CAR-T:一節(jié)承載著希望的車廂

每年5月10日，Emily都會上傳自己的照片，宣告自己又成功跨過了一年。19年前，一位4歲的美國女孩確診了神經(jīng)母細胞瘤。隨著腫瘤不斷進展，萬般無奈之下，她的父母接受了一項名為CAR-T療法的早期臨床試驗。如今，這位女孩已經(jīng)長大成人，結婚生子。多年來，她沒有接受過任何抗癌治療，體內(nèi)也檢測不到任何腫瘤跡象。她堅持公開病情的舉動，給無數(shù)癌癥患者帶來了希望。

一、CAR-T是什么

確切來講，CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）是一種細胞療法，而不是一種藥物。治療腫瘤的傳統(tǒng)手段有手術、放療、化療，這些方法在殺傷腫瘤細胞的同時，也會不可避免地傷害自身正常細胞；而CAR-T療法可以精準地攻擊腫瘤細胞，利用患者自身的免疫細胞靶向清除腫瘤細胞。

T細胞也叫T淋巴細胞，是免疫系統(tǒng)中極其重要的一類細胞。它起源于骨髓中的造血干細胞，而后遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素作用下分化、成熟。成熟后的T淋巴細胞通過淋巴循環(huán)和血液循環(huán)分布到全身的免疫器官和組織中，然后發(fā)揮免疫功能。

CAR-T療法通過基因工程（腫瘤嵌合抗原受體）改造患者的T細胞，使其能夠特異性識別并殺死腫瘤細胞。就好比一輛搭載著士兵的戰(zhàn)斗車，精確無誤地駛向敵方陣營。

二、CAR-T療法的優(yōu)勢

1.高特異性和低毒性

與傳統(tǒng)的抗腫瘤方法相比，CAR-T療法具有更高的特異性和更強的殺傷力。這是因為CAR-T能夠通過其嵌合抗原受體（CAR）直接識別腫瘤細胞表面的特定抗原，從而實現(xiàn)對腫瘤細胞的精準打擊。

與此同時，CAR-T療法相較于化療和放療等傳統(tǒng)癌癥治療方法，能使相關毒性顯著降低。這是因為CAR-T療法主要針對腫瘤細胞，對正常細胞的影響較小。

2.長期療效

CAR-T療法不僅在短期內(nèi)發(fā)揮治療作用，還能在患者體內(nèi)形成記憶T細胞。這些記憶細胞能夠在腫瘤復發(fā)時迅速被激活，再次殺傷腫瘤細胞，提供長期的免疫保護。

3.強大的治療效果

CAR-T療法在治療血液系統(tǒng)腫瘤（如急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等）中表現(xiàn)出了極高的緩解率。例如，在復發(fā)或難治性急性淋巴細胞白血病兒童患者中，CAR-T療法的完全緩解率可達 80% 以上。

三、CAR-T療法的過程

CAR-T療法的過程主要分為四步：

? 從患者體內(nèi)提取T細胞。

? T細胞經(jīng)過基因工程改造，表達CAR受體。

? 改造后的CAR-T在體外擴增。

? 將擴增后的CAR-T回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

截至2024年12月，全球已有超過10種CAR-T療法獲批上市，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了其中6種療法。目前，主要針對以下適應證：彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、B細胞急性淋巴細胞性白血?。˙-ALL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）。同時，CAR-T療法在自身免疫性疾病、心臟疾病、感染性疾病方面也顯示出了潛力。

四、CAR-T療法的護理

1.治療前評估

患者在接受CAR-T治療前需要全面評估身體狀況，檢查肝腎和心臟功能，確保能夠承受治療帶來的潛在不良反應。同時，進行嚴格的病毒感染篩查，尤其是呼吸道病毒檢測，以排除可能增加治療風險的感染因素。

2.治療中監(jiān)測與患者防護

治療過程中，醫(yī)護人員要密切監(jiān)測患者的生命體征，如體溫、呼吸、心率、血壓等，及時發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。同時，CAR-T治療可能導致免疫系統(tǒng)抑制，增加感染風險?；颊咝枳⒁鈧€人衛(wèi)生，保持手衛(wèi)生，佩戴口罩，避免前往人員密集場所，減少感染的概率。

