孟魯司特治療兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的有效性Meta分析

Effciency of Montelukast in the Treatment of Children with Obstructive Sleep Apnea Syndrome：A Meta-analysis

CHEN Bolin，WANG Yuqing，JI Jiapeng

（Department of Respiratory，Children's Hospital of Soochow University，Suzhou 215ooo，China）

AbstractObjective：Tosystematically evaluate the eficiencyof Montelukast in the treatmentof obstructive sleepapnea syndrome（OSAS）inchildren，and provideevidence-based medical reference for clinicaltreatment.Methods;Databasessuchas PubMed，EMbase，TheCochrane Library，China Biology Medicine Disc，Wanfang，VIP，China National Knowledge Infrastructure wereelectronicallysearchedforrandomizedcontrolldstudieson MontelukastforOSASinchildren.Theretrievedstudieswere subjected tometa-analysis.Results：Atotalof6articles were includedfor meta-analysis，with3O5casesofmild to moderate OSAS and100 cases ofsevere OSAS.Among them，there were 51cases inthe simple treatment group with montelukast，42 cases n the montelukastombinedwithconventionaltreatment group，O7cases inthemontelukastcombinedwithmometasonefuroateasal spray treatment group，and 94 cases in the placebo or conventional treatment group. The OA to -0.58，Plt;0.000 01） ）in the montelukast treatment group were significantly lower than those in the placebo group.In addition， compared with the placebo group，the treatment group with montelukast showed improvement in snoring（ SMD=-1.84，95% CI （204號 -2.53 to ）and open mouth breathing symptoms（ CI - 1.85 to -0.59，P= （204 0. 000 2），and a decrease in A/N ratio（ MD=-0.19，95%CI-0.21 to -0.17，Plt;0.00001， ）. Compared with the group treatedwithconventionaldrugsalone，thegrouptreatedwithmontelukastcombinedwithconventionaldrugsshowedasignificantdecrease in AHI（MD= -1.62，95% CI -2.63 to -0.61，P=0.002， ），a decrease in the number of patients with grade 3 and grade 4 adenoid size（ RR=0 .15，95% CI 0. 04 to 0.64，P=0.01 ），and an improvement in PSQ and OSA-18 overall symptom scores（MD= -5.19，95% CI -5.95 to -4.43，Plt;0.00001? ）.In the treatment group of montelukast combined with mometasone furoate nasal spray，ODI（ MD=-4.64，95%CI-5.17 to -4.11，Plt;0.00001; ）and minimal SpO ² （ MD=1.06，95% CI 0. 78 to 1.35，Plt;0.00001 ）were better. Conclusion：Montelukast for 12～16 weeks has therapeutic efficacy in the treatment of clinical symptoms，PSG monitoring parameters，and adenoid size in children with OSAS.

KeywordsMontelukast; Obstructive sleep apnea syndromes； Children；Meta-analysis中圖分類號：R338.63 文獻標識碼：A doi：10.3969/j. issn.2095 -7130.2025.02.056

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive Sleep 礙疾?。⊿leepDisorderedBreathing，SDB）之一，發(fā)病ApneaSyndrome，OSAS）是兒童最常見的睡眠呼吸障 率約占兒童人口的 1.2%～5.7% 。其主要特征是睡眠時反復(fù)出現(xiàn)上呼吸道塌陷，造成間歇性低氧血癥，引起并發(fā)癥和不良后果[2]，包括神經(jīng)認知功能損害、代謝功能障礙、心血管系統(tǒng)疾病等[3]。在2歲及以上兒童中，腺樣體和/或扁桃體肥大是OSAS最常見原因[4]。因此，腺樣體和/或扁桃體切除術(shù)（Ade-notonsillectomy，AT）是 OSAS 的一線治療方法[5]然而，有報道顯示術(shù)后癥狀的完全緩解率僅為25%～27.2%^[5] 。并且AT可能導(dǎo)致如疼痛、惡心嘔吐、術(shù)后出血及麻醉并發(fā)癥等風(fēng)險[6]。由于孟魯司特作為一種重要的選擇性白三烯受體拮抗劑，可通過競爭性抑制減少炎癥介質(zhì)的有效傳遞，減輕炎癥反應(yīng)，使腺樣體實質(zhì)萎縮，成為臨床兒童OSAS保守治療的重要藥物之一，但目前還沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來評價口服孟魯司特（OralMontelukast，OM）對 OSAS兒童的療效[7-8]。而且，有報道孟魯司特的使用有可能伴隨一定的不良反應(yīng)9]。因此，本研究目的是系統(tǒng)地回顧隨機對照試驗（RCT），并進行Meta分析，以評價孟魯司特在兒童OSAS中的有效性和安全性。

