2型糖尿病合并代謝相關(guān)脂肪性肝病的研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R575.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.04.014

2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus，T2DM）是一種以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，是目前最常見(jiàn)的慢性疾病之一。代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolicdysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）以前稱為非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD），2020年初，一個(gè)國(guó)際專家小組提出一項(xiàng)新共識(shí)[]，該共識(shí)將NAFLD重新命名為MAFLD，并提出了一套新的“陽(yáng)性”標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷MAFLD，即基于脂肪變性基礎(chǔ)上，至少滿足以下三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)之一，即超重和（或）肥胖、2型糖尿病、存在代謝紊亂。MAFLD疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纖維化、肝硬化和肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）。MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)更新后，原有基于NAFLD標(biāo)準(zhǔn)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)及臨床試驗(yàn)結(jié)論亟待重新評(píng)估。在此背景下，系統(tǒng)梳理T2DM與MAFLD的交互機(jī)制、共病模式及診療策略，對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐、優(yōu)化科研方向具有迫切現(xiàn)實(shí)意義。

1T2DM與MAFLD的流行病學(xué)特征

糖尿病在全球范圍內(nèi)的流行態(tài)勢(shì)持續(xù)加劇，已然成為威脅個(gè)人健康、家庭福祉及社會(huì)公共衛(wèi)生體系的重大全球性挑戰(zhàn)。權(quán)威研究顯示[2]，2021年全球20＼～79歲成年糖尿病患者規(guī)模已達(dá)5.37億人，相當(dāng)于平均每十位成年人中便有一位糖尿病患者。基于當(dāng)前發(fā)展軌跡，預(yù)計(jì)該患病人群將于2030年攀升至6.43億，并于2045年突破7.83億大關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查[3-4]揭示亞洲已成為T(mén)2DM暴發(fā)性增長(zhǎng)的核心區(qū)域，其中中國(guó)與印度共同構(gòu)成全球T2DM流行的雙極中心。

在龐大的糖尿病群體中，T2DM占比超過(guò) 90% 的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)[5]。與之形成協(xié)同增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)的是MAFLD，最新研究證實(shí)，該疾病以 30% 的全球患病率及 28% 的亞洲區(qū)域患病率，躍居全球慢性肝病譜系之首。作為兩種具有雙向致病關(guān)聯(lián)的慢性代謝性疾病，T2DM與MAFLD存在顯著的協(xié)同效應(yīng)。循證醫(yī)學(xué)研究[7]明確指出，T2DM不僅是MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，更會(huì)顯著加速其向NASH、進(jìn)展期肝纖維化及HCC的病理轉(zhuǎn)化進(jìn)程。2019年跨國(guó)薈萃分析[8揭示，T2DM患者合并MAFLD的比例高達(dá) 55.5% ，更值得關(guān)注的是，其中37.3% 已進(jìn)展為NASH， 17% 出現(xiàn)顯著肝纖維化?？v向隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)，MAFLD患者糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較普通人群激增2.2倍，而進(jìn)展期肝纖維化患者的代謝風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)幾何級(jí)數(shù)增長(zhǎng)。這些嚴(yán)峻的流行病學(xué)趨勢(shì)預(yù)示著未來(lái)全球公共衛(wèi)生體系將承受前所未有的疾病負(fù)擔(dān)。

