HER2陽性乳腺癌治療的研究進展

Research Progress in the Treatment of HER2-positive Breast Cancer/FAN Xuejiao， WU Tao， YUAN Ye.//Medical Innovation of China， 2025， 22（11）： 184-188

[Abstract]HER2-positive breast cancer is a highly aggressive tumor subtype， and its treatment strategies have beenahot topic inthe fieldof cancer research and haveundergone significant changes in thepastfew decades. With the in-depth understanding of HER2-positive breast cancer， treatments for HER2-positive breast cancer are continuously innovating，significantly improving thesurvival prognosis of patients.This article reviewsthe latest research progress in the field of HER2-positive breast cancer treatment， including the development of targeted drugs， immunotherapy， cell therapy， and new drugs.

[Key words] HER2-positive breast cancer Targeted therapy Immunotherapy Treatment strategy

First-author's address： Department of Breast Surgery One， Affliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830ooo， China doi ： 10.3969/j.issn.1674-4985.2025.11.041

人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌占所有乳腺癌患者的 20%～30% ，其特點是HER2基因擴增和蛋白過表達，與疾病的惡化和預(yù)后不良密切相關(guān)-]。HER2 陽性乳腺癌的治療里程碑是曲妥珠單抗的問世，這是一種針對HER2受體的單克隆抗體，能夠顯著改善患者的生存期3。隨著對HER2陽性乳腺癌生物學(xué)特性的深入理解，多種新型治療藥物和策略被開發(fā)出來，旨在進一步提高治療效果和患者的生活質(zhì)量。

1靶向治療藥物

1.1單克隆抗體

單克隆抗體作為HER2陽性乳腺癌治療的基石，其發(fā)展和應(yīng)用標(biāo)志著靶向治療時代的來臨。曲妥珠單抗的成功不僅為HER2陽性乳腺癌患者帶來了生存希望，也為后續(xù)的靶向治療藥物的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

曲妥珠單抗的作用機制主要包括阻斷HER2受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)、增強抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性及抗體依賴性細胞吞噬作用。這些機制共同作用，抑制腫瘤細胞的生長和存活，同時激活免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊。曲妥珠單抗的引入顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，成為HER2陽性早期和晚期乳腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一3。

隨著對HER2陽性乳腺癌病理機制的深入了解，研究者們發(fā)現(xiàn)，HER2受體的異源二聚化在其信號傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。帕妥珠單抗（Pertuzumab）的開發(fā)正是基于這一發(fā)現(xiàn)，它通過與HER2受體的一個不同位點結(jié)合，阻止HER2與其他HER家族成員形成異源二聚體，從而抑制腫瘤細胞的生長。帕妥珠單抗地加人，與曲妥珠單抗和化療的聯(lián)合使用，在HER2陽性乳腺癌的治療中顯示出協(xié)同效應(yīng)，進一步提高了治療效果

此外，瑪格妥昔單抗（Margetuximab）是另一種針對HER2受體的單克隆抗體，其通過工程改造提高了與 受體的親和力，從而增強了細胞介導(dǎo)的細胞毒性效應(yīng)。在臨床試驗中，瑪格妥昔單抗顯示出與曲妥珠單抗相似的療效和安全性，為HER2陽性乳腺癌患者提供了新的治療選擇

盡管單克隆抗體在HER2陽性乳腺癌治療中取得了顯著成效，但耐藥性的出現(xiàn)仍然是一個挑戰(zhàn)。為了克服這一問題，研究者們正在探索新的治療策略，如聯(lián)合使用不同類型的單克隆抗體或其他靶向藥物，以及開發(fā)新一代的單克隆抗體，以期達到更好的治療效果。

1.2酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶抑制劑是一類針對HER2陽性乳腺癌治療的重要藥物，它們通過抑制HER2及其他HER家族成員的酪氨酸激酶活性，阻斷腫瘤細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤的生長和擴散。這一類藥物的開發(fā)，為HER2陽性乳腺癌患者提供了新的治療選擇，尤其是在單克隆抗體治療失敗或不適用的情況下。

