肝硬化睡眠障礙的研究進(jìn)展

Research Progress on Sleep Disorders in Cirrhosis

LIU Zhaoxia’ ，YANG Lei1 ，GUO Feng2

（1 The Fourth Clinical Medical Colege of Xinjiang Medical University，Urumqi 83oo99，China;2 Xinjiang Uygur Autonomous Region Traditional Chinese Medicine Hospital，Urumqi 83oo99，China）

AbstractSlepdisordersarecommon clinical manifestations intheprogresioofcirhosis，withaprevalenceofapproximately （204號(hào) 42% to 65% .Thesedisorders present in various forms，including insomnia，daytime sleepiness，andsleep-wake cycle inversion.Cirrosisndsleepdisordersexhbitadirectioalelatioship.Ononehand，theseverityfihosisisposivelyoelatd withthe prevalenceofsleepdisorders；ontheotherhand，poorsleepqualityexacerbates liver inflammation，promotestheprogressionoffbrosis，ndeasstssoietypriondfriluatelypctigptintalitflied sis.Thisviciouscycleunderscores theneedforgreatercinicalatention.Thisreviewsummarizestherecentadvances inthepatho genesisndspecificmanifestationsofsleepdisordersinihosisofdifrentetologies，mingtohancecliniciansawres， improve prognosis，and elevate the quality of life forpatientswith cirrhosis.

Keywords Cirrhosis；Sleep disorders；Pathogenesis；Assessment tools中圖分類號(hào)： R657.3+1 ;R338. 63 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j. issn.2095-7130.2025.02.062

肝硬化是肝病的終末期階段，由于各種慢性肝病遷延不愈，患者肝功能損傷嚴(yán)重，肝臟生理結(jié)構(gòu)改變，不良事件發(fā)生概率增加，生命質(zhì)量受到顯著影響。研究證實(shí) 42%～65% 的肝硬化患者存在睡眠障礙（SleepDisorder，SD），盡管病因不同，患病率有所差異，但總體而言，患病率與肝病嚴(yán)重程度正相關(guān)[1]。失眠（入睡及維持睡眠狀態(tài)存在困難）、日間嗜睡以及睡眠-覺醒倒置（晝夜節(jié)律紊亂）是肝硬化患者常見SD形式[2]，SD不僅能誘發(fā)氧化應(yīng)激，活化TNF- σ?α∝ ，加重肝臟炎癥反應(yīng)，推動(dòng)纖維化進(jìn)展[3]，還可以損害機(jī)體免疫系統(tǒng)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，SD顯著減少抗腫瘤CD3T細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量，增加了免疫抑制性CD11b細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，加速腫瘤生長(zhǎng)[4]。此外，睡眠障礙還可以通過增加跌倒[5焦慮抑郁°發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方式，降低肝硬化患者的生命質(zhì)量，間接影響其病情發(fā)展及預(yù)后，綜上所述，睡眠質(zhì)量對(duì)肝硬化患者的重要性可見一斑。

1肝硬化睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制

晝夜節(jié)律是機(jī)體的周期振蕩，以調(diào)控自身生理狀態(tài)、行為活動(dòng)與晝夜交替相同步，生物鐘系統(tǒng)包括下丘腦視交叉上核（SuprachiasmaticNucleus，SCN）內(nèi)的中樞部分及心、肝、腎、腸道等器官的外周部分組成[7]。肝臟是外周生物鐘的重要組成部分，是機(jī)體重要的代謝器官之一，其功能異常勢(shì)必影響中心生物鐘的晝夜節(jié)律，而晝夜節(jié)律紊亂又將擾亂肝臟代謝，進(jìn)一步推動(dòng)肝病進(jìn)展，肝硬化SD可能的發(fā)生機(jī)制及二者的相互影響見圖1。

1.1褪黑素代謝障礙褪黑素（Melatonin，MT）是一種分泌于松果體的受光線調(diào)控的激素，經(jīng)肝酶細(xì)胞色素P450代謝排出體外，具有抑制神經(jīng)元活動(dòng)，調(diào)節(jié)睡眠及晝夜節(jié)律的作用[8]。肝硬化導(dǎo)致肝臟代謝能力下降，肝酶細(xì)胞對(duì)褪黑素清除能力減弱，患者褪黑素分泌節(jié)律異常，日間血清褪黑素水平升高，夜間褪黑素分泌峰值延遲出現(xiàn)，表現(xiàn)為日間嗜睡，夜間人睡困難[6] 。