資料與方法

1.1納入標準1）公開發(fā)表的中英文文獻，且數(shù)據(jù)資料完整；2）研究對象是 1～18 歲兒童和青少年，診斷為阻塞性睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS）或阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive SleepApnea-hypopneaSyndrome，OSAHS），其國籍、種族、性別不限，均通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測診斷;3）口服孟魯司特聯(lián)合或不聯(lián)合其他藥物治療；4）提供安慰劑或空白對照的有效性或安全性信息；5研究類型隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏或者盲法。

1.2排除標準1）診斷為其他睡眠障礙的兒童，如失眠、原發(fā)性打鼾、多動癥、發(fā)作性睡病;2）合并唐氏綜合征、顱面畸形、神經(jīng)肌肉疾病、慢性肺部疾病、鐮狀細胞病、代謝性疾病或喉軟化；3）干預(yù)措施包括中藥、針灸等治療；4）通過各種渠道未獲得原文，僅以摘要發(fā)表者；5）重復(fù)報告或研究；6）無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的研究；7）未公開發(fā)表的研究。

1.3文獻檢索使用計算機檢索，英文文獻分別在PubMed、EMbase、TheCochraneLibrary數(shù)據(jù)庫，采用主題詞和自由詞檢索，以“Snoring”“Sleep ApneaSyndromes”“ SleepApnea，Obstructive”“ Infant ”“ Child”“ Pediatric”“ Adolescent”“l(fā)eukotriene antago-nist\"“montelukast”等為檢索詞；中文文獻在中國生物醫(yī)學(xué)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（ChinaSciencePeriodi-calDatabase，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（ChineseCitationDatabase，CCD）、國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI），采用“孟魯司特”“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征”“患兒”等為檢索詞，檢索的時限均為建庫至2023年1月。

1.4分析文獻的篩選、提取和質(zhì)量評價由2名研究人員嚴格按照納入標準和排除標準篩選出符合本文研究的中英文文獻，并獨立進行數(shù)據(jù)提取和文獻的質(zhì)量評價，最終結(jié)果共同探討、匯總，數(shù)據(jù)提取的結(jié)果如表1。使用CochraneCollaboration'stool量表，評價內(nèi)容包括：選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚6個方面，對納入研究的隨機對照試驗文獻進行質(zhì)量評價。

1.5結(jié)局指標的提取1）PSG監(jiān)測參數(shù)：呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）/阻塞性呼吸暫停低通氣指數(shù)（OAHI），氧減指數(shù)（ODI），呼吸暫停指數(shù)（AI），最低經(jīng)皮氧飽和度（minimal SpO₂ ）;2）SDB相關(guān)問卷評分：多導(dǎo)睡眠描記圖（PSQ），OSA-18，其他評分;3）典型相關(guān)表現(xiàn)：打鼾、張口呼吸、呼吸暫停、睡眠呼吸困難、學(xué)習(xí)成績下降、記憶下降、腺樣體面容;4）體格檢查和輔助檢查：扁桃體大?。ㄍㄟ^分級測量），腺樣體大?。ㄍㄟ^腺樣體鼻咽部比值[A/Nratio]測量），氣道容積;5）不良反應(yīng)：頭暈、惡心、皮疹、腹痛腹瀉等；6）炎癥指標：CRP、IL-4。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的ReviewManager5.4統(tǒng)計軟件分別進行分析和異質(zhì)性分析。測量數(shù)據(jù)的結(jié)果分析以平均 ± 標準差（SD）和標準均方差（SMD）或均方差（MD）表示，并提供相應(yīng)的 95% 置信區(qū)間（CI）。使用 I² 檢驗分析各文獻間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，當研究異質(zhì)性低（ I²lt; 50% ）時，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并；當研究存在異質(zhì)性時（ （I²≥50% ），分析異質(zhì)性來源，根據(jù)不同干預(yù)措施和結(jié)局指標的臨床異質(zhì)性進行亞組分析，并采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。最后，總結(jié)及討論分析的結(jié)果指標。