拉帕替尼（Lapatinib）是一種口服的雙靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠同時抑制表皮生長因子受體和HER2。它通過與這兩個受體的活性位點競爭性結(jié)合，阻斷其下游信號傳導(dǎo)，包括PI3K（磷酯酰肌醇3激酶）/AKT（絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶）和MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）等關(guān)鍵生存和增殖途徑。拉帕替尼在HER2陽性乳腺癌的二線或后線治療中顯示出了顯著的療效，尤其是在曲妥珠單抗治療失敗的患者中。此外，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的治療方案，也被證實可以提高患者的生存期和疾病控制率[10]

來那替尼是另一種針對HER2的不可逆酪氨酸激酶抑制劑，它通過與HER1、HER2和HER4的活性位點形成共價鍵，從而抑制這些受體的活性。來那替尼在HER2陽性乳腺癌的治療中顯示出了良好的效果，尤其是在晚期乳腺癌患者中。NALA試驗是一項關(guān)鍵的Ⅱ期臨床研究，它比較了來那替尼聯(lián)合卡培他濱與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的療效，結(jié)果顯示，來那替尼組在無進展生存期上有顯著的改善。

除了拉帕替尼和來那替尼，還有其他酪氨酸激酶抑制劑正在研發(fā)和臨床試驗中，例如噻卡替尼和匹洛替尼。噻卡替尼是一種選擇性的HER2酪氨酸激酶抑制劑，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合使用，在治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中顯示出了良好的效果和安全性[2-13]。匹洛替尼是一種泛HER 酪氨酸激酶抑制劑，它不僅針對HER2，還能夠抑制HER1和HER4，對于HER2陽性乳腺癌患者，尤其是那些對其他治療產(chǎn)生耐藥性的患者，顯示出了潛在的治療優(yōu)勢[4]

盡管酪氨酸激酶抑制劑在HER2陽性乳腺癌的治療中取得了一定的成功，但耐藥性問題仍然是一個重要的挑戰(zhàn)。為了克服耐藥性，研究者們正在探索酪氨酸激酶抑制劑與其他藥物的聯(lián)合治療方案，以及開發(fā)新的酪氨酸激酶抑制劑，以期提高治療效果并延長患者的生存期。

1.3抗體－藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates， ADCs）

ADCs是一類革命性的靶向治療藥物，它們通過將具有高殺傷力的化療藥物與能夠特異性識別腫瘤細胞表面抗原的單克隆抗體結(jié)合，實現(xiàn)了對腫瘤細胞的精準(zhǔn)打擊。在HER2陽性乳腺癌的治療中，ADCs的開發(fā)和應(yīng)用已經(jīng)成為研究的熱點。

T-DM1（TrastuzumabEmtansine）是首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的ADCs，由曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1通過一個穩(wěn)定的非可切割連接子連接而成。T-DM1的開發(fā)標(biāo)志著HER2陽性乳腺癌治療的一個新時代。在EMILIA試驗中，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比，T-DM1顯著提高了患者的總生存期和無進展生存期，成為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線治療的新標(biāo)準(zhǔn)[15]

T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan，也稱 為DS-8201）是另一種新型ADCs，由曲妥珠單抗與拓撲異構(gòu)酶I抑制劑DXd通過一個可切割的連接子連接[]。T-DXd的獨特之處在于其連接子設(shè)計，允許在腫瘤細胞內(nèi)釋放DXd，同時通過“旁觀者效應(yīng)”殺傷附近未被ADCs直接結(jié)合的腫瘤細胞。在多項臨床試驗中，T-DXd顯示出卓越的療效，特別是在那些接受過多種HER2靶向治療后仍出現(xiàn)進展的患者中[7]T-DXd的獲批為HER2陽性乳腺癌患者提供了新的治療選擇，尤其是在后線治療中。

除了T-DM1和T-DXd，還有多種針對HER2陽性乳腺癌的ADCs正在研發(fā)中。例如，SYD985（TrastuzumabDuocarmycin）是一種新型ADCs，它將曲妥珠單抗與一種DNA烷基化劑結(jié)合。SYD985在臨床前研究中顯示出強大的抗腫瘤活性，并且正在進行的臨床試驗中評估其安全性和療效[18]。ARX788是一種新型ADCs，由曲妥珠單抗與微管抑制劑monomethylauristatinF（MMAF）偶聯(lián)，顯示出對HER2低表達腫瘤的療效。