1.2高氨血癥在肝硬化過程中，肝細(xì)胞大量壞死，殘存肝細(xì)胞再生能力增強(qiáng)，形成假小葉，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，影響肝臟對(duì)氨的代謝和轉(zhuǎn)化。此外，肝硬化導(dǎo)致門靜脈高壓，血液循環(huán)受阻，腸道產(chǎn)生的氨繞過肝臟直接進(jìn)人血液循環(huán)，最終進(jìn)入大腦中樞，對(duì)松果體產(chǎn)生毒性，影響其褪黑素的分泌，并直接影響SCN對(duì)光線的感知，造成晝夜節(jié)律紊亂。研究發(fā)現(xiàn)高氨血癥導(dǎo)致肝硬化患者嗜睡發(fā)生增加，而通過口服乳果糖，其動(dòng)脈氨水平明顯下降，睡眠質(zhì)量明顯改善。

1.3菌群失調(diào)肝臟與腸道及其菌群通過門靜脈系統(tǒng)的雙向交流構(gòu)成腸-肝軸，在健康狀態(tài)下，正常的腸道菌群及完整的腸道屏障可以抵抗細(xì)菌、內(nèi)毒素等入血，維持膽汁酸代謝平衡，輔助肝臟對(duì)脂質(zhì)、糖類、能量進(jìn)行代謝。菌群失調(diào)不僅導(dǎo)致腸道通透性增加，進(jìn)入肝臟的內(nèi)毒素物質(zhì)增多，還會(huì)激活toll樣受體，加重肝臟炎癥及纖維化程度[10]。外國(guó)學(xué)者[1]通過對(duì)受試者糞便進(jìn)行基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)參與試驗(yàn)的47例肝硬化患者全部存在菌群失調(diào)。腸道內(nèi)的微生物群可產(chǎn)生 γ -氨基丁酸（GABA）、多巴胺、血清素（5-HT）等多種代謝物，通過腦-腸-微生物群軸（BGMA）影響機(jī)體睡眠調(diào)節(jié)[10]，而長(zhǎng)時(shí)間睡眠異常會(huì)進(jìn)一步損害受試者腸道微生物群多樣性，二者形成惡性循環(huán)。

1.4體溫調(diào)節(jié)異常生理狀態(tài)下，人體在入睡前會(huì)通過外周血管擴(kuò)張進(jìn)行熱量的重新分配，核心溫度下降而遠(yuǎn)端皮膚溫度升高，當(dāng)遠(yuǎn)-近端溫度梯度接近于0時(shí)，機(jī)體進(jìn)入睡眠狀態(tài)[12]。肝硬化患者門靜脈壓力升高，血流減少，全身性血管擴(kuò)張導(dǎo)致引起高動(dòng)力循環(huán)綜合征，熱量由中心向四處發(fā)散受阻[3] 。丨項(xiàng)研究通過觀察肝硬化患者及健康對(duì)照組 24h 體溫變化發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者近端溫度更高，遠(yuǎn)-近端溫度差高于健康對(duì)照組，且全天體溫變化未見明顯節(jié)律性，睡眠情況與體溫變化存在相關(guān)性[14] O

1.5糖代謝異常肝臟是葡萄糖生成和儲(chǔ)存的重要器官，在維持人體葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。肝病末期肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞大量損傷，影響其對(duì)葡萄糖法人攝取、儲(chǔ)存及代謝能，常發(fā)生糖耐量異常。大量研究發(fā)現(xiàn)，血糖異常與睡眠障礙的發(fā)生以及肝纖維化進(jìn)展密切關(guān)系，監(jiān)測(cè)血糖水平可以用于預(yù)測(cè)肝臟相關(guān)事件的發(fā)生[15] O

2肝硬化患者睡眠障礙的評(píng)估方法

目前尚無針對(duì)肝硬化患者睡眠情況的評(píng)估量表，常用的睡眠評(píng)估方法可分為客觀及主觀2種，針對(duì)各種評(píng)估方式的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行梳理總結(jié)可見表1。