2 T2DM合并MAFLD的發(fā)病機(jī)制

2.1胰島素抵抗胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指機(jī)體靶器官對(duì)胰島素生物效應(yīng)的敏感性下降，表現(xiàn)為胰島β細(xì)胞分泌的正常劑量胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)顯著減弱。作為T(mén)2DM的核心發(fā)病機(jī)制，IR不僅直接參與糖尿病進(jìn)程[10]，還與肥胖、MAFLD、心血管疾病、多囊卵巢綜合征等代謝綜合征密切相關(guān)。這種病理狀態(tài)可廣泛存在于肌肉、肝臟、脂肪組織及心臟等組織器官。MAFLD的核心病理特征為肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯（triglyceride，TG）異常蓄積。肝臟TG主要由游離脂肪酸（freefattyacids，F(xiàn)FA）經(jīng)酯化作用形成，其來(lái)源包括： ① IR通過(guò)增強(qiáng)脂肪組織酯解作用，顯著提升外周循環(huán)FFA濃度，促進(jìn)肝臟攝取； ②IR 相關(guān)高血糖及高胰島素血癥激活新生脂肪生成（denovo lipogenesis，DNL）通路，加速肝臟脂質(zhì)合成； ③ 過(guò)量膳食脂肪及碳水化合物攝人直接加重肝臟脂質(zhì)沉積。生理狀態(tài)下，白色脂肪組織作為主要脂質(zhì)儲(chǔ)存庫(kù)，在長(zhǎng)期熱量過(guò)剩時(shí)會(huì)發(fā)生儲(chǔ)存功能障礙，導(dǎo)致異位脂質(zhì)沉積并引發(fā)脂毒性，進(jìn)而誘發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)及 IR^[13] 。胰島素對(duì)脂肪組織的生理調(diào)控體現(xiàn)為雙重效應(yīng)：促進(jìn)葡萄糖攝取與甘油三酯合成，同時(shí)抑制甘油三酯水解及FFA釋放[14]。當(dāng)脂肪組織發(fā)生IR時(shí)，其抑制脂解功能受損，致使循環(huán)FFA水平升高。過(guò)量FFA不僅干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，還能增強(qiáng)肝糖異生作用，損害 β 細(xì)胞葡萄糖刺激的胰島素分泌功能，最終加速T2DM進(jìn)展[15]。循環(huán)FFA水平升高是MAFLD 患者肝脂蓄積的核心誘因，其通過(guò)脂毒性作用破壞胰島素信號(hào)通路，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)炎癥及纖維化進(jìn)程，推動(dòng)MAFLD從單純脂肪變性向NASH、肝硬化及HCC演變[7]。DNL 是調(diào)節(jié)肝臟 TG 代謝的關(guān)鍵機(jī)制。胰島素與葡萄糖通過(guò)激活甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP-1c）及碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP），顯著上調(diào)DNL相關(guān)基因表達(dá)。肝臟DNL活性與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)，而與血糖及胰島素水平呈正相關(guān)。T2DM患者持續(xù)高胰島素血癥通過(guò)加重IR狀態(tài)，進(jìn)一步激活DNL通路，形成TG蓄積與MAFLD發(fā)生的惡性循環(huán)[16]。臨床研究揭示，MAFLD患者門(mén)脈系統(tǒng)胰島素濃度異常升高。由于肝臟胰島素清除系統(tǒng)存在飽和特性，未被攝取的胰島素持續(xù)進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致外周高胰島素血癥。這一病理特征使MAFLD患者T2DM發(fā)病率顯著高于普通人群。此外，MAFLD相關(guān)的肝臟脂質(zhì)蓄積可引發(fā)內(nèi)臟脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，形成慢性炎癥微環(huán)境，加劇IR 程度并促進(jìn)T2DM進(jìn)展[18]。

2.2炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)在T2DM與MAFLD的病理進(jìn)程中具有關(guān)鍵調(diào)控作用。研究證實(shí)，骨骼肌細(xì)胞及脂肪組織微環(huán)境中的慢性炎癥狀態(tài)可顯著誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞的異?；罨偈蛊涑掷m(xù)釋放腫瘤壞死因子 α" （tumor necrosis factor- ??α∝ ，TNF-α ）、白介素-1β（interleukin- 1β ，IL-1β）及干擾素 γ 等促炎介質(zhì)。這些炎癥因子通過(guò)與其特異性受體結(jié)合，協(xié)同激活I(lǐng)KK/NF- _κB 、JNKs/MAPKs、PKC及JAK/STAT等多條信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而干擾胰島素受體底物磷酸化過(guò)程，最終導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙及IR的病理結(jié)局，成為T(mén)2DM發(fā)病的重要分子機(jī)制[19-20]。進(jìn)一步研究顯示，作為急性期反應(yīng)核心介質(zhì)的TNF- ，在T2DM患者循環(huán)系統(tǒng)及靶器官中呈現(xiàn)特征性高表達(dá)[21]。該細(xì)胞因子不僅通過(guò)抑制外周脂肪分解代謝加速肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的合成與蓄積，更與NF-κB 形成級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，構(gòu)建TNF- σ?α/NF-κB 炎癥信號(hào)軸。這種正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制不僅直接驅(qū)動(dòng)MAFLD的病理進(jìn)程，更通過(guò)持續(xù)激活肝星狀細(xì)胞促進(jìn)肝臟纖維化，最終推動(dòng)MAFLD向NASH的惡性轉(zhuǎn)化[22]。