ADCs的發(fā)展為HER2陽性乳腺癌的治療帶來了新的希望，但同時也面臨著一些挑戰(zhàn)，如藥物的耐藥性、毒副作用管理及如何優(yōu)化藥物設(shè)計以提高療效和減少副作用。未來的研究需要繼續(xù)探索這些問題，以期為HER2陽性乳腺癌患者提供更有效、更安全的治療方案。

2 免疫治療

免疫治療是一種利用患者自身免疫系統(tǒng)來識別

和攻擊腫瘤細胞的治療方法。在HER2陽性乳腺癌的治療中，免疫治療已成為一種新興的治療策略，旨在增強患者對腫瘤的免疫反應(yīng)，提高治療效果。

2.1免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑是一類能夠激活免疫系統(tǒng)以對抗腫瘤細胞的藥物。這些藥物主要通過阻斷免疫檢查點，即腫瘤細胞通過分子機制抑制免疫系統(tǒng)，從而增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊。在HER2陽性乳腺癌的治療中，程序性細胞死亡蛋白1/程序性細胞死亡配體1（PD-1/PD-L1）抑制劑的應(yīng)用尤其受到關(guān)注。

PD-1是一種免疫細胞表面的受體，當(dāng)與其配體PD-L1結(jié)合時，可以抑制T細胞的活性，從而防止免疫系統(tǒng)過度激活并攻擊正常組織。然而，許多腫瘤細胞表面也會表達PD-L1，通過與PD-1結(jié)合來逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。PD-1/PD-L1抑制劑，如帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和阿特珠單抗（Atezolizumab），通過阻斷這一通路，解除對T細胞的抑制，增強其對腫瘤細胞的攻擊能力。

在HER2陽性乳腺癌的治療中，PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用已經(jīng)取得了一定的進展。一項關(guān)鍵的臨床試驗（IMpassion130）研究了阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇（Nab-Paclitaxel）在治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的效果。結(jié)果顯示，與單純化療相比，阿特珠單抗聯(lián)合化療組的無進展生存期有顯著提高，尤其是在PD-L1陽性的患者中效果更為顯著[20]。這一結(jié)果為HER2陽性乳腺癌的免疫治療提供了新的治療策略。

然而，免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用也面臨著一些挑戰(zhàn)，包括療效的個體差異、免疫相關(guān)副作用的管理及如何優(yōu)化患者選擇等。未來的研究需要進一步探索這些問題，以期為HER2陽性乳腺癌患者提供更有效、更安全的免疫治療方案。

2.2 癌癥疫苗

癌癥疫苗作為一種新興的免疫治療手段，旨在通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)來識別和攻擊腫瘤細胞。在HER2陽性乳腺癌的治療領(lǐng)域，癌癥疫苗的研發(fā)主要集中在利用HER2蛋白作為目標(biāo)抗原，以誘導(dǎo)針對HER2陽性腫瘤的特異性免疫反應(yīng)。

肽疫苗（Nelipepimut-S）是一種基于肽的癌癥疫苗，它結(jié)合了HER2衍生的E75肽段（源自HER2蛋白的免疫顯性表位）和免疫佐劑粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。這種疫苗的設(shè)計旨在誘導(dǎo)針對HER2蛋白的細胞毒性T淋巴細胞（CTL）反應(yīng)。早期的臨床試驗表明，Nelipepimut-S能夠在HER2陽性乳腺癌患者中誘導(dǎo)出HER2特異性的免疫反應(yīng)，并且在一些患者中顯示出臨床效益[。然而，后續(xù)的Ⅲ期臨床試驗未能達到預(yù)期的療效終點，這表明癌癥疫苗在臨床應(yīng)用中仍面臨挑戰(zhàn)，需要進一步地研究和優(yōu)化[2]

這些研究為癌癥疫苗在HER2陽性乳腺癌治療中的應(yīng)用提供了初步的臨床數(shù)據(jù)，并為未來的疫苗設(shè)計和臨床試驗提供了寶貴的經(jīng)驗。

