cGAS-STING信號通路在順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷中的研究進(jìn)展

[摘要]"順鉑是一種廣泛用于多種類型腫瘤治療的有效化療藥物，其應(yīng)用常受到腎毒性的限制，易誘發(fā)急性腎損傷。研究揭示，DNA損傷、線粒體病理學(xué)、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡與自噬、炎癥反應(yīng)等在順鉑引起的腎毒性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合酶（cyclic"guanosine"monophosphate-adenosine"monophosphate"synthase，cGAS）–干擾素基因刺激因子（stimulator"of"interferon"gene，STING）信號通路與炎癥、衰老和腫瘤等相關(guān)。本文綜述cGAS–STING信號通路在順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷中的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]"cGAS-STING信號通路；順鉑誘導(dǎo)；急性腎損傷；線粒體DNA

[中圖分類號]"R692""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.14.025

急性腎損傷（acute"kidney"injury，AKI）表現(xiàn)為固定時間內(nèi)血清肌酐水平急劇升高或尿量減少，腎小球?yàn)V過率急劇下降是AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。若AKI未得到及時治療，最終可導(dǎo)致慢性腎損傷，甚至腎衰竭，給患者及其家庭造成沉重負(fù)擔(dān)。順鉑是多種類型腫瘤的有效化療藥物。研究表明順鉑可通過調(diào)控氧化應(yīng)激途徑、增強(qiáng)抗氧化酶和抗氧化基因的表達(dá)引發(fā)腎損傷。DNA損傷、線粒體病理學(xué)、細(xì)胞周期調(diào)控、炎癥等在順鉑誘導(dǎo)的腎毒性發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。順鉑在腎臟中積累引起腎小管細(xì)胞中DNA加合物形成及細(xì)胞凋亡，降低腎血流量和腎小球?yàn)V過率，引起腎小管損傷，最終導(dǎo)致AKI、慢性腎臟病的發(fā)生[2-3]。環(huán)鳥苷酸–腺苷酸合酶（cyclic"guanosine"monophosphate-adenosine"monophosphate"synthase，cGAS）–干擾素基因刺激因子（stimulator"of"interferon"gene，STING）信號通路與炎癥、衰老和腫瘤等相關(guān)。本文綜述cGAS–STING信號通路在順鉑誘導(dǎo)的AKI中的研究進(jìn)展。

1""cGAS-STING信號通路

cGAS–STING信號通路異?？梢鹧装Y、免疫系統(tǒng)和退行性疾病。cGAS以序列非依賴性方式識別雙鏈DNA，當(dāng)其酶功能被激活后結(jié)合并激活STING啟動下游程序[4]。靜息狀態(tài)下STING與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留的基質(zhì)相互作用分子1結(jié)合，誘導(dǎo)STING從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高爾基體或內(nèi)體和自噬相關(guān)區(qū)室，募集干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon"regulatory"factor"3，IRF3），刺激其發(fā)生自磷酸化，誘導(dǎo)核因子κB（nuclear"factor-"κB，NF-κB）的轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞因子的釋放[5-6]。

2""線粒體功能障礙與cGAS-STING信號通路

研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體DNA（mitochondrial"DNA，mtDNA）損傷和線粒體功能障礙可促進(jìn)AKI進(jìn)展，線粒體損傷觸發(fā)cGAS-STING信號通路并引起炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的AKI進(jìn)展[7-8]。線粒體損傷不僅導(dǎo)致能量產(chǎn)生減少，還可導(dǎo)致線粒體DNA泄漏到胞質(zhì)溶膠中與cGAS結(jié)合，活化下游STING通路，這是cGAS–STING信號激活的關(guān)鍵機(jī)制[9]。研究表明順鉑誘導(dǎo)的腎小管細(xì)胞損傷可增加線粒體的通透性，順鉑以劑量依賴性方式損害線粒體功能，ATP的產(chǎn)生減少。二硫鍵A氧化還原酶樣蛋白（disulfide-bond"A"oxidoreductase-like"protein，DsbA-L）主要位于線粒體中，參與線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。Yang等[10]研究表明DsbA-L/蛋白激酶B/過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α信號通路是年齡相關(guān)性腎纖維化的治療靶點(diǎn)，DsbA-L的過表達(dá)可減輕線粒體損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)肥胖可導(dǎo)致mtDNA釋放，激活cGAS–STING信號通路，促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，在免疫及代謝方面發(fā)揮重要作用[11-12]。既往糖尿病腎病研究發(fā)現(xiàn)鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose"cotransporter"2"inhibitor，SGLT2i）可通過調(diào)節(jié)糖尿病腎病小鼠的腎臟代謝重編程，改善小鼠的腎功能和形態(tài)[13]。恩格列凈是一種新型SGLT2i，可降低2型糖尿病患者的尿液和循環(huán)游離mtDNA拷貝數(shù)及尿液白細(xì)胞介素（interleukin，IL）–1β水平，表明SGLT2i有益于線粒體損傷的改善和炎癥逆轉(zhuǎn)[14-15]。研究表明恩格列凈可通過抑制大鼠腎組織中的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，對順鉑誘導(dǎo)的AKI起一定的保護(hù)作用[16]。恩格列凈可通過調(diào)節(jié)線粒體動力學(xué)及cGAS–STING相關(guān)性炎癥反應(yīng)，改善小鼠肝毒性[17]。綜上，在順鉑誘導(dǎo)的AKI中，SGLT2i通過調(diào)控cGAS–STING信號通路發(fā)揮保護(hù)作用。