2.3腸道菌群代謝失衡近年研究揭示，腸道菌群穩(wěn)態(tài)被破壞已成為T(mén)2DM合并MAFLD病理進(jìn)程中的重要生物學(xué)特征。比較分析顯示，T2DM-MAFLD共病患者腸道微生物的 ∝ 多樣性指數(shù)顯著降低，其厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比值、產(chǎn)丁酸鹽菌屬豐度較健康對(duì)照存在顯著差異，提示微生態(tài)失衡與代謝紊亂存在密切關(guān)聯(lián)[23]。臨床研究證實(shí)，具有代謝調(diào)節(jié)功能的產(chǎn)丁酸菌群（如腸真桿菌、羅西亞菌屬）可通過(guò)激活 PPARγ 信號(hào)通路增強(qiáng)胰島素敏感性，而此類菌群在T2DM-MAFLD患者中的相對(duì)豐度呈現(xiàn)特征性衰減[24-25]。機(jī)制研究闡明，腸道微生態(tài)紊亂主要通過(guò)三重級(jí)聯(lián)反應(yīng)影響糖脂代謝，即 ① 短鏈脂肪酸代謝假說(shuō)：菌群失調(diào)導(dǎo)致乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽等短鏈脂肪酸（SCFAs）生物合成減少，不僅可削弱G蛋白偶聯(lián)受體41（GPR41）/GPR43介導(dǎo)的腸源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，還能通過(guò)抑制組蛋白去乙?；饔眉觿∧c道炎癥和胰島素抵抗； ② 膽汁酸代謝軸紊亂：共生菌對(duì)初級(jí)膽汁酸的 7α -脫羥作用受損，致使FXR/TGR5信號(hào)通路激活不足，進(jìn)而影響肝臟糖異生抑制和白色脂肪棕色化過(guò)程； ③ 內(nèi)毒素-炎癥風(fēng)暴理論：機(jī)會(huì)致病菌過(guò)度增殖促使脂多糖（LPS）通過(guò)受損腸屏障入血，經(jīng)TLR4/MyD88通路激活Kupffer細(xì)胞，觸發(fā)IL- 1β TNF-α等炎性介質(zhì)瀑布式釋放，最終形成“腸-肝軸”炎癥惡性循環(huán)[26-28]。值得關(guān)注的是，高脂高糖飲食誘導(dǎo)的菌群生態(tài)重構(gòu)呈現(xiàn)雙重作用機(jī)制：一方面，變形菌門(mén)豐度升高導(dǎo)致腸黏液層降解，通過(guò)破壞ZO-1/Occludin蛋白復(fù)合體引發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥；另一方面，苯乙酸酯生成菌和乙醇代謝菌的異常增殖，可直接引發(fā)肝細(xì)胞脂毒性應(yīng)激和線粒體功能紊亂。這種腸源性損傷因素與胰島素抵抗協(xié)同作用，構(gòu)成了MAFLD向NASH進(jìn)展的重要病理基礎(chǔ)[24，29-31]。

