脫細(xì)胞基質(zhì)材料在整形外科中的應(yīng)用

[摘要]現(xiàn)今，脫細(xì)胞胞外基質(zhì)（Decellularized extracellular matrix，dECM）可以在體內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，發(fā)現(xiàn)其在整形美容外科領(lǐng)域，包括皮膚、面部、頜骨以及乳房等方面均可以得到廣泛應(yīng)用。由此衍生的脫細(xì)胞基質(zhì)材料不僅具有膠原網(wǎng)架結(jié)構(gòu)，還可以作為一種內(nèi)置的物理支架，從而誘導(dǎo)細(xì)胞生長、遷移和修復(fù)。它是根據(jù)內(nèi)源性誘導(dǎo)再生的作用原理而實現(xiàn)的，因此，具有一定的抗感染性，并且還發(fā)現(xiàn)在一定程度上具有組織特異性的特點。另外，脫細(xì)胞基質(zhì)材料因其易塑形的本質(zhì)，適用于填充體內(nèi)不規(guī)則組織壞死形成的囊腔、修復(fù)大面積皮膚缺損、先天畸形等，作為植入物可用于乳房重建、隆鼻等方面。

[關(guān)鍵詞]脫細(xì)胞基質(zhì)材料；脫細(xì)胞胞外基質(zhì)；整形外科；臨床應(yīng)用；生物材料

[中圖分類號]R622" " [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）06-0183-04

Application of Decellularized Matrix Material in Orthopedics

LI Jing1， CHEN Hua2

（ 1.Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010059， Inner Mongolia， China; 2.Department of Plastic Surgery， Beauty and Burn， Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010000， Inner Mongolia， China ）

Abstract： Nowadays， Decellularized Extracellular Matrix （dECM） can regulate cellular function in vivo， and it has been found to be widely used in the field of plastic and aesthetic surgery， including skin， face， jaw and breast. The resulting acellular matrix material not only has a collagen grid structure， but also acts as a built-in physical scaffold to induce cell growth， migration， and repair. It is achieved according to the principle of action of endogenous induction of regeneration， so it also has a certain resistance to infection， and it is also found to have tissue-specific characteristics to a certain extent. Due to its easily shapeable nature， decellularized matrix materials are suitable for filling the cyst cavity formed by irregular tissue necrosis in the body， repairing large skin defects and congenital malformations. and as an implant for breast reconstruction， rhinoplasty， etc.

Key words： decellularized matrix material; decellularized extracellular matrix; plastic surgery; clinical practice; biomaterial

整形外科手術(shù)原本是以手術(shù)方法進(jìn)行自體的組織移植、注射填充，也可以使用異體、異種組織或組織替代品填充來達(dá)到改善外貌、修復(fù)缺損或畸形組織的目的。早期用于整形外科的生物材料，包括自體材料（骨、軟骨、真皮以及脂肪組織等）和異體材料（異種組織、天然生物材料、人工高分子材料，例如硅膠假體、聚四氟乙烯膨體、膠原蛋白、透明質(zhì)酸等）［1-3］。學(xué)者們一直致力于尋求一種“理想”的生物材料，首先，滿足安全性的要求，既要有組織相容性，還要不存在毒性、變態(tài)反應(yīng)性、炎癥反應(yīng)性、致癌性等；同時要具有穩(wěn)定的物理、化學(xué)性，耐腐蝕等要求。其次，理想的生物材料在填充后還要具備良好的手感，質(zhì)地柔軟，不移位、易塑形等特點［2-3］。在此之前，傳統(tǒng)生物材料在填充后存在創(chuàng)傷大，形態(tài)與周圍組織相差較大，手感不佳，價格昂貴，需反復(fù)注射的缺點。

隨著醫(yī)用植入材料的發(fā)展，由傳統(tǒng)的不可吸收材料轉(zhuǎn)向可降解的、主動誘導(dǎo)組織再生的新型材料發(fā)展，已有來源于動物的真皮、心包、小腸等組織的脫細(xì)胞基質(zhì)材料用于臨床，而細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）本身就是去細(xì)胞化的主要產(chǎn)物，它不僅可以作為細(xì)胞內(nèi)置的物理支架，而且還能夠調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過程，包括生長、遷移、分化、穩(wěn)態(tài)和形態(tài)發(fā)生［4］，同時術(shù)中對于術(shù)者易取材，操作簡便，對于患者傷口小，出血少，痛感低，術(shù)后滿意度高［5-6］。因此，脫細(xì)胞基質(zhì)材料是一種潛在的，理想上的可完美應(yīng)用于整形外科的生物材料。本文就脫細(xì)胞基質(zhì)作為新型生物材料在整形外科領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1" 脫細(xì)胞基質(zhì)材料的作用原理