3""腎小管炎癥與cGAS-STING信號通路

線粒體通透性受損后，mtDNA泄漏到胞質(zhì)溶膠中是炎癥的重要驅(qū)動因素，可作為細(xì)胞內(nèi)源性cGAS配體刺激cGAS–STING信號通路等[18]。cGAS–"STING信號通路的激活可誘發(fā)疾病相關(guān)性炎癥。賀貴貴等[19]研究發(fā)現(xiàn)棕櫚酸可顯著刺激STING表達(dá)和NF–κB"p65磷酸化，顯著上調(diào)IL–6、IL–8等信使RNA的表達(dá)水平，激活cGAS–STING信號通路，引起腎小管上皮細(xì)胞炎癥。綜上，炎癥的發(fā)生與細(xì)胞內(nèi)促炎因子的表達(dá)水平有關(guān)，IL–6、IL–8等促炎因子的表達(dá)與cGAS–STING信號通路相關(guān)。

4""凋亡與cGAS-STING信號通路

長期順鉑治療可抑制DNA復(fù)制模板的形成，阻止細(xì)胞周期，引起細(xì)胞凋亡[20]。凋亡是順鉑誘導(dǎo)AKI的細(xì)胞生物學(xué)過程之一。cGAS–STING信號通路可通過線粒體應(yīng)激、核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding"domain"leucine-rich"repeat"and"pyrin"domain-"containing"receptor"3，NLRP3）、NF–κB、IRF3和干擾素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。NLRP3是先天性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，NLRP3與STING結(jié)合后可被cGAS-"STING信號通路刺激并激活，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。STING可激活TANK結(jié)合激酶1及其同源物IκB激酶ε，導(dǎo)致NF–κB信號通路活化，激活p53，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[21]。Li等[22]研究證明小干擾RNA（small"interfering"RNA，siRNA）沉默STING可通過減弱IRF3的核轉(zhuǎn)位抑制順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。順鉑誘導(dǎo)的AKI與cGAS–STING信號通路激活的細(xì)胞因子有關(guān)，并與下游信號通路，特別是與NF–κB相關(guān)。

5""cGAS-STING信號通路相關(guān)藥物

近年來，與cGAS–STING信號通路相關(guān)的靶向藥物逐步投入研發(fā)。H151是一種選擇性的STING小分子拮抗劑，可抑制人和小鼠STING的表達(dá)。Gong等[23]研究表明H151可顯著降低順鉑處理小鼠的血尿素氮和肌酐水平，減少AKI的發(fā)生，提高小鼠的存活率；此外，H151還可減輕腎小管損傷和細(xì)胞凋亡。左卡尼汀和沙庫巴曲/纈沙坦可通過抑制炎癥相關(guān)通路（如cGAS–STING信號通路）減弱mtDNA泄漏激活的炎癥反應(yīng)[24]。β–羥基丁酸酯可抑制氧化應(yīng)激和NLRP3炎癥小體的形成，減少炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。研究表明β–羥基丁酸酯通過抑制NLRP3炎癥小體的形成，抑制cGAS–STING信號通路中cGAS和STING的表達(dá)，從而預(yù)防順鉑誘導(dǎo)AKI[25]。綜上，在線粒體損傷中，mtDNA–cGAS–STING信號通路可通過抑制下游STING或抑制與之相關(guān)的炎癥通路預(yù)防順鉑誘導(dǎo)AKI。

多種中藥及其活性成分可通過調(diào)控cGAS–STING信號通路，發(fā)揮抗炎、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。Ojeoksan的活性成分諾達(dá)肯寧、阿魏酸、肉桂醛等可抑制cGAS–STING信號通路的下游NF–κB，從而抑制由順鉑引起的細(xì)胞凋亡[26]?；被▔A具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒作用，通過調(diào)節(jié)NF–κB等信號通路，調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子–α（tumor"necrosis"factor–α，TNF–α）、IL–1β、IL–6等的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到治療的目的?；被ǘ?lián)合順鉑可提高腫瘤細(xì)胞對順鉑的敏感度，減少藥物使用劑量，降低毒性[27]。

巖藻多糖（fucoidin，F(xiàn)U）是一種天然硫酸化多糖，具有多種生物學(xué)活性，是一種出色的納米藥物載體材料。負(fù)載原花青素的FU納米顆?？杀Ｗo(hù)順鉑誘導(dǎo)的線粒體損傷，激活線粒體自噬，抑制mtDNA釋放至細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，從而抑制cGAS–STING信號通路，抑制順鉑誘導(dǎo)的血尿素氮和血清肌酐水平升高[28]。綜上，F(xiàn)U納米顆粒負(fù)載原花青素可通過抑制順鉑誘導(dǎo)的DNA損傷、線粒體損傷、激活cGAS–STING信號通路，保護(hù)腎細(xì)胞避免受到毒性損傷并改善腎功能。

6""小結(jié)

順鉑是臨床常用抗腫瘤藥物，長期順鉑治療可導(dǎo)致AKI，但其誘導(dǎo)AKI的分子機(jī)制尚未完全明確。目前，cGAS–STING信號通路在順鉑誘導(dǎo)AKI的研究中逐漸被重視。本文從線粒體功能障礙、炎癥、凋亡三個生命過程總結(jié)近年來cGAS-STING信號通路在順鉑誘導(dǎo)AKI中的研究進(jìn)展，并從線粒體損傷、抗炎方面總結(jié)對cGAS–STING信號通路發(fā)揮一定作用的可治療順鉑誘導(dǎo)AKI的藥物。關(guān)于順鉑誘導(dǎo)AKI的相關(guān)研究，未來應(yīng)更加深入地研究順鉑引發(fā)腎損傷的分子機(jī)制；進(jìn)一步優(yōu)化藥物制備工藝和生物穩(wěn)定性，開發(fā)精準(zhǔn)、高效的腎臟保護(hù)藥物；探索cGAS–STING信號通路在藥物遞送領(lǐng)域中的應(yīng)用潛力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–15）

（修回日期：2025–04–01）