗(yàn)中，其對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀同樣有明顯的改善作用。比如，2023年胡曉穎等[9]的研究，納入94名PD患者，分為對(duì)照組和觀察組，觀察組使用5Hz的rTMS 序列刺激雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，5次/周，連續(xù)治療2周。結(jié)果觀察組的UPDRS-Ⅲ評(píng)分、步長(zhǎng)、步速和轉(zhuǎn)身速度均較治療前改善，且治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。

2.2" 焦慮、抑郁

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，焦慮和抑郁癥狀往往在PD的運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前就已顯現(xiàn)[10]。2019年發(fā)布的國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)循證指南明確提出，對(duì)于PD患者所出現(xiàn)的抑郁焦慮癥狀，rTMS可作為一種非藥物的治療方式[11]。2014 年歐洲發(fā)布的rTMS臨床應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)指南明確，高頻rTMS刺激DLPFC被列為治療抑郁癥的A級(jí)推薦，低頻率刺激右側(cè)DLPFC則為B級(jí)推薦[12]。

Lu RL等[13]研究指出，對(duì)廣泛性焦慮障礙患者采用rTMS治療時(shí)，先低頻刺激右側(cè)背外側(cè)前額皮質(zhì)，再高頻刺激左側(cè)背外側(cè)前額皮質(zhì)，可顯著改善患者的焦慮癥狀。另一項(xiàng)rTMS的研究中，用10Hz rTMS對(duì)PD伴有焦慮的患者進(jìn)行10天的治療，并在治療基線以及治療后6周進(jìn)行了評(píng)估，研究結(jié)果顯示，在焦慮癥狀的評(píng)估指標(biāo)上，受試者呈現(xiàn)出一定程度的改善[14]。另一項(xiàng)薈萃分析[15]對(duì)患有PD伴有抑郁癥狀的受試者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，結(jié)果表明rTMS能夠顯著降低受試者的抑郁評(píng)分，有效緩解抑郁癥狀。

2.3" 認(rèn)知功能

隨著疾病進(jìn)展，認(rèn)知功能障礙在PD患者生活質(zhì)量方面起著主導(dǎo)作用，從而也引起了人們對(duì)PD認(rèn)知障礙的重視。rTMS可增加或減弱大腦皮層神經(jīng)元的興奮性、增加血供。多項(xiàng)研究證實(shí)，rTMS對(duì)認(rèn)知障礙有顯著改善作用，是行之有效的干預(yù)措施[16]。

Trung J等[17]研究發(fā)現(xiàn)，相較于假刺激組，對(duì)伴輕度認(rèn)知障礙的PD患者采用iTBS刺激LDLPFC的真刺激干預(yù)，可有效提升其整體認(rèn)知能力。He W等[18]研究也顯示，針對(duì)PD合并輕度認(rèn)知障礙患者，持續(xù)對(duì)其左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)實(shí)施間歇性θ爆發(fā)刺激，可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月的總體認(rèn)知功能改善效果。Aloizou AM等[19]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)PD患者LDLPFC實(shí)施高頻rTMS，能夠促進(jìn)尾狀核內(nèi)多巴胺的釋放，減輕患者執(zhí)行功能受損的程度。作為一種已具備臨床實(shí)用性的治療技術(shù)， rTMS為攻克PD認(rèn)知損傷難題帶來(lái)新希望，有望成為該領(lǐng)域的創(chuàng)新治療方案[20]。

2.4" 睡眠障礙

PD常伴發(fā)睡眠障礙，研究顯示，約70%的PD患者存在睡眠障礙問(wèn)題，具體表現(xiàn)為失眠、異態(tài)入睡、日間瞌睡等[21]。失眠影響患者生活質(zhì)量，加重病情并增加其他并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。rTMS基于電磁感應(yīng)原理，通過(guò)對(duì)神經(jīng)電活動(dòng)和腦代謝產(chǎn)生作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)，從而能夠?qū)D合并失眠的病情起到控制效果[22]。臨床指南中表明高頻rTMS可改善PD患者睡眠質(zhì)量（ B級(jí)推薦）[23]。另有研究證實(shí)，低頻rTMS也可以改善PD睡眠質(zhì)量[24-25]。多項(xiàng)研究還證實(shí)，超低頻經(jīng)顱磁刺激儀（ultra-low frequency transcranial magnetic stimulation，ULF-TMS）可通過(guò)加強(qiáng)各個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)的生理功能達(dá)到改善睡眠質(zhì)量的目的[26-27]。

