宮頸癌近距離放射治療效果影響因素分析

[摘要]"宮頸癌是女性常見惡性腫瘤。近距離放射治療在宮頸癌的根治性放射治療中發(fā)揮不可替代的作用，但仍有不少患者面臨治療失敗的臨床結(jié)局。本文從腫瘤特征、治療方式選擇及患者因素等方面分析宮頸癌近距離放射治療效果的潛在影響因素，為臨床個體化治療方案的制定及患者預(yù)后的預(yù)測提供科學(xué)依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]"宮頸癌；近距離放射治療；預(yù)后

[中圖分類號]"R737.33""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.14.026

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤。外照射聯(lián)合近距離放射治療是局部進(jìn)展性宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。受社會經(jīng)濟(jì)和資源分配差異等因素影響，近距離放射治療在宮頸癌中沒有獲得充分利用[1]。近距離放射治療是將小體積密封放射源直接置于治療部位或治療部位附近的一種治療模式。理論上，立體定向放射治療可模擬近距離放射治療的劑量分布特點，被視為是近距離放射治療的替代方案[2]。然而在臨床實踐中，立體定向放射治療在靶區(qū)覆蓋率和規(guī)避器官風(fēng)險方面劣于近距離放射治療，仍無法代替近距離放射治療[3]。

1""腫瘤相關(guān)因素

1.1""腫瘤直徑

腫瘤直徑可直接反映腫瘤負(fù)荷，并可預(yù)測患者預(yù)后[4]。研究發(fā)現(xiàn)放射治療前腫瘤直徑≤4.4cm患者的5年總生存期（overall"survival，OS）明顯高于腫瘤直徑gt;4.4cm的患者[5]。另一項回顧性分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥6cm與較短的局部無復(fù)發(fā)生存期及較短的OS相關(guān)[6]。放射治療前后腫瘤體積的變化可直觀反映患者對放射治療的敏感度[7]。一項回顧性研究表明局部進(jìn)展性宮頸癌患者接受近距離放射治療后，其殘余腫瘤體積的劑量–體積參數(shù)是2年OS、無進(jìn)展生存期（progression"free"survival，PFS）和局部控制率的獨立因素[8]。綜上，放射治療前腫瘤體積較大或放射治療后腫瘤體積縮小不明顯常提示患者預(yù)后不良，其他危險因素還包括腫瘤臨床分期及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[9]。對存在高危因素的患者常需要給予更積極的治療策略，如聯(lián)合免疫治療等改善患者預(yù)后。

1.2""病理類型

宮頸癌的病理類型主要包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌及未分化癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine"carcinoma，NECC）等。其中，未分化癌、NECC是較少見的病理類型。目前普遍認(rèn)為，腺癌患者放化療效較顯著低于鱗狀細(xì)胞癌患者[10]；腺癌或腺鱗癌患者的預(yù)后普遍較差[11]。腺癌較鱗狀細(xì)胞癌更易浸潤宮頸組織深層，侵犯脈管，易出現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，患者的無病生存期和OS較鱗狀細(xì)胞癌患者差[12]。根治性手術(shù)及依托泊苷、順鉑化療是早期NECC患者的主要治療方法，放化療適用于局部進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性NECC患者[13]。近距離放射治療也是NECC根治性放化療的重要組成部分[14]。一項回顧性隊列研究入組1158例患者，根據(jù)組織學(xué)亞型分類發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞NECC患者的生存率最低[15]。對此類預(yù)后不良患者，應(yīng)積極探索更優(yōu)的治療方案提高治療效果。

1.3""生物標(biāo)志物

鱗狀細(xì)胞癌抗原是最常用的監(jiān)測宮頸癌患者的治療反應(yīng)、腫瘤早期局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤標(biāo)志物[16]。治療前鱗狀細(xì)胞癌抗原值可預(yù)測宮頸癌患者的治療效果和生存結(jié)局。Lekskul等[17]認(rèn)為治療前鱗狀細(xì)胞癌抗原水平與腫瘤體積間存在顯著相關(guān)性，間接提示治療前鱗狀細(xì)胞癌抗原對患者預(yù)后存在影響。Ohno等[18]研究63例接受外照射聯(lián)合近距離放射治療患者放射治療前和放射治療期間血清鱗狀細(xì)胞癌抗原水平，發(fā)現(xiàn)治療4周后鱗狀細(xì)胞癌抗原水平下降超過70%的患者完全緩解率更高。根據(jù)患者發(fā)病是否與病毒感染相關(guān)，可將宮頸癌分為2類，即人乳頭瘤病毒（human"papilloma"virus，HPV）相關(guān)宮頸癌和非HPV相關(guān)宮頸癌。HPV相關(guān)宮頸癌具有更高的放射敏感度，相關(guān)機(jī)制包括HPV通過抑制受損DNA修復(fù)、增加細(xì)胞周期阻滯、減少缺氧、增加細(xì)胞免疫反應(yīng)等[19]。其他生物標(biāo)志物還包括乳酸脫氫酶、C反應(yīng)蛋白、程序性死亡受體1/程序性死亡受體配體1、循環(huán)腫瘤DNA、循環(huán)腫瘤RNA等[20-23]。

