嘌呤能配體門控離子通道在膝骨關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展

[摘要]"嘌呤能配體門控離子通道（purinergic"ligand-gated"ion"channel，P2X）通過介導(dǎo)Ca2+、Na+內(nèi)流參與炎癥、疼痛和細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)，在膝骨關(guān)節(jié)炎（knee"osteoarthritis，KOA）的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。近年來，國內(nèi)外研究聚焦于P2X3、P2X4、P2X7亞型在KOA中的多維度調(diào)控機(jī)制。本文總結(jié)P2X受體在KOA中的分子機(jī)制、干預(yù)策略、靶向藥物開發(fā)及基于該受體其他治療方法的研究進(jìn)展，旨在為KOA的精準(zhǔn)治療提供理論依據(jù)，推動(dòng)新型治療策略的突破。

[關(guān)鍵詞]"膝骨關(guān)節(jié)炎；嘌呤能配體門控離子通道；作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)]"R684.3""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.16.024

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee"osteoarthritis，KOA）是中老年人群中最常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨破壞、滑膜炎癥、軟骨下骨硬化改變、韌帶損傷和骨贅形成為主要病理特征[1]。KOA的患病率受人口老齡化、肥胖等因素影響不斷升高，被KOA所困擾的患者日益增多[2]。KOA流行病學(xué)研究顯示，中國的癥狀性KOA總體患病率為14.6%，且女性KOA患病率高于男性[3]。目前，國內(nèi)外研究揭示KOA的多維度發(fā)病機(jī)制，包括炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡、機(jī)械應(yīng)力與軟骨微環(huán)境紊亂、氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙、神經(jīng)免疫交互作用等[4]。

近年來，在嘌呤能信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中，嘌呤能配體門控離子通道（purinergic"ligand-gated"ion"channel，P2X）受體逐漸成為KOA的研究焦點(diǎn)，其在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、軟骨細(xì)胞凋亡和疼痛信號(hào)傳遞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，P2X受體在KOA中的具體作用機(jī)制迄今尚未完全闡明，且各亞型之間的協(xié)同作用、組織特異性表達(dá)差異及其在KOA不同病程中的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制仍不明確，靶向干預(yù)的臨床轉(zhuǎn)化也面臨挑戰(zhàn)。本文系統(tǒng)梳理P2X受體在KOA發(fā)病機(jī)制中的最新研究進(jìn)展，重點(diǎn)解析其在炎癥調(diào)控、軟骨代謝失衡和神經(jīng)性疼痛中的分子機(jī)制，探討靶向P2X受體的藥物及其他治療策略的潛在應(yīng)用價(jià)值。

1""P2X受體

P2X受體屬于非選擇性腺苷三磷酸（adenosine"triphosphate，ATP）門控離子通道。該受體與細(xì)胞外ATP結(jié)合后，Na+、K+、Ca2+等陽離子可從離子通道通過[5]。P2X受體家族包括P2X1～7共7個(gè)不同亞基異構(gòu)體，幾乎在所有組織中均表達(dá)，并參與突觸傳遞、疼痛和炎癥等生理過程[6]。在炎癥微環(huán)境下，細(xì)胞可釋放大量ATP激活P2X受體，打開陽離子通道，激活多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，釋放多種炎癥因子，放大炎癥反應(yīng)[7]。P2X受體在不同組織中的分布不同，且發(fā)揮的調(diào)控作用亦不相同。