3 T2DM合并MAFLD的臨床管理

3.1 生活方式綜合干預(yù) 肥胖作為T(mén)2DM與

MAFLD的共同危險(xiǎn)因素[15]，其伴隨的高糖高脂膳食模式可加劇肝內(nèi)甘油三酯沉積，顯著提升胰島素抵抗發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32]。臨床研究證實(shí)，系統(tǒng)性生活方式干預(yù)是T2DM合并MAFLD患者的首要治療策略，核心措施涵蓋運(yùn)動(dòng)療法、營(yíng)養(yǎng)管理和體重控制。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）發(fā)揮多重代謝調(diào)節(jié)作用：抑制肝臟脂肪生成、促進(jìn)脂肪酸 β 氧化、降低循環(huán)游離脂肪酸濃度以及增強(qiáng)胰島素敏感性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)MAFLD與T2DM的協(xié)同改善[33]。配合低升糖指數(shù)飲食及規(guī)律運(yùn)動(dòng)建立的負(fù)能量平衡，可有效實(shí)現(xiàn)體重梯度下降。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，結(jié)構(gòu)化生活方式干預(yù)能顯著減少內(nèi)臟脂肪蓄積，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗的病理生理狀態(tài)[34]。

3.2藥物治療目前尚無(wú)經(jīng)官方機(jī)構(gòu)正式批準(zhǔn)的特異性治療藥物用于MAFLD，但日益增多的循證醫(yī)學(xué)研究揭示了2型糖尿病與MAFLD間的病理關(guān)聯(lián)最新學(xué)術(shù)共識(shí)指出[35]，降糖藥物在T2DM合并MAFLD的臨床管理中具有雙重價(jià)值，不僅能有效調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)，更展現(xiàn)出改善肝臟病理狀態(tài)的潛在優(yōu)勢(shì)。臨床常用藥物主要涵蓋以下類別，即 ① 噻唑烷二酮類（thiazolidinedione，TZDs）：作為經(jīng)典的胰島素增敏劑，以吡格列酮、羅格列酮為代表的TZDs通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ ，刺激肝因子分泌網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)多重代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)。其作用機(jī)制包括增強(qiáng)脂聯(lián)素活性、重構(gòu)脂肪組織分布模式、抑制肝臟脂質(zhì)新生及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，從而顯著降低血漿游離脂肪酸濃度，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[12.36]。值得關(guān)注的是，2017年系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)吡格列酮治療可抑制肝星狀細(xì)胞活化，對(duì)T2DM合并NASH患者的晚期肝纖維化具有顯著逆轉(zhuǎn)作用[37]。 ② 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋 白-2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑：達(dá)格列凈、恩格列凈等新型降糖藥物通過(guò)阻斷腎小管葡萄糖重吸收，建立生理性尿糖排泄通道[38]。針對(duì) MAFLD 核心病理環(huán)節(jié)—胰島素抵抗與脂質(zhì)蓄積，最新薈萃分析證實(shí)恩格列凈可有效改善肝酶譜指標(biāo)，延緩纖維化進(jìn)程且安全性良好[39]。臨床影像學(xué)研究顯示，達(dá)格列凈干預(yù)8周即可顯著降低肝臟脂肪分?jǐn)?shù)及內(nèi)臟脂肪容積，同步實(shí)現(xiàn)體重控制[40]。更有證據(jù)表明SGLT2抑制劑能系統(tǒng)性調(diào)節(jié)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（ γ -GGT）等敏感肝損標(biāo)志物，重塑肝臟代謝穩(wěn)態(tài)[41]。 ③GLP-1 受體激動(dòng)劑：這類多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑在基礎(chǔ)研究中展現(xiàn)出全方位肝臟保護(hù)特性。其作用圖譜涵蓋抑制肝糖異生、阻斷脂質(zhì)新生關(guān)鍵酶系、調(diào)控極低密度脂蛋白組裝分泌等分子機(jī)制，同時(shí)增強(qiáng)肝臟胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。GLP-1類似物不僅能緩解肝細(xì)胞脂毒性應(yīng)激，還可阻斷NASH病理轉(zhuǎn)化通路，且對(duì)肝纖維化進(jìn)程呈中性或改善作用[42-44]。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，度拉糖肽輔助治療可使MAFLD合并T2DM患者獲得多重代謝獲益，包括主觀癥狀緩解、糖脂代謝參數(shù)優(yōu)化及肝功能生物標(biāo)志物復(fù)常[45]