1.1 脫細(xì)胞基質(zhì)材料的結(jié)構(gòu)和作用：脫細(xì)胞基質(zhì)材料有一種叫膠原網(wǎng)架的結(jié)構(gòu)，它的三股螺旋結(jié)構(gòu)決定了它的穩(wěn)定性，為細(xì)胞的新生、遷移、長入提供了空間與適宜環(huán)境，其修復(fù)組織、促進(jìn)再生的原理是“內(nèi)源性誘導(dǎo)再生”［7-9］。其中，脫細(xì)胞真皮基質(zhì)由完整的膠原纖維、蛋白質(zhì)、完整的彈性蛋白、透明質(zhì)酸、纖維連接蛋白、纖維化膠原蛋白、VI型膠原蛋白、血管通道和蛋白聚糖組成。它作為一種載體，允許組織再生隨著血管重建和成纖維細(xì)胞生長而發(fā)生［10］。ADM被納入周圍組織，并逐漸被宿主的膠原蛋白取代，從而促進(jìn)和支持愈合過程，并盡可能減少瘢痕組織的形成。

脫細(xì)胞基質(zhì)材料是在細(xì)胞外基質(zhì)成分與機構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過脫細(xì)胞工藝去除細(xì)胞而保留其生物活性成分的基質(zhì)材料，它含有多種信號分子構(gòu)成高度協(xié)調(diào)統(tǒng)一體，能夠誘導(dǎo)并促進(jìn)細(xì)胞的黏附、增殖、分化及組織形成，是機體組織修復(fù)的基礎(chǔ)［11-12］。

1.1.1 脫細(xì)胞基質(zhì)材料的分類：根據(jù)ECM的起源，dECM支架分為三類，包括自體dECM、同種異基因dECM和異基因dECM。由于自體dECM支架面臨組織限制和手術(shù)并發(fā)癥的情況，大多數(shù)dECM支架來自異基因或異基因供體組織［13］；然而，同源性/異基因dECM中可能存在供體部位發(fā)病率、結(jié)構(gòu)和質(zhì)量組成差異，以及由不完全去細(xì)胞化引起的免疫原性問題［14］。

1.1.2 脫細(xì)胞基質(zhì)材料的制備及形態(tài)：這里主要介紹異基因dECM。如今最常見的是小腸黏膜下脫細(xì)胞基質(zhì)材料（SIS-dECM），其制備主要采用豬的空腸為原料。通過機械法去除黏膜下層以外的其他組織。再采用化學(xué)試劑去除黏膜下層剩余的DNA、RNA和細(xì)胞。整個過程耗時較長，嚴(yán)格按照完整的脫細(xì)胞程序，需要進(jìn)行反復(fù)的試劑處理以及浸泡去離子水。最后再進(jìn)行相應(yīng)的DNA殘留檢測，以確保只剩所需的基質(zhì)成分。經(jīng)此處理所獲得的SIS-dECM具有一定的多孔微結(jié)構(gòu)，有利于維持細(xì)胞活力和增殖所必需的營養(yǎng)運輸和氧氣擴散。經(jīng)過進(jìn)一步制造加工，可制備成SIS-dECM膜片、SIS-dECM凍干顆粒（粉）、SIS-dECM水凝膠、SIS-dECM多孔海綿狀支架、SIS-dECM消化濃縮液、SIS-dECM管狀支架、SIS-dECM消化凍干劑、SIS-dECM復(fù)合材料等［15］。

1.2 不同來源脫細(xì)胞基質(zhì)材料的比較

1.2.1 真皮來源——脫細(xì)胞真皮基質(zhì)（Acellular dermal matrix， ADM）：利用傷口愈合級聯(lián)融入患者的組織，同時這個過程可以協(xié)調(diào)炎癥浸潤和血管的生成。脫細(xì)胞真皮基質(zhì)的存在通過增加適當(dāng)細(xì)胞成分的入侵，來增強和調(diào)節(jié)傷口愈合進(jìn)程，以達(dá)到促進(jìn)快速愈合和加速血管生成的目的。

