自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細(xì)胞病一例

【關(guān)鍵詞】自身免疫性星形膠質(zhì)細(xì)胞病;膠質(zhì)纖維酸性蛋白;直立性低血壓;視神經(jīng)炎;免疫治療

中圖分類號：R741 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B DOI：10.3969/j.issn. 1003-1383.2025.04.016

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細(xì)胞?。╝utoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytosis，GFAP-A）主要影響腦膜、大腦、脊髓和視神經(jīng)等關(guān)鍵部位，是一種以病變?yōu)橹鞯暮币娭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。迄今為止，關(guān)于該病的報道仍然較少，且缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文將詳細(xì)介紹1例GFAP-A患者的臨床表現(xiàn)、診斷檢查、治療方案以及預(yù)后評估，旨在為臨床實踐提供參考。

1 病例介紹

患者，女，47歲。2024年6月22日患者主訴“頭暈、全身乏力1年余，再發(fā)伴視力下降15天”于我院就診?；颊?年前發(fā)病當(dāng)時有精神行為異常，表現(xiàn)為煩躁、不認(rèn)識家人、胡言亂語、出門打車等異常行為。既往體健，余個人史、家族史均無特殊。查體：神志清楚，言語清晰且流利，有雙眼視力下降，僅有光感，雙眼直接對光反射和間接對光反射靈敏，雙側(cè)眼球外展和內(nèi)收活動均受限，雙眼左、右、上、下視均可見不持續(xù)水平、垂直細(xì)微眼震，左耳聽力下降，左側(cè)肢體痛覺下降，雙側(cè)Babinski陽性，余查體未見明顯異常。入院血尿便常規(guī)、血液生化、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物等項目均無異常。電生理學(xué)檢查：左耳聽覺神經(jīng)通路部分損害（脫髓鞘性損害），右耳聽覺神經(jīng)通路未見異常。眼科相關(guān)檢查：雙眼視力4.7（Snellen視力表），右眼壓 16mmHg ，左眼壓17mmHg ，雙眼球外展及內(nèi)收活動受限，眼球輕度震顫，雙側(cè)視盤未見水腫。女性婦科彩超、頸椎、胸椎、腰椎MRI平掃未見異常。頭顱MRI檢查示腦橋缺血灶，增強呈腦橋病變邊緣似見輕度強化。腰穿結(jié)果：

腦脊液壓力為 kPa ，正常參考值： 80～180mmH₂O ），腦脊液中的蛋白質(zhì)含量上升，而糖和氯的含量則保持在正常范圍內(nèi)。腦脊液中的GFAP- .IgG 抗體呈陽性（比例為1：3.2，?1：10 為陽性），如圖1所示，且檢測到寡克隆帶陽性；副腫瘤和自身免疫性腦炎的抗體檢查未發(fā)現(xiàn)異常。結(jié)合患者病史及輔助檢查，診斷為自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細(xì)胞病。