3" rTMS的安全性

rTMS是一種相對(duì)安全的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，其安全性已在大量臨床研究和實(shí)踐中得到驗(yàn)證，但仍需關(guān)注以下關(guān)鍵要點(diǎn)。

（1）輕微且短暫的不適：刺激部位可能出現(xiàn)輕微疼痛、發(fā)麻、頭暈、輕微頭痛、耳鳴、聽(tīng)力下降等[28]，多在治療初期出現(xiàn)，一般無(wú)需特殊處理，通常隨療程逐漸減輕。

（2）肌肉抽搐：刺激靠近運(yùn)動(dòng)皮層時(shí)，可能引起面部或頭部肌肉輕微抽動(dòng)，屬于正?，F(xiàn)象，停止刺激后即消失。

（3）嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)極低：誘發(fā)癲癇是最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，傳統(tǒng)單脈沖TMS誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)極低，而rTMS的風(fēng)險(xiǎn)略高，但規(guī)范操作下仍屬罕見(jiàn)，發(fā)生率為0.01％～0.10％[28]。

（4）腦出血或腦組織損傷：無(wú)證據(jù)表明rTMS會(huì)導(dǎo)致腦出血或永久性腦組織損傷，因其磁場(chǎng)僅作用于皮層淺層，能量衰減迅速。

（5）認(rèn)知功能影響：短期或長(zhǎng)期研究均未發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)記憶、注意力等認(rèn)知功能產(chǎn)生顯著負(fù)面影響。

（6）禁忌人群：顱內(nèi)金屬異物、心臟起搏器植入者、嚴(yán)重顱腦損傷史、孕婦（尤其孕早期）等。

4" 小結(jié)與展望

PD作為中老年群體中常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前在診斷與治療領(lǐng)域仍存在諸多難題。TMS作為一種非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，在PD治療中展現(xiàn)出一定潛力。國(guó)內(nèi)外學(xué)者已圍繞rTMS的治療機(jī)制與療效，從刺激頻率、作用靶點(diǎn)、聯(lián)合藥物干預(yù)等多個(gè)維度展開研究并取得階段性成果。然而，當(dāng)前關(guān)于rTMS治療PD的方案仍存在顯著局限性，體現(xiàn)在一下幾方面。

（1）研究異質(zhì)性與樣本缺陷：受限于研究設(shè)計(jì)差異、多數(shù)研究樣本量較小且觀察周期較短，目前TMS治療PD的刺激方案缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，學(xué)界尚未通過(guò)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)明確何種刺激模式（如高頻/低頻、單靶點(diǎn)/多靶點(diǎn)）為最優(yōu)方案，對(duì)臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)化指導(dǎo)仍顯不足。

（2）臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)依賴性：在實(shí)際診療中，醫(yī)師多基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)選擇刺激參數(shù)（如頻率、強(qiáng)度、部位、時(shí)長(zhǎng)等），雖部分病例顯示療效，但這些方案的科學(xué)性與普適性尚未經(jīng)過(guò)嚴(yán)格驗(yàn)證，無(wú)法確認(rèn)為 “最佳實(shí)踐”。

（3）治療效果個(gè)體差異大：PD患者的病情嚴(yán)重程度、病程、遺傳背景、基礎(chǔ)疾病等個(gè)體因素復(fù)雜多樣，對(duì)TMS治療的反應(yīng)存在顯著差異。部分患者治療后癥狀改善明顯，而部分患者效果不佳，甚至無(wú)反應(yīng)。目前缺乏有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)來(lái)判斷患者對(duì)TMS治療的敏感性和療效，難以實(shí)現(xiàn)個(gè)性化精準(zhǔn)治療，限制了TMS在臨床中的廣泛應(yīng)用。

（4）作用機(jī)制研究有待深入：盡管對(duì)TMS治療PD的作用機(jī)制有了一定認(rèn)識(shí)，但仍存在許多未解之謎。例如，TMS如何精確調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和代謝，其作用的分子生物學(xué)靶點(diǎn)和信號(hào)通路尚未完全明確；TMS對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化和神經(jīng)再生的影響機(jī)制以及如何通過(guò)調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)連接改善PD癥狀等方面的研究仍處于初級(jí)階段，需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化研究來(lái)深入探索。

因此，未來(lái)亟需通過(guò)大樣本、長(zhǎng)周期的高質(zhì)量研究，進(jìn)一步優(yōu)化rTMS治療PD的參數(shù)組合，制定規(guī)范化操作標(biāo)準(zhǔn)，以提升治療的可及性與臨床獲益，推動(dòng)該技術(shù)在PD診療中的廣泛應(yīng)用。

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[2025-05-31收稿]