1.2.2 小腸來源——小腸黏膜下（Small intestine submucosa，SIS）脫細(xì)胞基質(zhì)材料（SIS-dECM）：是從豬空腸黏膜下層分離出來的細(xì)胞外基質(zhì)，通過胰酶消化等方法去除表皮細(xì)胞成分后的脫細(xì)胞組織補片，同源性較高的同時，變態(tài)反應(yīng)降低，具有良好的組織力學(xué)性能和再生活性［16］。

1.2.3 脂肪來源——脫細(xì)胞脂肪基質(zhì)：有學(xué)者探討組織來源對脫細(xì)胞基質(zhì)成脂能力的影響［17-18］，在研究中以脂肪干細(xì)胞（ADSCs）對DAM和ADM的體外反應(yīng)以增殖和分化為特征，通過組織學(xué)、蛋白質(zhì)表達(dá)和轉(zhuǎn)錄組分析，在免疫受損小鼠的皮下注射模型中評估體內(nèi)重塑反應(yīng)。結(jié)果，DAM和ADM均表現(xiàn)出良好的脫細(xì)胞效果和細(xì)胞相容性。在無外源刺激的情況下，與ADM相比，DAM可誘導(dǎo)ADSCs成脂分化［19-20］。在動物模型中，與ADM組相比，DAM組PDGF、VEGF和ACRP30水平升高，并觀察到更多新生血管和廣泛的脂肪組織重塑。DAM在脫細(xì)胞清理后可以保留良好的組織特異性特征，在體外和體內(nèi)具有獨特的成脂作用，可充分用于軟組織再生和修復(fù)。RNA測序分析表明，DAM移植體在早期通過調(diào)節(jié)Lat1/2表達(dá)和Hippo信號通路來調(diào)節(jié)組織重塑［21-22］。由此得出，組織來源會影響脫細(xì)胞基質(zhì)的生物學(xué)反應(yīng)。

2" 脫細(xì)胞基質(zhì)材料在整形外科各分科中的應(yīng)用

2.1 脫細(xì)胞基質(zhì)水凝膠在組織再生方面的應(yīng)用：脫細(xì)胞基質(zhì)（ECM）水凝膠作為構(gòu)建工程化組織以及修復(fù)組織缺損的新型生物活性材料，廣泛應(yīng)用在細(xì)胞命運的調(diào)控、缺損組織的修復(fù)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究中，具有廣闊的應(yīng)用前景。這種生物活性材料是源組織通過物理或化學(xué)酶解等手段去除細(xì)胞及其相關(guān)物質(zhì)，只保留了其骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞外基質(zhì)等成分，以及大量的ECM相關(guān)蛋白，包括纖維蛋白、層黏連蛋白、膠原蛋白，從而實現(xiàn)誘導(dǎo)細(xì)胞遷移、黏附、增殖以及分化，并為細(xì)胞生長創(chuàng)造了良好的微環(huán)境［23］。該類水凝膠在低溫環(huán)境下（4℃）呈現(xiàn)液態(tài)，本身具備溫敏特性，所以適用于體內(nèi)填充不規(guī)則組織壞死形成的囊腔［24］。由此看來，脫細(xì)胞基質(zhì)材料在組織再生方面的應(yīng)用在不斷加深。

2.2 脫細(xì)胞真皮基質(zhì)在修復(fù)大型皮膚缺損方面的應(yīng)用：一直以來，人體對傷害和損傷的適應(yīng)，使得在優(yōu)化長期治療結(jié)果、傷口形成的美觀方面，以及疾病發(fā)病率的統(tǒng)計方面等相關(guān)能力得到了增強。而了解這些過程在重建手術(shù)中至關(guān)重要。眾所周知，大型皮膚缺陷通常需要重建方法來關(guān)閉傷口，而我們正缺少易于應(yīng)用的生物材料。許多研究表明，ECM源性脫細(xì)胞基質(zhì)支架能夠在體外增殖和促進(jìn)多種細(xì)胞種群的生長和分化，并在人類移植后誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)組織重塑過程［25］。因此，使用來自組織的3D ECM網(wǎng)格是重建手術(shù)、再生醫(yī)學(xué)和生物工程中日益使用的方法［26］。因此，脫細(xì)胞真皮基質(zhì)（ADM）的引入和成功使用在整形和其他重建手術(shù)領(lǐng)域取得了的巨大進(jìn)步［27］。人們迫切需要生物敷料來覆蓋大型皮膚缺陷的傷口，例如治療燒傷。其中許多包括羊膜，在手術(shù)治療中被廣泛使用［28］。