2 結(jié)果

2.1納入分析文獻的基本情況本文以上述檢索策略，根據(jù)制定的納入及排除標準，在PubMed、EM-BASE、TheCochraneLibrary、中國生物醫(yī)學(xué)、CNKI、CCD 數(shù)據(jù)庫及CSPD搜索共檢出相關(guān)文獻1390篇，排除重復(fù)文獻456篇，逐一查閱標題及摘要后排除的文獻765篇，再進行全文審閱，排除綜述性文獻、病例報告、病例對照、隊列研究等非RCT研究112篇、非兒童27篇、對照組為外科手術(shù)或非常規(guī)藥物如中藥等8篇、數(shù)據(jù)不完整10篇，最終共有6篇[10-15]納人研究。見圖1。各研究受試者的基線特征見表1。

檢索到的數(shù)據(jù)庫和文檔的具體數(shù)量如下所示：PubMed（86），EMbase（499），The CochraneLibrary（42），CBM（40） ，CNKI（640），CCD（38），Wanfang（45）。

2.2分析文獻的質(zhì)量評價在本研究中，使用Co-chraneCollaboration'stool量表來評估偏倚風(fēng)險，詳細信息如表2所示。在納入的隨機對照試驗中，單淑琴[12]、秦梅[14]、陳雄杰[15]等講述了隨機化方法，但沒有詳細介紹分配隱藏法和盲法。此外，YANG等[13]沒有具體地分配隱藏信息，所有納人的受試者被分為3組，而不是采用雙盲設(shè)計，導(dǎo)致盲法的偏倚風(fēng)險較高。

2.3 相關(guān)研究及結(jié)果分析

在這篇綜述中，共納人了6項隨機對照試驗，并根據(jù)干預(yù)措施分為3個亞組[10-15]：“口服孟魯司特對比安慰劑”“口服孟魯司特 + 常規(guī)藥物對比常規(guī)藥物（如止咳、祛痰、抗組胺藥和抗生素）”和“口服孟魯司特 + 糠酸莫米松鼻噴霧劑對比糠酸莫米松鼻噴霧劑”。這些RCT使用Reviewmanager5.4軟件，比較了 4mg 或 5mgOM 的治療方案，為期12或16周。根據(jù)結(jié)局指標進行分析，具體情況見表3。

2.3.1 PSG監(jiān)測參數(shù)

2.3.1.1OM對比安慰劑與安慰劑[10-11]比較，OM顯著改善了OSAS兒童的PSG監(jiān)測參數(shù)，包括OAHI（ SMD=-0.99 95% CI為 ， Plt; 0.00001） 95% CI為 -0.60，Plt;0.00001） ）、最低 SpO₂ （ MD=4.07，95% CI為 2.27～5.88，Plt;0.000 01） ，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示這3項結(jié)局指標不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進行分析。見圖2。而對于ODI，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.1.2 OM+ 常規(guī)藥物對比常規(guī)藥物OM聯(lián)合常規(guī)藥物與單純常規(guī)藥物治療[12]比較顯著改善了PSG監(jiān)測參數(shù)，包括 AHI（MD=-1.62，95% CI為-2.63～-0.61 P=0.002 ）、最低 SpO₂ （ MD= 2.53，95% CI為 0.88～4.18，P=0.003） 。見圖3。2.3.1.3 OM+ 糠酸莫米松鼻噴霧劑對比糠酸莫米松鼻噴霧劑OM 聯(lián)合糠酸莫米松鼻噴霧劑對比單純使用糠酸莫米松鼻噴霧劑[13治療可顯著改善PSG監(jiān)測參數(shù)，包括ODI（ MD=-4.64，95%CI 為-5.17～-4.11，Plt;0.00001 ）、最低 SpO₂ （ ΔMD= 1.06，95% CI為 0.78～1.35，Plt;0.00001） ，不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析。其中AHI CI為 -3.22～0.63，I²=97% ），異質(zhì)性較高，考慮與3項研究中受試者患兒的病情嚴重程度不同相關(guān)，進行亞組分析顯示重度OSAS患兒 為 -3.13，Plt;0.00001 ）有明顯改善，輕度OSAS患兒AHI（ MD=0.46，95% CI為 0.04～0.88，P=0.03） 也有改善。見圖4。

2.3.2SDB相關(guān)問卷評分 OM+ 常規(guī)藥物對比常規(guī)藥物：在一項研究顯示[12]，OM 可以改善 PSQ 和OSA-18總癥狀評分（ （MD=-5.19，95% CI為-5.95～-4.43，Plt;0.0001） 。而在其他研究中，沒有關(guān)于與SDB相關(guān)的問卷得分的報道[0-1-13145]。見圖5。

2.3.3 典型相關(guān)表現(xiàn)