癌癥疫苗的研發(fā)和應(yīng)用需要克服的關(guān)鍵問題包括如何提高疫苗的免疫原性、增強疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的持久性及確定最佳的疫苗接種策略。此外，癌癥疫苗的療效評估也是一個挑戰(zhàn)，需要開發(fā)更為精確的生物標(biāo)志物來監(jiān)測免疫反應(yīng)和療效

3 細胞治療

細胞治療是一種革命性的癌癥治療策略，它利用患者自身的免疫細胞或經(jīng)過基因改造的細胞來識別和攻擊腫瘤細胞。在HER2陽性乳腺癌的治療中，細胞治療的研究和應(yīng)用正在迅速發(fā)展。

3.1嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療

CAR-T治療是一種采用基因工程技術(shù)，將患者T細胞改造成能夠識別特定腫瘤抗原的細胞。在HER2陽性乳腺癌中，研究者們開發(fā)了針對HER2的CAR-T，這些細胞在體外擴增并被重新輸回患者體內(nèi)，以增強對腫瘤的免疫攻擊。盡管CAR-T治療在血液腫瘤中取得了顯著的成功，但在實體瘤，包括乳腺癌中的應(yīng)用仍處于臨床研究的早期階段[23]。

3.2 嵌合抗原受體自然殺傷細胞（CAR-NK）治療

CAR-NK治療是另一種細胞治療方法，它利用自然殺傷細胞（NK細胞）而非一種白細胞T細胞。與T細胞相比，NK細胞具有更簡單的激活機制，且不會引起移植物抗宿主病（GVHD），這使得它們在治療實體瘤時具有潛在的優(yōu)勢。CAR-NK通過改造表達能夠識別HER2的受體，從而增強對HER2陽性乳腺癌的治療效果。目前，針對HER2陽性乳腺癌的CAR-NK治療正在進行臨床試驗，以評估其安全性和療效[24]。

3.3 細胞治療的挑戰(zhàn)與未來方向

盡管細胞治療在HER2陽性乳腺癌治療中展現(xiàn)出巨大的潛力，但也面臨一些挑戰(zhàn)，包括如何提高治療的特異性和有效性，以及如何克服可能的免疫相關(guān)副作用。此外，細胞治療的高成本和復(fù)雜的制備過程也是需要解決的問題。未來的研究需要繼續(xù)探索這些問題，以期為HER2陽性乳腺癌患者提供更有效、更安全的治療方案。

4新型藥物研發(fā)

隨著對HER2陽性乳腺癌生物學(xué)特性的深人理解，以及對現(xiàn)有治療手段局限性的認識，研究者們正在積極開發(fā)新型藥物以期提供更有效的治療選擇。這些新型藥物的研發(fā)涉及多個方向，包括針對HER2的新表位的單克隆抗體、針對HER2信號通路中其他節(jié)點的小分子抑制劑，以及利用新型技術(shù)平臺開發(fā)的藥物。

新型技術(shù)平臺的應(yīng)用為HER2陽性乳腺癌的藥物研發(fā)帶來了新的可能性。例如，蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）是一種新型藥物，它能夠誘導(dǎo)特定蛋白質(zhì)的降解，從而抑制腫瘤生長。針對HER2的PROTAC正在研發(fā)中，有望成為一種全新的治療手段[25]

盡管新型藥物的研發(fā)為HER2陽性乳腺癌的治療帶來了希望，但這些藥物的臨床應(yīng)用仍需經(jīng)過嚴格的臨床試驗來驗證其安全性和療效。此外，如何將這些新型藥物與現(xiàn)有治療手段相結(jié)合，以及如何為患者制定個性化的治療方案，也是未來研究需要解決的問題。

5小結(jié)

HER2陽性乳腺癌的治療已經(jīng)取得了顯著的進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。未來的研究需要繼續(xù)探索新的治療靶點和策略，以及如何克服耐藥性問題，進一步提高治療效果，延長患者的生存期，并提高生活質(zhì)量。

總之，HER2陽性乳腺癌的治療正處于一個快速發(fā)展的階段。隨著新藥的不斷涌現(xiàn)和治療策略的不斷創(chuàng)新，有理由相信，HER2陽性乳腺癌患者的治療效果將不斷提高，生活質(zhì)量將進一步改善。未來的研究將繼續(xù)推動這一領(lǐng)域的發(fā)展，為患者帶來更多希望。

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