五、CAR-T療法的局限性

CAR-T療法是一種新興的、潛力無限的精準細胞免疫治療技術，為癌癥患者帶來了一道曙光。在臨床試驗中，它展現(xiàn)了靶向性、殺傷性和持久性。然而，它也有一定的局限性。

1.價格昂貴

我國目前已有6款CAR-T產(chǎn)品上市，價格幾乎均在百萬以上，且多數(shù)需自費或參與臨床試驗。

2.制備時間長

自體CAR-T療法需要現(xiàn)取、現(xiàn)制備，對于病情危急的患者，一個月的時間太過漫長。而且，對于經(jīng)過化療的患者，他們體內(nèi)往往難以產(chǎn)生足夠數(shù)量和高質(zhì)量的可擴增T細胞，增加了治療失敗的風險。

3.對實體腫瘤效果不佳

腫瘤異質(zhì)性、T細胞浸潤能力、腫瘤微環(huán)境的復雜性是影響CAR-T療效的主要因素。實體腫瘤的抗原鑒別困難，擴散性有限，以及腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，這些都會導致治療效果不佳。

4.不良反應不容忽視

神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應、細胞因子釋放綜合征、巨噬細胞活化綜合征、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥等CAR-T輸注相關的直接不良反應，以及靶抗原丟失或下調(diào)導致的疾病復發(fā)，在一定程度上限制了CAR-T療法的應用。

5.治療限制

盡管CAR-T療法在治療血液腫瘤方面取得了顯著效果，但長期隨訪研究表明，只有 50% 的患者能在三年后保持完全緩解。

六、前景與展望

雖然CAR-T療法面臨著諸多挑戰(zhàn)，但是，隨著腫瘤免疫學研究的深入和基因工程技術的發(fā)展，研究者正在嘗試新方法來提升CAR-T療法的療效和普適性。

CAR-T產(chǎn)品制造工藝復雜，難以及時應用且治療成本高昂。針對以上這些挑戰(zhàn)，探索通用型CAR-T或現(xiàn)貨型細胞療法已成為免疫治療領域的焦點。它的優(yōu)勢在于：T細胞不是取自患者，而是從健康志愿者的外周血提取，或者由干細胞誘導分化出功能性T細胞。這些T細胞經(jīng)過基因編輯或非基因編輯改造后，能擴增用于多位患者，實現(xiàn)了批量生產(chǎn)。同時，大幅縮短了制備時間，患者就診后能及時輸注“現(xiàn)貨”。此項技術的難點是免疫排斥相關問題?；蚓庉嫾夹g能對靶基因進行定點改造，比如敲除、敲入特定DNA片段，改變基因表達。2024年，上海長征醫(yī)院風濕免疫科主任醫(yī)師徐滬濟團隊完成了世界首個用供體CAR-T療法成功治療重癥自身免疫病的臨床試驗，成果發(fā)表在Cell雜志上。

除此之外，研究人員還在探索多種策略，包括：用納米技術輸送靶向藥物，提高CAR-T的靶向性和殺傷能力；與化療藥物聯(lián)合治療，協(xié)同增強抗腫瘤效果，通過不同機制全面靶向腫瘤，提高患者生存率；研制雙靶點CAR-T（同時攻擊兩個癌蛋白），防止腫瘤“抗原逃逸”，適合治療具有高度異質(zhì)性的實體腫瘤；直接將CAR-T注射到腫瘤部位，減少全身不良反應；體內(nèi)編輯CAR-T療法，即利用遞送載體技術精確地將編碼CAR的基因片段輸送到T細胞中，實現(xiàn)患者體內(nèi)直接將T細胞轉化為CAR-T。

CAR-T療法代表了癌癥治療領域的一次重大突破，盡管存在許多挑戰(zhàn)，但其在提高患者生存率和生活質(zhì)量方面的潛力巨大。