2.3.3.1OM對比安慰劑在一項研究中OM改善了典型相關(guān)癥狀[1]，包括打鼾 ?SMD=-1.84，95% （204號CI為 -2.53～-1.14，Plt;0.00001） 和張口呼吸0 ?SMD=-1.22，95% CI為 -1.85～-0.59，P= ），而另一項研究沒有報告任何典型相關(guān)癥狀[10]。見圖5。

2.3.3.2 OM+ 糠酸莫米松鼻噴霧劑對比糠酸莫米松鼻噴霧劑與單純糠酸莫米松鼻噴霧劑比較，聯(lián)合治療改善了打鼾（ MD=0.41 ， 95% CI為 0.30～ 0.52，Plt;0.000 01 ），而非張口呼吸，在此項研究中，治療前通過面對面問卷調(diào)查相關(guān)臨床表現(xiàn)，治療期間通過電話問卷調(diào)查進行評估[13]。見圖5。

2.3.4 體格檢查和輔助檢查

2.3.4.1OM對比安慰劑其中一項研究通過 A N比值（ ΔMD=Ω-0.19，95% CI為 -0.21～-0.17

證明口服孟魯司特減小腺樣體大小[11]，而另一項研究中扁桃體和腺樣體大小沒有得到顯著改善[10]。見圖6。

2.3.4.2 OM+ 常規(guī)藥物對比常規(guī)藥物這項研究通過報告2組3級和4級腺樣體大小的患者的減少數(shù)，而非分級測量，與結(jié)局指標的測量不同[2]。分析發(fā)現(xiàn)腺樣體3、4度肥大例數(shù)較對照組下降（ RR= 0.15，95% CI為 0.04～0.64，P=0.01? ，扁桃體3、4度肥大例數(shù)下降不明顯（ RR=0.78， 95% CI為0.50～1.22，P=0.28） 。見圖6。

2.3.4.3 OM+ 糠酸莫米松鼻噴霧劑對比糠酸莫米松鼻噴霧劑這項研究通過分級測量對比，表明藥物聯(lián)合組扁桃體大小顯著降低（ MD=Φ-0.09，95% CI為 -0.15～-0.03，P=0.002） ，但腺樣體大小沒有明顯變化[13]。見圖6。

2.3.5炎癥指標 OM+ 糠酸莫米松鼻噴霧劑對比糠酸莫米松鼻噴霧劑：與單純糠酸莫米松鼻噴霧劑治療相比，聯(lián)合治療降低了CRP水平（ ΔMD= -2.63，95% CI為 -3.30～-1.97 Plt;0.00001 ），且不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析，而 IL-4 水平無明顯變化[14-15]。見圖6。

2.3.6不良反應(yīng)在安全性方面，共有4項研究包括不良反應(yīng)：一項研究報道，與安慰劑比較，不良反應(yīng)包括頭暈（ RR=1.04，95% CI為 0.07～15.77 P=0.98 ）和惡心（ RR=0.52 ， 95% CI為 0.05～ 5.40， P=0.58 ），差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]；而另一項與安慰劑對比的研究報道未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)[]與單純糠酸莫米松鼻噴霧劑比較，2項研究報道，不良反應(yīng)包括出現(xiàn)頭暈（ RR=0.63，95% CI為 0.08～ 4.91， P=0.66 ），惡心（ RR=1.00，95%Cl 為 0.15～ 6.82，P=1.00 ，皮疹（ RR=0.63，95%Cl [為 0.08～ 4.91， P=0.66 ），腹痛腹瀉（ RR=3.00，95% CI為0.32～27.91 ， P=0.33 ），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[14-15]。見圖7。其余2項研究均未提及不良反應(yīng)[12-13] 。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)OM顯著改善了OSAS兒童打鼾、張口呼吸等典型臨床癥狀以及各項PSG監(jiān)測參數(shù)。并且，對于腺樣體和扁桃體肥大的改善，一項使用分級測量輕中度OSAS患兒的扁桃體大小的研究中顯示OM治療可以顯著減小受試者患兒的扁桃體大小[13]，另一項通過A/N 比值測量的輕中度 OSAS 患兒的腺樣體大小的研究[12]中也報道OM減小了受試者患兒的腺樣體大小。最后，對于炎癥指標來說，OM可以顯著降低重度OSAS患兒體內(nèi)的CRP水平。以上說明孟魯司特在改善輕、中度OSAS患兒的多個指標方面有較好療效。對于重度OSAS患兒，雖然睡眠監(jiān)測參數(shù)和炎癥指標有所改善，但研究的文獻中OM評估的結(jié)局指標尚且不夠完善，仍有待商榷。并且這些研究對有些混雜因素的控制較差，這可能會導(dǎo)致結(jié)果偏倚。例如，治療后的隨訪時間不同，有1篇文獻沒有報道治療和隨訪時間以及研究中OM的治療年齡均值并不完全一致。