予甲強龍 1000mg 沖擊治療，每5天減半直至125mg/d ，隨后改為醋酸潑尼松 60mg 口服，每5天減半。同時予丙種免疫球蛋白 0.4g/（kg?d） ，連續(xù)5天沖擊治療。次日患者雙眼視力較以前有所恢復(fù)，但仍有視物模糊、頭暈，左耳聽力下降、左側(cè)肢體麻木稍好轉(zhuǎn)。經(jīng)免疫治療14天后，患者雙眼視力基本恢復(fù)正常，但仍有頭暈，表現(xiàn)為下床活動時明顯且伴有低血壓現(xiàn)象，患者頭暈考慮直立性低血壓所致，予進(jìn)行臥立位血壓測量，其測量結(jié)果：靜臥 15min 血壓為 136/72mmHg ，立位 1min 血壓為109/59mmHg ，立位 3min 血壓為 106/60mmHg ，立位 5min 血壓為 107/47mmHg 。測量結(jié)果顯示，患者在立位時的血壓均低于臥位，且臥立位收縮壓之差超過20mmHg 。故符合直立性低血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，給予患者口服鹽酸米多君片 10mg/d 升血壓治療。入院3周，患者頭暈、全身乏力明顯改善，能自行下床活動，雙側(cè)眼球外展及內(nèi)收活動受限較前明顯改善，眼震明顯減輕，雙眼視力基本恢復(fù)，雙側(cè)Babinski征陽性，且患者住院期間未出現(xiàn)精神行為異常，準(zhǔn)予出院。院外繼續(xù)口服醋酸潑尼松序貫減量治療。2024年7月22日，患者再次因“頭暈、乏力、視力下降3天”入院。入院查體：雙側(cè)眼球外展及內(nèi)收活動部分受限，雙眼左、右可見不持續(xù)水平輕度眼震，雙側(cè)Babinski征陽性，余查體未見異常。頭部核磁共振平掃：腦橋缺血灶亞急性。由于患者家庭經(jīng)濟(jì)條件有限，尚未對腦脊液和血清中的自身免疫相關(guān)抗體進(jìn)行全面檢測。結(jié)合患者病史及相關(guān)輔助檢查，考慮復(fù)發(fā)性GFAP-A，繼續(xù)予甲強龍 500mg/d 沖擊治療，每5天減半直至 125mg/d ，隨后改為醋酸潑尼松口服60mg/d ，每2周減 5mg 直至停藥。患者入院第3天，開始出現(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)為夜間睡眠障礙、胡言亂語，予應(yīng)用免疫抑制劑嗎替麥考酚酯 1000mg/d 、生物抑制劑利妥昔單抗：第1天 100mg 靜脈滴注，第2天 500mg 靜脈滴注治療?；颊咄ㄟ^適當(dāng)治療后頭暈和全身乏力癥狀明顯緩解，睡眠好，無胡言亂語等精神行為異常出現(xiàn)，雙眼視力基本恢復(fù)，雙側(cè)眼球外展及內(nèi)收活動自如，未見眼震，雙側(cè)Babinski基征呈弱陽性，入院治療20天后出院。出院后繼續(xù)醋酸潑尼松序貫減量治療，同時輔助應(yīng)用免疫抑制劑嗎替麥考酚酯每天 1000mg 。

2討論

GFAP-A是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性自身免疫病，由FANG等[1]于2016年首次報道，臨床上較為罕見，其生物學(xué)抗體GFAP-IgG能在患者腦脊液和（或）血清中檢出，是目前診斷該疾病最敏感和最特異的生物學(xué)標(biāo)志物。膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glialfibril-laryacidicprotein，GFAP）是由星形膠質(zhì)細(xì)胞所分泌的重要中間纖維蛋白，在維持神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)完整性和功能穩(wěn)定性方面起到關(guān)鍵作用。GFAP包含七個子型，其中α和 δ/ε 兩種亞型是較早期研究的重點。然而，在后續(xù)的研究中，由于技術(shù)的進(jìn)步以及對GFAP亞型更深人的了解，研究重點逐漸轉(zhuǎn)向了 α 亞型[1-2]。一些研究已經(jīng)指出GFAP-IgG 可能不是一種致病性抗體，而是免疫系統(tǒng)中的一部分，與細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)[2]。