2""放射治療相關(guān)因素

2.1""近距離放射治療方式

目前，常見的近距離放射治療方式包括腔內(nèi)近距離放射治療（intracavitary"brachytherapy，ICBT）、組織間近距離放射治療（interstitial"brachytherapy，ISBT）、腔內(nèi)聯(lián)合組織間近距離放射治療（intracavitary/"interstitial"brachytherapy，IC/ISBT）和放射性粒子植入治療。

2.1.1""ICBT""ICBT是通過陰道等機(jī)體自然腔道，利用施源器將密閉放射源送至腫瘤組織及腫瘤組織可能侵及的部位進(jìn)行治療，其具有操作簡便、無創(chuàng)性等優(yōu)勢，是近距離放射治療的主要手段。局部進(jìn)展性宮頸癌的治療模式已由二維近距離放射治療轉(zhuǎn)變?yōu)槿S影像引導(dǎo)的適應(yīng)性近距離放射治療。一項回顧性研究結(jié)果顯示，與二維放射治療比較，三維后裝放射治療可改善患者的5年OS率，同時降低Ⅲ～Ⅳ級遲發(fā)性胃腸道、泌尿系統(tǒng)和陰道毒性[24]。高危臨床靶區(qū)（high"risk-clinical"target"volume，HR-CTV）被定義為具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的臨床靶體積，ICBT對HR-CTV體積較小的腫瘤是較好的選擇。歐洲放射治療與腫瘤學(xué)會近距離放射治療學(xué)組提出以D90（90%體積接受的最低劑量）作為腫瘤局部控制率的重要參數(shù)。Meta分析結(jié)果顯示HR-CTV"D90劑量達(dá)到81.4Gy時，90%的腫瘤可得到有效局部控制[25]。HR-CTV"D90與首次ICBT時的HR-CTV體積之間存在顯著負(fù)相關(guān)性。當(dāng)HR-CTV體積≥22cc且HR-CTV"D90的2Gy劑量的等效劑量lt;70Gy時，更易出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)[26]。

2.1.2""ISBT及IC/ISBT""ISBT是使用會陰模板或施源器經(jīng)陰道途徑將插植針置入病灶內(nèi)和（或）周圍組織的治療方式。單純ISBT治療適形度高，卻難以給予病灶中心高劑量。IC/ISBT將ICBT和ISBT優(yōu)勢結(jié)合起來，保證宮頸病灶中心高劑量，對體積較大腫瘤也有很好的適形度。特別是對廣泛浸潤和解剖不良的較大腫瘤，需使用ISBT聯(lián)合腔內(nèi)施源器進(jìn)行治療，進(jìn)而提高患者的局部控制率[27-28]。研究發(fā)現(xiàn)HR-CTVgt;36cm3時，IC/ISBT或ISBT相較于ICBT是更好的選擇[29]。無論使用何種方式，提高腫瘤靶區(qū)劑量、最大限度減少正常組織劑量是近距離放射治療需要遵循的基本原則。

2.2""成像方式

傳統(tǒng)近距離放射治療通過獲得簡單正交X射線評估施源器與骨盆解剖的位置，劑量規(guī)定為施源器遠(yuǎn)端上方2cm和外側(cè)2cm的固定參考點（A點），未考慮腫瘤特征或每例患者個體解剖結(jié)構(gòu)，存在諸多限制?；贑T的近距離放射治療可顯著減少危險器官劑量，極大降低急性和晚期毒性[30-31]。磁共振成像（magnetic"resonance"imaging，MRI）有助于選擇合適的近距離放射治療方式、確定腫瘤及危及器官的劑量[32-33]?；贛RI的近距離放射治療是圖像引導(dǎo)近距離放射治療的金標(biāo)準(zhǔn)。EMBRACE-Ⅰ是第1個基于MRI引導(dǎo)下自適應(yīng)近距離放射治療的大規(guī)模前瞻性研究。該研究證實基于MRI引導(dǎo)下的近距離放射治療在局部進(jìn)展性宮頸癌患者中獲得有效和穩(wěn)定的長期局部控制，安全性良好[34]。一項對比CT和MRI介導(dǎo)的局部進(jìn)展性宮頸癌近距離放射治療研究顯示，MRI組的局部控制率、無病生存期和OS均獲得顯著改善[35]。與CT相比，MRI可提供更準(zhǔn)確的靶區(qū)范圍，在劑量參數(shù)分析方面表現(xiàn)更好。正電子發(fā)射計算機(jī)體層顯像儀通過使用放射性示蹤劑協(xié)助局部進(jìn)展性宮頸癌分期[36]。部分基線氟代脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射體層成像衍生的成像生物標(biāo)志物可預(yù)測宮頸癌患者的OS和PFS[37]。