1.1""P2X3受體

P2X3受體分布于中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)及大多數(shù)組織中。P2X3受體介導(dǎo)慢性疼痛進(jìn)展。當(dāng)神經(jīng)受到損傷后，大量ATP被釋放并激活P2X3受體，介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性和突觸可塑性，強(qiáng)化初級(jí)感覺信息傳遞，誘發(fā)疼痛，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放[8]。損傷狀態(tài)下，炎癥增強(qiáng)ATP激活電流，改變P2X3受體的電壓依賴性，促進(jìn)P2X3受體表達(dá)，導(dǎo)致與炎癥損傷相關(guān)的異常疼痛反應(yīng)。Krajewski等[9]在選擇性敲除P2X3受體的研究中發(fā)現(xiàn)，P2X3受體是調(diào)節(jié)傷害性信號(hào)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。P2X3受體對(duì)炎性疼痛具有調(diào)節(jié)作用。當(dāng)P2X3受體敏感度及表達(dá)水平增強(qiáng)時(shí)，KOA疼痛加重；反之，當(dāng)其敏感度下降及表達(dá)下調(diào)時(shí)，KOA疼痛則相對(duì)減輕。P2X3受體在KOA中起傳導(dǎo)疼痛信號(hào)、促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放、加劇關(guān)節(jié)炎癥的作用，抑制P2X3受體可能帶來治療益處。

1.2""P2X4受體

P2X4受體主要表達(dá)于免疫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞和組織中，是疼痛和炎癥的中介，可改善關(guān)節(jié)炎癥并減少關(guān)節(jié)破壞[10]。KOA患者關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)損傷及發(fā)生炎癥時(shí)，細(xì)胞外釋放大量ATP，激活P2X4受體致軟骨細(xì)胞內(nèi)的Ca2+水平升高。這種鈣信號(hào)的改變可激活一系列細(xì)胞內(nèi)酶（如蛋白激酶）導(dǎo)致軟骨細(xì)胞代謝異常；且P2X4受體的激活還可促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）等，進(jìn)一步加劇關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥反應(yīng)，造成關(guān)節(jié)軟骨和周圍組織損傷，最終導(dǎo)致KOA的發(fā)生和加重[11-12]。P2X4受體在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能中亦發(fā)揮作用，P2X4通道異常激活可使成骨細(xì)胞的骨形成功能異常，減少骨基質(zhì)蛋白分泌，使骨生成不足，影響膝關(guān)節(jié)骨重建過程[13]。異常激活的P2X4受體還可加強(qiáng)破骨細(xì)胞的骨吸收能力，破壞骨代謝平衡，造成骨質(zhì)流失。破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收過程中可釋放炎癥因子，加劇炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)KOA的進(jìn)展。

1.3""P2X7受體

P2X7受體與ATP結(jié)合后通道打開介導(dǎo)Na+和Ca2+內(nèi)流，K+外排，導(dǎo)致快速去極化，在細(xì)胞死亡中發(fā)揮重要作用[14]。激活P2X7受體可激活巨噬細(xì)胞，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，參與炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展。P2X7受體可介導(dǎo)KOA疼痛和炎癥，其激活可促進(jìn)核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路的激活及IL-1β、IL-6和TNF-α的釋放。此外，P2X7的激活還可降低細(xì)胞內(nèi)K+濃度，允許核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding"domain"leucine-rich"repeat"and"pyrin"domain-containing"receptor"3，NLRP3）炎癥小體組裝及IL-1β、IL-18釋放，加劇軟骨降解和軟骨細(xì)胞凋亡[15]。Li等[16]研究證實(shí)P2X7的激活可促進(jìn)細(xì)胞外ATP水平升高，激活NF-κB/NLRP3信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解和軟骨細(xì)胞炎癥，加重KOA進(jìn)展。P2X7受體通過介導(dǎo)炎癥、基質(zhì)降解和細(xì)胞死亡，在KOA進(jìn)展中扮演關(guān)鍵角色，是極具潛力的治療靶點(diǎn)。

Li等[17]研究證明敲低P2X7可減弱IL-1β誘導(dǎo)M1/M2巨噬細(xì)胞極化、遷移和炎癥。研究證實(shí)M1/M2巨噬細(xì)胞可通過促進(jìn)骨贅和滑膜炎的發(fā)展促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）進(jìn)展[18]。調(diào)節(jié)P2X7表達(dá)、減少M(fèi)1巨噬細(xì)胞數(shù)量或促進(jìn)M1向M2型轉(zhuǎn)化的措施有可能成為延緩KOA進(jìn)展的治療方案。