盡管GFAP-A的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但研究表明它可能與腫瘤和病毒感染有關(guān)?，F(xiàn)有研究顯示，GFAP相關(guān)疾病與感染和腫瘤有關(guān)。其中，病毒感染被認(rèn)為是引發(fā)該疾病的一個常見因素。水痘-帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒等病毒可能與該疾病的發(fā)生有關(guān)[3]。GFAP 相關(guān)疾病的患者中有大約 50% 在發(fā)病前會出現(xiàn)一些非特異性的前驅(qū)癥狀，例如流感樣癥狀、不明原因的發(fā)熱等。可能出現(xiàn)數(shù)周到數(shù)月后才逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀。對于具有這些前驅(qū)癥狀的患者，及時的確診和治療顯得尤為重要。FLANANGAN等人4對102例GFAP相關(guān)疾病患者進(jìn)行的大樣本病例研究發(fā)現(xiàn)，有 34% 的患者同時患有腫瘤，隨訪發(fā)現(xiàn)，在2年內(nèi)發(fā)生腫瘤的患者高達(dá) 66% ，其中以卵巢畸胎瘤最為常見。這表明GFAP相關(guān)疾病與腫瘤之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)性，需要在臨床實踐中引起重視。及早發(fā)現(xiàn)和治療患者的腫瘤是非常重要的。本病例為女性患者，目前尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤跡象，但需定期復(fù)查腫瘤相關(guān)檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著多種生理功能，如分泌營養(yǎng)因子、調(diào)節(jié)腦內(nèi)微環(huán)境、維持血腦屏障的結(jié)構(gòu)完整性以及支持突觸功能等。GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞的重要結(jié)構(gòu)單元，也是星形膠質(zhì)細(xì)胞的特征標(biāo)記，參與調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞可塑性，促進(jìn)細(xì)胞間通信，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生及突觸形成[5]。通常情況下，GFAP的表達(dá)水平較低，主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞。然而，在顱腦創(chuàng)傷、神經(jīng)變性疾病和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中，GFAP的表達(dá)可能會增加。細(xì)胞因子在一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。感染或其他刺激因素可能會導(dǎo)致各種類型的免疫細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞）分泌抗體以及促炎性細(xì)胞因子，從而引發(fā)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷。在這些情況下，炎癥過程可能導(dǎo)致神經(jīng)元或其他神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞表面抗原的暴露。這些暴露的抗原可能被免疫系統(tǒng)識別為異物，觸發(fā)機(jī)體免疫耐受失衡，結(jié)果導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的發(fā)生[6]。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞受到免疫攻擊時，可能會導(dǎo)致其功能失調(diào)，引起趨化因子的釋放，從而吸引炎癥細(xì)胞向受損區(qū)域聚集。炎癥細(xì)胞的聚集和活化可能會導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，包括細(xì)胞毒性、氧化應(yīng)激和腦組織損傷等。炎癥反應(yīng)可能會向健康的神經(jīng)系統(tǒng)組織擴(kuò)散，進(jìn)而引發(fā)自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他神經(jīng)炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

本病通常以急性或亞急性形式發(fā)作，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且多樣，主要累及腦膜、腦組織、脊髓及視神經(jīng)等部位，既可以孤立存在，也可以表現(xiàn)為任何的組合[1-2.7]，其中以腦膜腦炎最為常見，而單獨出現(xiàn)的脊髓炎較為罕見[4]，且對類固醇激素非常敏感。

GFAP-A的主要臨床表現(xiàn)為腦炎、腦膜腦炎（54.5%） ，脊髓炎（ 10.5%） 次之，發(fā)病部位以視神經(jīng)炎 63.2% ）和脊髓炎（ 68.4% ）為主[2]，一些患者可能會出現(xiàn)運動障礙、自主神經(jīng)功能紊亂和周圍神經(jīng)病變等癥狀，這些表現(xiàn)可能是由免疫攻擊引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷所致。對于其發(fā)生機(jī)制以及治療方法的研究對我們更好地理解和處理相關(guān)疾病至關(guān)重要。本例患者主要累及腦橋、腦膜、視神經(jīng)，主要表現(xiàn)為頭暈、全身乏力、視神經(jīng)炎，同時伴有精神行為異常，并伴有直立性低血壓自主神經(jīng)功能紊亂，且病情容易反復(fù)發(fā)作，臨床癥狀較為復(fù)雜。