人體表面積最大的器官是皮膚，無疑，皮膚的存在對我們來說是至關(guān)重要的。那么，嚴(yán)重?zé)齻笾亟ㄆつw連續(xù)性就是第一要事。嚴(yán)重?zé)齻蟮闹亟ㄟ€涉及皮膚自然彈性、質(zhì)地和輪廓的愈合等問題。而完全破壞了的皮膚就需要使用皮膚替代物。傳統(tǒng)自體/異體皮瓣移植仍存在各種問題，直到發(fā)明了脫細(xì)胞真皮移植物，把它用于治療全層燒傷（Ⅲ度燒傷）得到了可觀的效果。尤其是當(dāng)供體皮膚不可用時，嚴(yán)重?zé)齻颊叩墓芾砭蜁軓?fù)雜。當(dāng)ADM應(yīng)用于具有非常薄的分裂皮膚移植的全層皮膚缺損時，可以觀察到細(xì)胞從皮膚移植以及底層組織和外周皮膚邊緣遷移和生長到ADM的情況。這種材料提供黏附的層粘連素和上皮化所需的IV型膠原蛋白，促進(jìn)修復(fù)的同時其下面的血管通道也得以保存。在最佳條件下，宿主在1周內(nèi)重新填充血管通道，內(nèi)皮也可以重建。同時ADM的使用還減少了在皮膚移植中看到的供體部位的瘢痕。

2.3 脫細(xì)胞真皮基質(zhì)在乳房重建中的應(yīng)用：在乳房手術(shù)中，ADM的使用始于對可見植入物波紋和交錯的矯正手術(shù)［29-30］。后來，它還被用于用植入物立即重建乳房［31］。Baxter RA等[32]將ADM應(yīng)用于廣泛的乳房切除術(shù)后乳房重建。結(jié)果表明，這種方法的并發(fā)癥率極低，并產(chǎn)生了良好的美容效果。此外，對組織樣本的組織學(xué)分析證實，ADM融入周圍的結(jié)締組織，沒有任何明顯的免疫反應(yīng)[33-34]。ADM主要用于在肌肉下放置覆蓋植入物的下部，從而為乳房的下極提供支撐。它還有助于預(yù)防囊縮。ADM在全球范圍內(nèi)用于60%以上的乳房重建，因此，在很大程度上已經(jīng)取代了使用植入物的更“傳統(tǒng)”重建技術(shù)，能達(dá)到植入物部分或完全覆蓋了肌肉的程度[35-36]。在最近的一項研究中，Gwak H等[37]展示了使用人類ADM作為乳房保護(hù)手術(shù)填充物的改善美學(xué)結(jié)果。

2.4 脫細(xì)胞基質(zhì)移植物在隆鼻手術(shù)中的應(yīng)用：我們通常在增強和重建性隆鼻手術(shù)中使用自體組織移植物或合成移植物來修復(fù)鼻部缺陷從而到達(dá)美學(xué)重建的目的，而dECM被證實可以保留更多的結(jié)構(gòu)成分和更好的力學(xué)，又有出色的生物相容性和生物安全性，這種對無論是自體還是異源性來源的組織進(jìn)行脫細(xì)胞化，只保留基質(zhì)成分所制備的優(yōu)化移植物為鼻整形假體的發(fā)展提供新的思路［38］。

在此基礎(chǔ)上，通過脫細(xì)胞化生產(chǎn)的3D軟骨組織作為隆鼻移植物的首選。這種3D軟骨組織的設(shè)計原料是采用的脫細(xì)胞化豬鼻軟骨（dPNCG），因為dPNCG是一種優(yōu)秀的基質(zhì)支架，可以為軟骨細(xì)胞產(chǎn)生3D型軟骨提供合適的環(huán)境，并且使用這種原料作為底物從而培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞更有助于Ⅱ型膠原蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)的合成，最終形成一種具有生物活性的3D組織型結(jié)構(gòu)［39］。這種結(jié)構(gòu)中的軟骨顆粒由細(xì)胞外基質(zhì)和蛋白聚糖相互結(jié)合而成，共同構(gòu)成一種三維結(jié)構(gòu)。顯而易見，3D軟骨組織結(jié)構(gòu)在隆鼻軟骨工程中更有前途。