2.1 客觀評(píng)估方法 1）睡眠多導(dǎo)圖（Polysomnogram，PSG）：PSG通過采集患者的心電、腦電參數(shù)，結(jié)合呼吸、血氧飽和度等生理指標(biāo)，客觀評(píng)估受試者睡眠情況，是目前公認(rèn)的診斷睡眠障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其操作復(fù)雜，對(duì)環(huán)境要求較高，且導(dǎo)聯(lián)眾多，易影響睡眠質(zhì)量，實(shí)用性有所欠缺[16]。目前多見于代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕etabolic-associatedFattyLiverDisease，MAFLD）患者阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS）的評(píng)估。一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)[17]，MAFLD與OSAS 的嚴(yán)重程度具有一致性，強(qiáng)調(diào)定期PSG檢測(cè)的重要性。2）體動(dòng)記錄儀：體動(dòng)記錄儀具有佩戴簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉、對(duì)睡眠活動(dòng)影響小等優(yōu)勢(shì)，但存在檢測(cè)精度差的短板[16]。MINJEEKIM等[18]使用活動(dòng)記錄儀來評(píng)估睡眠質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者具有睡眠時(shí)間碎片化，睡眠質(zhì)量差的特點(diǎn)。

2.2主觀評(píng)估方法1）匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PittsburghSleepQualityIndex，PSQI）：由19個(gè)自評(píng)條目和5個(gè)他評(píng)條目組成，包含主觀睡眠質(zhì)量、睡眠效率、日間功能障礙等方面，總分21分，得分越高代表睡眠質(zhì)量越差[16]。PSQI引入時(shí)間早，效度及信度高，在肝病患者中應(yīng)用較為廣泛。研究顯示[19]肝硬化患者PSQI得分明顯高于健康人，肝硬化并發(fā)肝性腦?。℉epaticEncephalopathy，HE）的患者PSQI得分則高于無HE的患者。2）Epworth嗜睡量表（EpworthSleepinessScale，ESS）：常用于評(píng)估受試者日間嗜睡程度，當(dāng)?shù)梅?gt;10 分則考慮為日間過度嗜睡（Excessive Daytime Sleepiness，EDS）[16]。研究發(fā)現(xiàn)，無HE的肝硬化患者EDS的發(fā)生率約為44.5% ，其中Child-Turcotte-Pugh得分、焦慮抑郁狀態(tài)等因素與EDS 相關(guān)[20] 。

2.3 不同病因肝硬化與睡眠障礙

不同病因所致肝硬化患者睡眠障礙的發(fā)生率略有差異，其臨床表現(xiàn)也有所不同，通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理總結(jié)見表2。

2.3.1 慢性乙型病毒性肝炎（ChronicHepatitisB，HBV） 一項(xiàng)納入747例HBV患者的研究顯示[21]SD的發(fā)生率約為 25%～56% ，病程長(zhǎng)短及轉(zhuǎn)氨酶水平是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與代償期乙肝肝硬化患者比較，失代償期乙肝肝硬化患者睡眠障礙發(fā)生率顯著升高，通過12個(gè)月抗乙肝病毒治療后，受試者睡眠質(zhì)量獲得改善，且恩替卡韋聯(lián)合于擾素觀察組睡眠質(zhì)量、生命質(zhì)量明顯高于單純恩替卡韋觀察組[22]這提示抗病毒治療可以通過改善HBV患者肝功能，提高其睡眠質(zhì)量。

2.3.2代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕etabolic-associatedFattyLiverDisease，MAFLD）代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）是一種以肝臟脂肪過度沉積為特征的代謝性疾病，研究分析顯示，與健康對(duì)照組比較，MAFLD患者更容易發(fā)生SD，年齡、肝脂肪變性程度及肝纖維化程度與 SD 嚴(yán)重程度正相關(guān)[19]。而異常睡眠模式可能抑制AMPK/SIRT1/PGC- ??1α∝ 通路，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)代謝失調(diào)，脂肪合成相關(guān)基因表達(dá)增強(qiáng)，加重 MAFLD[23]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Ob-structiveSleepApneaSyndrome，OSAS）是MAFLD患者常見的睡眠障礙類型，上氣道狹窄或阻塞導(dǎo)致的慢性間歇性缺氧（ChronicIntermittent Hypoxia，CIH），是睡眠障礙與MAFLD相互影響的中心環(huán)節(jié)。研究證實(shí)，CIH會(huì)導(dǎo)致NAFLD患者發(fā)生胰島素抵抗，激活炎癥反應(yīng)，加速肝纖維化進(jìn)展[24]。另有研究證實(shí)，在MAFLD患者中，肝臟脂肪病變嚴(yán)重程度與OSAS發(fā)生率正相關(guān)，且肝纖維化組OSAS發(fā)生率顯著高于無纖維化組，OSAS是MAFLD肝脂肪病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25] 。