1.4""P2X3、P2X4、P2X7受體的異同

P2X3、P2X4、P2X7受體作為P2X受體家族中的3種不同亞型，均為顆粒狀三聚體結(jié)構(gòu)，由多肽鏈組成，形成2個(gè)螺旋跨膜區(qū)、1個(gè)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和較大的親水胞外結(jié)構(gòu)域[19]。三者均通過ATP信號(hào)通路介導(dǎo)疼痛和炎癥，是KOA疼痛治療的重要靶點(diǎn)。

P2X3、P2X4、P2X7受體對(duì)KOA炎癥及疼痛的作用機(jī)制存在差異。P2X3受體主導(dǎo)外周痛覺敏化，介導(dǎo)關(guān)節(jié)局部機(jī)械性和化學(xué)性刺激引起疼痛，與KOA患者的持續(xù)性關(guān)節(jié)痛密切相關(guān)[20]。P2X4受體側(cè)重中樞敏化，通過脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活化，促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放，放大中樞疼痛信號(hào)，其在神經(jīng)損傷模型中更顯著，可能通過非炎癥途徑參與KOA的慢性疼痛[21]。P2X7受體則通過炎癥放大和細(xì)胞死亡促進(jìn)KOA進(jìn)展，激活后觸發(fā)NLRP3炎癥小體，釋放大量IL-1β，直接促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡和基質(zhì)降解；且高水平ATP激活P2X7受體可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)軟骨破壞[22]。P2X3和P2X7受體拮抗劑具有直接治療潛力，而P2X4受體需結(jié)合中樞給藥途徑。

2""基于P2X受體對(duì)KOA的治療及預(yù)防

大量生理及病理證據(jù)表明，嗜離子性ATP信號(hào)通過P2X3、P2X4和P2X7受體參與疼痛機(jī)制[23]。這些P2X受體亞型具有適當(dāng)?shù)纳锾匦院图?xì)胞表達(dá)，將其作為治療KOA的新型鎮(zhèn)痛抗炎潛在靶點(diǎn)具有廣闊應(yīng)用前景。

2.1""藥物抑制P2X受體的表達(dá)

2.1.1""P2X受體拮抗劑""AZD9056是一種選擇性P2X7受體拮抗劑，可逆轉(zhuǎn)KOA中IL-1β、IL-6、TNF-α、P物質(zhì)和前列腺素E2的上調(diào)表達(dá)[24]。AZD9056通過阻斷P2X7受體激動(dòng)作用抑制表達(dá)，具有抗氧化、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用，可減輕KOA所致水腫和炎癥等癥狀。新型5-羥基吡啶類化合物是P2X1、P2X3受體拮抗劑。研究人員通過克隆小鼠實(shí)驗(yàn)利用雙電極電壓鉗法證明新型5-羥基吡啶類化合物對(duì)小鼠P2X1受體和人P2X3受體具有強(qiáng)烈的拮抗活性，此類化合物可預(yù)防和治療由P2X1受體和P2X3受體活性引起的慢性炎癥性疾病或神經(jīng)性疼痛疾病，其中也包括KOA[25]。在P2X3受體拮抗劑的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，MK-3901和MK-2548拮抗劑治療KOA模型亦有效[26]。抑制P2X受體可為KOA治療提供新方向，尤其是P2X3和P2X7受體拮抗劑對(duì)緩解疼痛和炎癥展現(xiàn)出極大潛力。

2.1.2""亞甲藍(lán)""亞甲藍(lán)（methylene"blue，MB）是一種抗氧化劑和抗炎劑，通過降低ATP的釋放或抑制P2X受體下游信號(hào)通路而減輕炎癥和疼痛。Li等[27]研究發(fā)現(xiàn)MB可通過調(diào)節(jié)核因子E2相關(guān)因子2及過氧化還原酶1改善氧化應(yīng)激，抑制KOA大鼠模型結(jié)構(gòu)損傷的進(jìn)展，并緩解相關(guān)疼痛。未來研究可探索其與P2X受體拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用，但高劑量可能引發(fā)不良反應(yīng)，需進(jìn)一步驗(yàn)證其在KOA中的安全性和有效性。