3.3其他治療方法其他輔助治療策略包括腸道菌群調(diào)節(jié)、益生菌補(bǔ)充及中醫(yī)藥干預(yù)等。腸道微生物群落及其代謝產(chǎn)物在T2DM的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。臨床研究證實(shí)，通過(guò)定向調(diào)控腸道菌群組成及其代謝產(chǎn)物譜，可部分逆轉(zhuǎn)T2DM的病理進(jìn)程，這為代謝性疾病治療提供了新的靶向策略。益生菌通過(guò)多途徑機(jī)制產(chǎn)生治療效應(yīng)： ① 重構(gòu)腸道微生態(tài)平衡； ② 抑制炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)； ③ 增強(qiáng)腸道上皮屏障功能； ④ 競(jìng)爭(zhēng)性抑制病原微生物定植； ⑤ 合成短鏈脂肪酸等有益代謝產(chǎn)物[28]。臨床研究進(jìn)一步證實(shí)[46-47]，補(bǔ)充特定菌株如植物乳桿菌MG4296、寄生乳酸菌MG5012、長(zhǎng)雙歧桿菌LMGP-28149及鼠李糖乳桿菌LMGS-28148，可有效改善IR、增強(qiáng)葡萄糖耐量及胰島素敏感性，同時(shí)顯著降低T2DM患者肝臟脂肪沉積、肝細(xì)胞脂肪變性程度，并在血清學(xué)指標(biāo)方面呈現(xiàn)顯著改善效應(yīng)，包括ALT、糖化血紅蛋白（HbA1c）、TG及低密度脂蛋白/高密度脂蛋白（LDL/HDL）比值。中醫(yī)藥在綜合治療方案中具有重要地位，經(jīng)典方劑如左歸清糖降脂方及加味四逆散在T2DM合并MAFLD治療中展現(xiàn)出明確療效。實(shí)驗(yàn)研究表明[48]，左歸清糖降脂方可下調(diào)肝細(xì)胞NLRP3/Caspase-1/IL-1β 信號(hào)通路活性，抑制炎癥因子釋放，同時(shí)減少脂肪細(xì)胞脂質(zhì)蓄積。在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，該方劑通過(guò)抑制PI3K/AKT1/mTOR信號(hào)軸表達(dá)，有效改善肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂及炎性浸潤(rùn)，顯著降低空腹血糖水平并恢復(fù)肝功能指標(biāo)[49]。臨床隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)[50]，加味四逆散聯(lián)合常規(guī)西藥治療T2DM合并MAFLD患者，在改善血脂譜（總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇）及肝功能指標(biāo)（ALT、AST）方面顯著優(yōu)于單純西藥治療組。

4總結(jié)與展望

當(dāng)前，T2DM合并MAFLD的發(fā)病率呈現(xiàn)顯著上升趨勢(shì)。盡管其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但現(xiàn)有研究證據(jù)表明，這兩種代謝性疾病存在共享的病理生理學(xué)機(jī)制，主要涉及胰島素抵抗、慢性炎癥反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)等關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程。T2DM與MAFLD存在雙向致病關(guān)系及協(xié)同發(fā)展效應(yīng)，當(dāng)二者并發(fā)時(shí)，不僅顯著提升T2DM微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，更會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病進(jìn)程，同時(shí)導(dǎo)致肝纖維化進(jìn)展和肝臟相關(guān)死亡率呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。在臨床治療領(lǐng)域，目前尚未有經(jīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的特異性治療藥物，因此亟需開(kāi)展針對(duì)該人群的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)研究。未來(lái)的研究方向應(yīng)著重于：① 闡明T2DM合并MAFLD的分子互作機(jī)制； ② 系統(tǒng)評(píng)估新型降糖藥物（如GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑）的肝代謝調(diào)控效應(yīng)； ③ 開(kāi)發(fā)具有多靶點(diǎn)作用的新型治療制劑，特別是針對(duì)肝臟脂肪變性、炎性浸潤(rùn)及纖維化進(jìn)程的干預(yù)策略； ④ 針對(duì)疾病特異性治療靶點(diǎn)的探索以及新型藥物的研發(fā)應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] ESLAM M，NEWSOMEPN，SARINSK，etal.A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease：an international expert consensus statement[J].JHepatol，2020，73（1）：202-209.

[2] International DiabetesFederation. IDF Diabetes Atlas， 10th edn[R].Brussels，Belgium：International Diabetes Federation，2021.