GFAP-A的腦脊液檢測結(jié)果通常會顯示出明顯的炎癥變化，其中 90% 的患者會出現(xiàn)腦脊液白細(xì)胞數(shù)量增加；有 80% 的患者蛋白質(zhì)含量上升[4]；腦脊液克隆帶陽性患者占 50% 。本例患者的腦脊液呈寡克隆帶陽性（2型），腦脊液蛋白含量升高，但腦脊液糖和氯化物含量正常，這些結(jié)果可能提示神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的炎癥或免疫反應(yīng)存在。對于檢測抗GFAP抗體，細(xì)胞轉(zhuǎn)染法（Cell-BasedAssay，CBA）和組織轉(zhuǎn)染法（Tissue-BasedAssay，TBA）是目前常用的方法。

本例患者通過CBA檢測腦脊液中的抗GFAP抗體呈陽性，激素療效明顯，但由于患者自身情況限制，未能實施TBA療法，且其臨床特征與已報道的腦炎、腦膜炎、視神經(jīng)炎及自主神經(jīng)功能紊亂等CFAP-A癥狀和體征相符合[1-2]，因此，確診為GFAP-A。腦脊液GFAP抗體和血清GFAP抗體對于GFAP-A的診斷有重要價值，由于后者常重疊其他自身免疫疾病檢測[8]，故前者較后者具有更高的特異性和敏感性。

GFAP-A患者行頭顱核磁共振檢查多數(shù)可發(fā)現(xiàn)異常，累及病灶范圍較廣，包括大腦皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、下丘腦、腦室周圍白質(zhì)、小腦、腦膜及顱骨等[2.9]。脊髓的病變通常是長節(jié)段的，可累及3個或更多的椎體，其中以頸胸段的受累最為常見[10]。本例患者的第三腦室旁邊室管膜下以及視束部分，在T2-FLAIR和DWI檢查中均呈現(xiàn)出高信號狀態(tài)，但無強化的情況，而且脊髓也沒有被累及。

目前的研究顯示，GFAP-A患者的特征性影像學(xué)表現(xiàn)為顱腦內(nèi)可見垂直于側(cè)腦室的白質(zhì)血管周圍線性強化，而在脊髓中則可以看到中央管線狀或斑點狀的增強[4，12]，但這種增強在所有GFAP-A患者中并不常見，大約有 50% 的患者表現(xiàn)出這種特征[13] 。

GFAP-A目前缺乏統(tǒng)一的治療方案，因此臨床上常常采用經(jīng)驗性的免疫治療方法。在急性階段，最常用的治療方法是給予大量的激素沖擊、靜脈注入免疫球蛋白和進(jìn)行血漿置換，總的來說，治療效果是令人滿意的。糖皮質(zhì)激素沖擊治療可在舊病復(fù)發(fā)時再次應(yīng)用，亦可加用免疫抑制劑[4.9]。GFAP-A患者有 20%～50% 可出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)，主要發(fā)生在口服激素減量過程中，在這種情況下，可以考慮加人嗎替麥考酚酯、免疫抑制藥物如硫唑嘌呤或選用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺[1，4.9]。本病例口服激素減量期間癥狀反復(fù)發(fā)作，但在接受了免疫抑制劑（如甲潑尼龍）以及抗體藥物（如利妥昔單抗）的聯(lián)合治療后，癥狀得到了顯著的改善和緩解。結(jié)果表明，對于臨床癥狀復(fù)雜、病情嚴(yán)重，抗GFAP抗體水平較高的患者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白療法療效不佳時，需要及時進(jìn)行血漿置換或添加免疫抑制劑，這與以往的研究結(jié)果相符[12，14] 。

目前我國的GFAP-A病例數(shù)尚少，回顧性研究報道不多，對GFAP-A認(rèn)識尚較局限，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變。因此，在臨床工作過程中，出現(xiàn)腦膜炎、視神經(jīng)炎、脊髓炎、前驅(qū)發(fā)熱等表現(xiàn)時，首先要想到GFAP- .IgG ，然后再對其進(jìn)行篩查。如果抗體檢測為陽性，在排除了相關(guān)的禁忌證后，及時進(jìn)行免疫治療。

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（收稿日期：2024-09-06 修回日期：2024-10-31）

（編輯：梁明佩）