2.1.3""毛蕊花苷""Ma等[28]在毛蕊花苷治療OA大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，5、10、15、20mg/kg的毛蕊花苷可逆轉(zhuǎn)OA誘導(dǎo)的P2X7受體和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix"metalloproteinase，MMP）-13表達(dá)水平上調(diào)；且20mg/kg毛蕊花苷對(duì)P2X7受體和MMP-13表達(dá)水平的下調(diào)作用最大。P2X7受體激活可促進(jìn)肥大細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。同時(shí)，免疫細(xì)胞中IL-6、IL-1β和TNF-a水平也明顯升高。

2.2""骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞療法

Deng等[29]研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone"marrow"mesenchymal"stem"cell，BMMSC）通過抑制P2X3受體表達(dá)減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)出對(duì)炎性疼痛的治療作用。研究發(fā)現(xiàn)可利用BMMSC多向分化潛能制備軟骨細(xì)胞，用于軟骨組織的重建和修復(fù)，同時(shí)抑制軟骨細(xì)胞凋亡[30]。BMMSC治療KOA的核心機(jī)制包括抗炎、促修復(fù)和鎮(zhèn)痛，其與P2X3受體的關(guān)聯(lián)可能通過間接調(diào)控ATP釋放和下游信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。

2.3""其他療法對(duì)P2X受體表達(dá)的影響

2.3.1""電針療法""中醫(yī)針灸結(jié)合高低頻電療刺激一直被廣泛用于KOA治療，其緩解患者疼痛的療效頗為顯著。王占魁等[31]電針治療KOA大鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電針刺激犢鼻、內(nèi)膝眼可抑制P2X4受體表達(dá)，抑制KOA中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，減少IL-1β等炎癥細(xì)胞因子釋放，起到緩解KOA疼痛的作用。

2.3.2""運(yùn)動(dòng)療法""運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)P2X7表達(dá)，中低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)在OA模型中發(fā)揮積極作用[32]。在早期，低、中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可使P2X7受體激活和自噬流增加，延緩OA進(jìn)展。然而后期P2X7受體過度激活可增加細(xì)胞凋亡，促進(jìn)OA進(jìn)展。因此，適度功能鍛煉對(duì)預(yù)防KOA具有較好的輔助作用，但其運(yùn)動(dòng)量需進(jìn)一步平衡，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)刺激反可加速KOA進(jìn)展。

3""小結(jié)與展望

P2X受體中的P2X3、P2X4和P2X7受體已被證實(shí)與KOA的疼痛和炎癥病理機(jī)制密切相關(guān)。P2X3、P2X4和P2X7受體均在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，是對(duì)抗神經(jīng)性疼痛、炎癥反應(yīng)及軟骨退變的新靶點(diǎn)。目前針對(duì)P2X的研究仍存在部分問題，其中P2X3、P2X4和P2X7受體在KOA中的作用已被部分闡明，但具體機(jī)制尚未完全明晰，大部分機(jī)制研究基于嚙齒動(dòng)物模型，與人KOA病理特征可能存在差異。ATP激活P2X信號(hào)是驅(qū)動(dòng)炎癥還是繼發(fā)于關(guān)節(jié)損傷，仍需縱向研究驗(yàn)證。在未來P2X受體研究中，可精準(zhǔn)開發(fā)針對(duì)P2X亞型特異性變構(gòu)位點(diǎn)的調(diào)節(jié)劑以減少全身不良反應(yīng)，還可利用基因編輯技術(shù)敲除KOA模型中特定P2X亞型，明確其病理貢獻(xiàn)，進(jìn)一步探索P2X信號(hào)與其他疼痛/代謝通路的交互作用，構(gòu)建KOA多靶點(diǎn)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為KOA個(gè)體化治療提供理論支撐與實(shí)踐方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–01–09）

（修回日期：2025–04–23）