[3] ZHENG Y，LEY SH，HUFB.Global aetiology and epidemiologyof type2 diabetesmellitusand its complications[J]. Nat RevEndocrinol，2018，14（2）：88-98.

[4] TINAJERO M G，MALIK V S. An update on the epidemiology of type 2 diabetes：a global perspective[J]. Endocrinol Metab Clin North Am，2021，50（3）：337-355.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指 南（2020年版）（上）[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2021， 41（8） ：668-695.

[6] YOUNOSSIZM，GOLABIP，PAIKJM，etal.The global epidemiology ofnonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）and nonalcoholic steatohepatitis（NASH）：a systematicreview[J]. Hepatology，2023，77（4） ：1335- 1347.

[7] TANASEDM，GOSAVEM，COSTEACF，etal.The intricate relationship between type 2diabetesmellitus （T2DM），insulin resistance（IR），and nonalcoholic fattyliverdisease（NAFLD）[J].JDiabetes Res， 2020，2020：3920196.

[8] YOUNOSSI ZM，GOLABIP，DE AVILAL，et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes：a systematic review and meta-analysis[J].JHepatol，2019，71（4） ：793-801.

[9] MANTOVANI A，PETRACCA G，BEATRICE G，et al.Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident diabetes mellitus：an updated meta-analysis of 501 022 adult individuals[J]. Gut，2021，70（5） ：962-969.

[10] MAO Z J，LIN M，ZHANG X，et al. Combined use of Astragalus polysaccharide and berberine attenuates insulin resistance in IR-HepG2 cellsvia regulation of the gluconeogenesis signaling pathway[J].Front Pharmacol，2019，10：1508.

[11] LI M，CHI X，WANG Y，et al.Trends in insulin resistance：insights into mechanisms and therapeutic strategy[J]． Signal Transduct Target Ther，2022，7（1）： 216.

[12] FERGUSON D，F(xiàn)INCK B N. Emerging therapeutic approaches for the treatment of NAFLD and type 2 diabetes mellitus[J].Nat Rev Endocrinol，2021，17（8）： 484-495.

[13] GROSS B，PAWLAK M， LEFEBVRE P，et al. PPARs in obesity-induced T2DM，dyslipidaemia and NAFLD [J].Nat Rev Endocrinol，2017，13（1） ：36-49.

[14] GASTALDELLI A，GAGGINI M，DEFRONZO R A. Role of adipose tissue insulin resistance in the natural history of type 2 diabetes：results from the San antonio metabolism study[J]. Diabetes，2017，66（4）： 815- 822.

[15] GALICIA-GARCIAU，BENITO-VICENTE A，JEBARI S，et al．Pathophysiology of type2 diabetes mellitus [J].Int JMol Sci，2020，21（17）：E6275.

[16] SMITHG I，SHANKARAN M，YOSHINO M，et al. Insulin resistance drives hepatic de novo lipogenesis in nonalcoholic fatty liver disease[J].J Clin Invest， 2020，130（3） ：1453-1460.

[17] SMITH GI，POLIDORI D C，YOSHINO M，et al.Influence of adiposity，insulin resistance，and intrahepatic triglyceride content on insulin kinetics[J].J Clin Invest，2020，130（6） ：3305-3314.

[18] POWELL EE，WONGVW，RINELLA M. Non-alcoholic fatty liverdisease［J]．Lancet，2O21，397 （10290）：2212-2224.

[19] WUH，BALLANTYNE C M. Metabolic inflammation and insulin resistance in obesity[J].Circ Res，2020， 126（11） ：1549-1564.

[20] WU H，BALLANTYNE C M. Skeletal muscle inflammation and insulin resistance in obesity[J].J Clin Invest，2017，127（1） ：43-54.

[21] CHEN YL，QIAO YC，XU Y，et al. Serum TNF- ??α∝ （20 concentrations in type 2 diabetes melltus patients and diabetic nephropathy patients ：a systematic review and meta-analysis[J]. Immunol Lett，2017，186：52-58.