孟魯司特作為選擇性白三烯受體拮抗劑，可通過競爭性抑制減少炎癥介質(zhì)的有效傳遞，減輕炎癥反應(yīng)成為治療OSAS 有效治療方法之-[16-17]TAUMANR發(fā)現(xiàn)OSAS患兒的血漿CRP水平升高，并與AHI、最低脈氧和覺醒指數(shù)相關(guān)，說明間歇性低氧血癥和睡眠碎片化可能是炎癥反應(yīng)的基礎(chǔ)[18]基于上述發(fā)病機制，陳雄杰[15]和秦梅[14]發(fā)現(xiàn)使用OM的患兒不僅CRP水平明顯降低，而且睡眠監(jiān)測參數(shù)AHI、ODI和最低脈氧都有明顯的改善。與此同時，高表達的白三烯受體和炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子、白細胞介素6、白細胞介素12和CRP水平呈正相關(guān)，促進了腺樣體和扁桃體組織的增殖[19]。OM在改善腺樣體或扁桃體大小方面的效果并不一致，造成差異的原因可能與結(jié)局指標的測量標準不同有關(guān)。單淑琴的研究是評估OM和常規(guī)藥物聯(lián)合觀察組3、4級腺樣體大小患兒和3、4度扁桃體大小患兒的減少病例數(shù)，而不是直接評估腺樣體和扁桃體大小[12]。此外，在KHEIRANDISH-GOZAL研究中分級和分度測量腺樣體和扁桃體大小標準不同[]，在YANG的研究是測量的A/N比值和扁桃體分度[13]，而在GOLDBART的研究只測定了A/N比值，這些不同的測量標準對結(jié)果造成了一定的異質(zhì)性[]。

在不良反應(yīng)方面，共有兩項研究報道了OM輕微的不良反應(yīng)。1項研究報道，與安慰劑比較，不良反應(yīng)包括1例兒童頭暈和1例兒童惡心[0]；與單純糠酸莫米松鼻噴霧劑比較，2項研究報道，不良反應(yīng)包括出現(xiàn)頭暈、惡心、皮疹、腹痛腹瀉，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[14-15]。在本研究中，OM的不良反應(yīng)較為輕微，但文獻中隨訪的時間較短，最長為16周，有報道孟魯司特的長期使用有可能伴隨神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，在為期1年的隨訪中，不良反應(yīng)包括焦慮、噩夢、躁動和不安等[9]。2020年3月，美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA在審查了提交給FDA不良事件報告系統(tǒng)的病例報告后，發(fā)布了關(guān)于孟魯司特使用者心理健康不良反應(yīng)風(fēng)險的警告[20]。因此，臨床醫(yī)生須嚴格掌握孟魯司特使用適應(yīng)證和禁忌證，長期使用時更應(yīng)該謹慎評估其安全性，并在首次治療前詢問精神疾病史及家族史，

本研究有以下局限性。首先，本綜述納入6項隨機對照研究，這些研究樣本量較小，部分研究的證據(jù)質(zhì)量分級評價[12-15]較低。第二，這些研究的結(jié)局指標不一致，PSG監(jiān)測參數(shù)沒有達到嚴格和統(tǒng)一的標準。例如，一些研究使用了 OAHI^[10-11] ，另外一些研究使用了 AHI^[12-15] ，導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定偏差。此外，針對抗炎藥物治療兒童OSAS有效性數(shù)據(jù)目前僅可達4個月，沒有對孟魯司特長期有效性進行研究。對于重度OSAS患兒來說，避免手術(shù)而長期使用藥物更需要謹慎評估。但是，納入的隨機對照研究主要是評估臨床癥狀和體征，缺少注意力、嗜睡、執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)、記憶力、學(xué)校表現(xiàn)或與健康相關(guān)的生命質(zhì)量問題，恰恰重度OSAS患兒在這些方面的問題較輕中度患兒更令人擔憂。

綜上所述，孟魯司特在 12～16 周內(nèi)用于治療OSAS患兒具有良好的臨床效果和安全性，是一種避免手術(shù)治療的無創(chuàng)選擇之一。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：陳柏林：采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析、文章撰寫。王宇清：研究指導(dǎo)、論文審閱、經(jīng)費支持。計嘉鵬：采集數(shù)據(jù)。

致謝：感謝本次科研及論文寫作過程中導(dǎo)師的指導(dǎo)和大力支持。

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