2.3""完成放射治療的時間

治療持續(xù)時間是指從放射治療的第1天到最后1天的時間段。所有接受放化療治療的患者均應(yīng)在8周內(nèi)完成治療[38]。延長放療時間可加速惡性細(xì)胞再生，降低局部腫瘤控制率。腔內(nèi)后裝治療通常在外照射治療療程后期進(jìn)行，此時宮頸腫物縮小便于腔內(nèi)后裝操作，同時與體外照射交叉進(jìn)行治療，以縮短總放射治療時間，達(dá)到最佳放射治療生物效應(yīng)。Kim等[39]分析128例ⅠB～ⅣB期宮頸癌患者的預(yù)后因素，多變量分析顯示治療時間≤56d與OS相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在56d的治療期后，每增加1個治療日，患者的3年OS率降低0.8%[40]。綜上，完成放射治療的時間對提高療效至關(guān)重要，縮短治療時間可在腫瘤細(xì)胞倍增前將其殺滅，使初始治療更易達(dá)到完全緩解。

3""藥物治療

一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗入組919例局部進(jìn)展性宮頸癌患者，對比研究單純放化療組、放化療+輔助化療組，兩組患者的5年OS無顯著差異，但放化療+輔助化療組的輔助化療3～4級不良事件發(fā)生率較單純放化療組明顯升高[41]。研究認(rèn)為對未經(jīng)選擇的局部進(jìn)展性宮頸癌，輔助化療可增加短期毒性，但并不改善患者的OS，不宜常規(guī)應(yīng)用。一項Ⅲ期臨床試驗研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，輔助化療組患者的3年P(guān)FS顯著改善，但臨床毒性增加[42]。全身治療存在潛在毒性風(fēng)險，且輔助化療的作用尚存在爭議，目前局部進(jìn)展性宮頸癌患者在放化療后不予額外化療，對輔助化療潛在受益的高風(fēng)險患者需通過進(jìn)一步臨床試驗予以篩選和鑒別。

同步放化療一直是局部進(jìn)展性宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，然而約30%的患者在5年內(nèi)疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展[43]。免疫檢查點抑制可改善程序性死亡受體配體1陽性轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的預(yù)后[44-45]。放射治療不僅可增加腫瘤細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子的表達(dá)，且還可增加腫瘤相關(guān)抗原的釋放，幫助免疫系統(tǒng)識別腫瘤細(xì)胞，增加免疫細(xì)胞浸潤[46]。近距離放射治療對免疫調(diào)節(jié)具有生物學(xué)優(yōu)勢：與外照射相比，其對全身淋巴細(xì)胞損傷較小；劑量下降梯度大，其對腫瘤周圍浸潤免疫細(xì)胞損傷較小等[47]。CALLA研究探索同步放化療聯(lián)合度伐利尤單抗對提高局部進(jìn)展性宮頸癌的療效，CALLA研究并未顯著改善局部進(jìn)展性患者的無進(jìn)展生存期；但對高?；颊咚坪蹩蓮奶砑佣确ダ葐慰怪蝎@益[48]。

4""患者因素

對患者年齡是否是宮頸癌預(yù)后的相關(guān)因素仍存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，雖然老年組患者治療的相對劑量強(qiáng)度值較低，但對PFS和OS沒有影響[49]。老年患者有合并癥的比例更大，腫瘤分期更晚[50]。治療完成率隨著年齡的增加而下降[51]。因此，在老年患者治療中應(yīng)盡量避免治療的延遲或停止，這對提高治療效果尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)在宮頸癌放射治療期間，貧血患者的預(yù)后較差[52]。這可能與腫瘤細(xì)胞缺氧介導(dǎo)輻射抵抗有關(guān)。在放射治療期間，持續(xù)增加熱療或高壓氧治療或使用促紅細(xì)胞生成素可預(yù)期改善局部進(jìn)展性宮頸癌的療效[53]。此外，貧血與腫瘤患者乏力、生活質(zhì)量下降有關(guān)。對貧血進(jìn)行系統(tǒng)性糾正，在化療前或放射治療期間給予適當(dāng)支持性治療，可提高患者的生活質(zhì)量。

5""結(jié)語

近距離放射治療在宮頸癌治療中的重要性毋庸置疑。盡管仍存在較多問題和不確定性，但精細(xì)化、個體化放射治療是發(fā)展的必然趨勢。識別患者預(yù)后相關(guān)危險因素以確定危險群體可用于強(qiáng)化高?；颊叩亩嗄Ｊ街委?，同時避免低危患者的過度治療。隨著放射治療技術(shù)的不斷發(fā)展及宮頸癌臨床病理特點的深入研究，相信在不久的將來，宮頸癌的治療將可翻開新的篇章。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–03）

（修回日期：2025–04–13）