[22] 孫婷婷，李京濤，魏海梁，等. TNF∝/NF?κB 信號(hào)通路 調(diào)控非酒精性脂肪性肝病的研究現(xiàn)狀［J].臨床肝膽 病雜志，2019，35（9） ：2095-2098.

[23] HERNANDEZ-CEBALLOS W，CORDOVA-GALLARDO J，MENDEZ-SANCHEZ N. Gut microbiota in metabolic-associated fatty liver disease and in other chronic metabolic diseases[J].J Clin Transl Hepatol，2021，9 （2） ：227-238.

[24] YANG G，WEIJL，LIUPY，et al.Role of the gut microbiota in type 2 diabetes and related diseases[J]. Metabolism，2021，117：154712.

[25]VALLIANOU N， CHRISTODOULATOS G S， KARAMPELAI，et al. Understanding the role of the gut microbiome and microbial metabolites innon-alcoholic fatty liver disease：current evidence and perspectives[J]. Biomolecules，2021，12（1） ：56.

[26] SHARPTON S R，AJMERA V，LOOMBA R. Emerging role of the gut microbiome in nonalcoholic fatty liver disease：from composition to function[J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2019，17（2） ：296-306.

[27] MA Q，LI Y， LI P，et al. Research progress in the relationship between type 2 diabetes melitus and intestinal flora[J]．Biomed Pharmacother，2019，117： 109138.

[28] LIU L，ZHANG J， CHENG Y，et al. Gut microbiota：a new target for T2DM prevention and treatment[J]. Front Endocrinol：Lausanne，2022，13：958218.

[29] 李婷婷，白秀平.非酒精性脂肪性肝病與2型糖尿病 的雙向關(guān)系及發(fā)病機(jī)制[J].醫(yī)學(xué)綜述，2021，27（1）： 158-162，168.

[30] DESAI M S， SEEKATZ A M， KOROPATKIN N M，et al.A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility[J]. Cell，2016，167（5） ：1339-1353.e21.

[31] THAISS C A，LEVY M， GROSHEVA I， et al. Hyperglycemia drives intestinal barrier dysfunction and risk for enteric infection[J]. Science，2018，359（6382）： 1376-1383.

[32] 汪運(yùn)生，戴武.非酒精性脂肪性肝病與2型糖尿病關(guān) 系的研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)學(xué)，2019，40（3）：339-342.

[33] 張慧，何祥，陳光亮.運(yùn)動(dòng)減肥治療非酒精性脂肪肝 病臨床研究進(jìn)展[J].淮海醫(yī)藥，2021，39（4）：429- 433.

[34] 趙婭芳，楊晉輝，鄭夢(mèng)瑤，等.代謝相關(guān)脂肪性肝病與 2型糖尿病的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)和肝病 學(xué)雜志，2024，33（8）：1092-1098.

[35] CIARDULLO S， VERGANI M，PERSEGHIN G. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes：screening，diagnosis，and treatment[J].J Clin Med，2023，12（17） ：5597.

[36] MASTROTOTARO L，RODEN M. Insulin resistance and insulin sensitizing agents[J]. Metabolism，2021， 125：154892.

[37] MUSSO G，CASSADER M，PASCHETTAE，et al. Thiazolidinediones and advanced liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis：a meta-analysis[J]. JAMA Intern Med，2017，177（5） ：633-640.

[38] PACKER M，WILCOX C S， TESTANI J M. Critical analysis of the effects of SGLT2 inhibitors on renal tubular sodium，water and chloride homeostasis and their role in influencing heart failure outcomes[J].Circulation，2023，148（4） ：354-372.

[39] ZHANG Y，LIU X，ZHANG H，et al. Eficacy and safety of empagliflozin on nonalcoholic fatty liver disease：a systematic review and meta-analysis[J]. Front Endocrinol：Lausanne，2022，13：836455.

[40] LATVA-RASKU A，HONKA M J，KULLBERGJ，et al.The SGLT2 inhibitor dapagliflozin reduces liver fat but does not affect tissue insulin sensitivity：a randomized，double-blind，placebo-controlled study with 8- week treatment in type 2 diabetes patients[J].Diabetes Care，2019，42（5） ：931-937.