2.3.3 原發(fā)性膽汁性膽管炎（PrimaryBiliaryCholangitis，PBC）是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性自身免疫性疾病，肝內(nèi)膽管的炎癥和纖維化，導(dǎo)致膽汁流動(dòng)受阻，引起皮膚瘙癢癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，PBC伴瘙癢患者睡眠相關(guān)問題發(fā)生概率明顯高于單純PBC患者，生命質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[26]。這意味著臨床醫(yī)生或許可以通過減輕瘙癢程度提高患者睡眠及生命質(zhì)量。Seladelpar是一種過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑，可以有效抗膽汁淤積， 78%～81% 的PBC患者在服用該藥物后瘙癢與睡眠障礙的情況得到改善[27]

2.3.4 肝豆?fàn)詈俗冃约膊。╓ilson'sDisease，WD）

WD 病是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，是較為少見的慢性肝病。一項(xiàng)納入了501名受試者的 meta 分析顯示[28]， 54.1% 的 WD 患者存在睡眠障礙?；诙鄬?dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)WD患者快速眼動(dòng)入睡潛伏期延長(zhǎng)，總睡眠時(shí)間減少和睡眠效率低，其自我報(bào)告的癥狀主要包括夜間失眠及日間過度嗜睡[29] O

2.3.5 肝癌（HepatocellularCarcinoma，HCC） 肝癌是最嚴(yán)重的肝臟相關(guān)惡性疾病之一，具有高死亡率的特點(diǎn)，手術(shù)治療是臨床常用手段。李繁榮等[30]對(duì)205例接受肝切除手術(shù)的HCC患者睡眠情況進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，SD發(fā)生率約為 52.1%～63.4% 。

3總結(jié)

SD在肝硬化患者中十分常見，發(fā)生率約為42%～65% ，主要表現(xiàn)包括失眠（人睡及維持睡眠狀態(tài)存在困難），日間嗜睡以及睡眠-覺醒倒置（晝夜節(jié)律紊亂）。肝硬化導(dǎo)致肝功能受損，對(duì)褪黑素、血氨、糖類等代謝紊亂，肝組織及血管形態(tài)改變，出現(xiàn)體溫調(diào)節(jié)異常，腸道菌群失調(diào)，影響患者睡眠質(zhì)量，而不良睡眠模式進(jìn)一步加重肝臟炎癥，促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展，同時(shí)增加焦慮抑郁、跌倒等風(fēng)險(xiǎn)，降低患者生命質(zhì)量，影響其病情發(fā)展及預(yù)后，二者之間的惡性循環(huán)值得關(guān)注?？上У氖牵F(xiàn)有評(píng)估手段存在諸多弊端，尚無針對(duì)肝硬化患者睡眠狀況的?？屏勘恚虼藢?duì)肝硬化患者睡眠情況的評(píng)估可能存在偏差。在治療方面，可供肝硬化睡眠障礙患者選擇的治療方案并不多，目前以積極治療原發(fā)病配合鎮(zhèn)靜安神為常用手段，但鎮(zhèn)靜安神藥的使用與肝臟功能之間存在微妙的平衡，尚無針對(duì)肝硬化患者睡眠改善的推薦用藥，不恰當(dāng)?shù)氖褂脽o疑會(huì)進(jìn)一步增加肝臟負(fù)擔(dān)。即使通過肝移植徹底逆轉(zhuǎn)肝臟疾病狀態(tài)，仍無法在短期內(nèi)改善患者睡眠狀況。因此，還需開展更多的深入研究，為肝硬化睡眠障礙患者的評(píng)估及治療提供新思路、新方法，從而減少不良預(yù)后的發(fā)生，提高患者生命質(zhì)量。

利益沖突聲明：無。

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