2.5 脫細(xì)胞胞外基質(zhì)在先天畸形修復(fù)中的應(yīng)用：先天性畸形，以唇腭裂為例，這種大型組織缺損很難靠簡單的手術(shù)閉合來恢復(fù)到完整、美觀且自然的狀態(tài)，或許將dECM與3D打印技術(shù)相結(jié)合，dECM生物印化加載結(jié)構(gòu)的方法為唇腭裂的修復(fù)提供了新的思路。這種3D支架可以模仿ECM，并最終通過提供結(jié)構(gòu)支持和促進(jìn)附著、增殖和分化來形成功能性組織或器官。dECM對細(xì)胞分化本身就存在影響［40］，在此基礎(chǔ)上，誘導(dǎo)干細(xì)胞分化，再利用3D打印技術(shù)，按需制備。在這里要引用組織工程與腳手架的原理來說明：組織工程就是腳手架、種子細(xì)胞和細(xì)胞因子的組合（利用3D打印技術(shù)制備腳手架，再通過dECM誘導(dǎo)干細(xì)胞分化形成所需種子細(xì)胞和細(xì)胞因子），旨在通過將組織工程腳手架移植到原本缺陷區(qū)域，并用新的組織替換腳手架材料來修復(fù)組織［41］。這種用于組織工程的3D打印腳手架可能是改善先天性畸形，甚至其他因損傷或病變導(dǎo)致的器官缺陷和功能障礙患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。

3" 小結(jié)和展望

細(xì)胞外基質(zhì)源性脫細(xì)胞基質(zhì)材料相比較傳統(tǒng)生物材料（醫(yī)用聚合物材料、軟組織相容性材料、血液相容性材料等）有很多優(yōu)勢，并且更具有高相容性、高活性、良好的生物降解性，難以被人工合成材料所模仿，同時與傳統(tǒng)惰性組織源材料相比也有一定的優(yōu)勢，例如低免疫原性，可以達(dá)到預(yù)期的生物相容性，甚至完全可以降解吸收，可與宿體有效結(jié)合，主動誘導(dǎo)細(xì)胞遷入，促進(jìn)增殖分化，從而達(dá)到功能恢復(fù)的效果。而如今小腸黏膜是已經(jīng)用于臨床的細(xì)胞外基質(zhì)源脫細(xì)胞基質(zhì)材料，在普外科、精神外科、胸外科、骨科等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，并逐漸應(yīng)用于整形外科中。

在使用脫細(xì)胞基質(zhì)材料的過程中，仍存在某些弊端，這類材料在制備過程中存在異種細(xì)胞以及免疫原的殘留，還有脫細(xì)胞工藝試劑殘留所至的變態(tài)反應(yīng)、免疫反應(yīng)等風(fēng)險，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致鈣化、纖維包裹等一系列問題，難以實現(xiàn)真正理想上的組織再生和重建。物理去細(xì)胞化方法可能足夠苛刻，可以改變ECM蛋白結(jié)構(gòu)（如膠原蛋白）和機械性能?；瘜W(xué)方法可能會打破DNA和蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系，破壞超微結(jié)構(gòu)和生長因子，并使ECM蛋白質(zhì)變性。膠原蛋白酶、脂肪酶、胰蛋白酶、dispase、熱解素和核酸酶[42]可以去除具有高特異性的細(xì)胞殘留物或不良ECM成分。然而，酶治療的一個局限性是細(xì)胞切除不完整和再細(xì)胞化受損[43]。酶處理不足以單獨去除細(xì)胞，因此，它們通常與化學(xué)洗滌劑相結(jié)合。但未來可期的是，我國已經(jīng)初步建立相關(guān)風(fēng)險評價技術(shù)、方法和標(biāo)準(zhǔn)，從而輔助脫細(xì)胞基質(zhì)材料更進(jìn)一步應(yīng)用于臨床。

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[收稿日期]2023-11-23

本文引用格式：李靜，陳華.脫細(xì)胞基質(zhì)材料在整形外科中的應(yīng)用[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2025，34（6）：183-186.