[41] ARASEY，SHIRAISHI K，ANZAI K，et al.Effect of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors on liver fat massand body composition in patients with nonalcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes melitus[J]. Clin Drug Investig，2019，39（7） ：631-641.

[42] JOUIHAN H， WILL S，GUIONAUD S，et al. Superior reductions in hepatic steatosis and fibrosis with co-administration of a glucagon-like peptide-1 receptor agonist and obeticholic acid in mice[J].Mol Metab，2017，6 （11） ：1360-1370.

[43] PATEL V， JOHARAPURKAR A，KSHIRSAGAR S， et al.Coagonist of GLP-1 and glucagon receptor ameliorates development of non-alcoholic fatty liver disease [J].Cardiovasc Hematol Agents Med Chem，2018，16 （1） ：35-43.

[44] YABUT JM， DRUCKER D J. Glucagon-like peptide-1 receptor-based therapeutics for metabolic liver disease [J].EndocrRev，2023，44（1）：14-32.

[45] 劉宏敏，張穎，肖婉俠，等.度拉糖肽治療非酒精性脂 肪性肝病合并2型糖尿病患者的效果及對(duì)血清指標(biāo) 的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2024，9（2）：70- 74.

[46] WONG，CHOISI，KANGCH，et al.Lactiplantibacillus plantarum MG4296 and Lacticaseibacillus paracasei MG5Ol2 ameliorates insulin resistance in palmitic acid-induced HepG2 cells and high fat diet-induced mice[J].Microorganisms，2021，9（6）：1139.

[47] WUJ，YANG K，F(xiàn)ANH，et al. Targeting the gut microbiota and itsmetabolites fortype2diabetes mellitus [J].FrontEndocrinol：Lausanne，2023，14：1114424.

[48] 曾廣嫻，喻嶸，陳聰，等.左歸降糖清脂方含藥血清對(duì) 體外肝細(xì)胞損傷模型NLRP3信號(hào)通路的影響[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2023，38（4）：1823-1827.

[49] 陳聰，陳家旭，喻嶸，等.左歸降糖清脂方對(duì)2型糖尿 病合并非酒精性脂肪性肝病MKR鼠肝組織PI3K信 號(hào)通路的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2021，36（1）： 106-111.

[50] 張麗麗，陳桃紅，葉麗麗.加味四逆散治療2型糖尿 病非酒精性脂肪性肝病（肝郁氣滯）隨機(jī)平行對(duì)照研 究[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2019，33（5）：13-17.

（收稿日期：2024-09-09 修回日期：2024-11-08）（編輯：梁明佩）

本刊關(guān)于“作者單位、署名”撰寫(xiě)的要求

1.作者單位作者單位應(yīng)注明全稱（到科室），并注明所在省、市及郵政編碼。作者人數(shù)一般不少于3名，不超過(guò)8名。在作者姓名右上角加注不同的阿拉伯?dāng)?shù)字序號(hào)，在作者名下依序號(hào)分述其單位名稱，不同單位之間用分號(hào)“；”隔開(kāi)。

英文摘要中的作者單位著錄項(xiàng)目應(yīng)與中文一致，并應(yīng)在郵政編碼后加注國(guó)名\"China”。

2.署名英文摘要中國(guó)內(nèi)作者的姓名用漢語(yǔ)拼音字母標(biāo)注。漢族作者姓名姓在前，復(fù)姓連寫(xiě)，姓全部大寫(xiě)；名在后，首字母大寫(xiě)，雙名間不加連字符。名不縮寫(xiě)，姓與名之間空1格。對(duì)于復(fù)姓或雙名的漢語(yǔ)拼音音節(jié)界限易混淆者，應(yīng)加隔音號(hào)“‘”。少數(shù)民族作者姓名按照民族習(xí)俗，用漢語(yǔ)拼音字母音譯轉(zhuǎn)寫(xiě)，分連次序依民族習(xí)慣。香港、澳門(mén)、臺(tái)灣地區(qū)作者姓名的書(shū)寫(xiě)方式應(yīng)尊重其傳統(tǒng)習(xí)慣。外國(guó)作者的姓名寫(xiě)法遵從國(guó)際慣例。

·本刊編輯部·