斯魯利單抗聯(lián)合化放療治療小細(xì)胞肺癌的臨床效果及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響

【摘要】目的：探討斯魯利單抗聯(lián)合化放療治療小細(xì)胞肺癌的臨床效果，并分析其對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響。方法：選擇2023年1月—2024年6月臨沂市中心醫(yī)院收治的100例小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各50例。對(duì)照組行EC方案化療聯(lián)合放療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上行序貫斯魯利單抗維持治療。觀察并評(píng)估兩組血清免疫指標(biāo)（ ， ）腫瘤標(biāo)志物「癌胚抗原（CEA）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、胃泌素釋放肽前體（ ProGRP ）1及療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療6個(gè)月后，試驗(yàn)組 、 及 均高于對(duì)照組， 低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；治療6個(gè)月后，試驗(yàn)組CEA、NSE、SCC、CYFRA21-1、ProGRP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；試驗(yàn)組客觀緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。結(jié)論：斯魯利單抗聯(lián)合化放療治療小細(xì)胞肺癌患者，可改善免疫功能，調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物水平，增益療效，且加用斯魯利單抗不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

Clinical Efficacy and Impact on Serum Tumor Marker Levels of Serplulimab Combined with Chemoradiotherapy in the Treatment of Small Cell Lung Cancer/ZHAO Lijiang， DONG Zheng，LI Yusheng， ZHANG Aifeng. //Medical Innovation of China， 2025， 22（11）： 139-143

[Abstract]Objective： To investigate the clinical effect of Serplulimab combined with chemoradiotherapy in the treatmentof smallcelllungcancer， andtoanalyze its effectonthelevelofserumtumor markers.Method：Atotal of 100 patients with smallcelllung cancer admitted toLinyi Central Hospitalfrom January 2023to June2024 were selected as the study objects， and they were divided intocontrol groupand experimental groupby random number table method， with 50cases in each group.Thecontrol group received EC chemotherapy combined with radiotherapy， and the experimental group received Serplulimab maintenance therapy on the basis of the control group.Serum immune indexes （CD） ， CD ， CD8⁺， CD4⁺/CD8⁺）， tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， neuron-specific enolase （NSE），squamous cell carcinoma antigen （SCC），cytokeratin 19 fragment antigen （CYFRA21-1）， gastrinreleasing peptide precursor （ProGRP）] and efficacy，occurrence of adverse reactions between the two group were compared. Result： After 6 months of treatment， CD 3⁺，CD4⁺and CD4⁺/CD8⁺in experimental group were higher than those in control group，CD8+was lower than that in control group，thedifferences were statisticallsignificant（ P lt;0.05）. After 6 months of treatment，the levels of CEA，NSE，SCC， CYFRA21-1 and ProGRP in experimental group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （ P lt;0.05）. The objective remission rate of experimental groupwas higher than that of control group，the difference was statistically significant （ P lt;0.05）. There were no significant differences in the incidences of adverse reactions between the two groups （ Pgt; 0.05）. Conclusion： In the treatment of small cellung cancer patients， Serplulimab combined with chemoradiotherapy can improve theimmune function，regulatetheleveloftumor markers，andincrease theeffcacy，andtheadditionof Serplulimab does not increase the incidence of adverse reactions.

[Key words] Small cell lung cancer Serplulimab Chemotherapy Radiotherapy Immune indicators 'umor markers

First-author's address： Respiratory and Critical Care Medicine Department， Linyi Central Hospital， Linyi 276400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.11.031

小細(xì)胞肺癌為高度惡性肺癌亞型，其顯著特征為癌細(xì)胞生長(zhǎng)極為迅速，且癌細(xì)胞容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)時(shí)患者病情往往處于晚期。迄今為止，臨床治療小細(xì)胞肺癌主要依賴于化療、放療，這些治療手段雖然能在短時(shí)間內(nèi)控制病情，但小細(xì)胞肺癌治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括嚴(yán)重不良反應(yīng)、耐藥性問題、易復(fù)發(fā)等。因此，醫(yī)學(xué)界一直在不懈地探索更為高效、安全的治療策略。近年來，隨著腫瘤免疫學(xué)研究的不斷深入，免疫治療作為一種新興的腫瘤治療手段，逐漸嶄露頭角，為小細(xì)胞肺癌治療帶來了新的治療選擇2。程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑作為重要的免疫治療藥，其能阻斷PD-1與配體程序性死亡配體-1（PD-L1）結(jié)合過程，恢復(fù)T細(xì)胞活性，打破癌細(xì)胞逃避免疫機(jī)制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。斯魯利單抗為新型PD-1抑制劑，于2022年在我國獲批上市，為眾多腫瘤患者治療帶來了新的希望。盡管斯魯利單抗展現(xiàn)了巨大的潛力，但該藥上市時(shí)間短，關(guān)于其對(duì)惡性腫瘤治療效果的文獻(xiàn)報(bào)道十分有限。鑒于此，本研究旨在通過深入分析斯魯利單抗聯(lián)合化放療治療小細(xì)胞肺癌的臨床數(shù)據(jù)，以期為小細(xì)胞肺癌治療提供更精準(zhǔn)、科學(xué)的治療策略，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2023年1月一2024年6月臨沂市中心醫(yī)院收治的100例小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷參照文獻(xiàn)[5《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2022版）》；（2）經(jīng)組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)、胸部影像學(xué)等檢查確診；（3）美國腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分為0分或1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）體能狀態(tài)差，難以耐受治療方案；（2）合并血液病；（3）合并重要臟器嚴(yán)重疾病；（4）合并免疫系統(tǒng)疾??；（5）二重腫瘤；（6）合并精神系統(tǒng)疾??；（7）對(duì)本研究所用藥物過敏，存在放化療禁忌證。采用隨機(jī)數(shù)字表法分兩組，各50例。本研究經(jīng)臨沂市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者或家屬知情同意本研究。

1.2方法

對(duì)照組予以患者EC方案放化療，即第1～5天向患者靜脈滴注依托泊昔注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32025583，規(guī)格： ） ，第1天向患者靜脈滴注卡鉑注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20020181，規(guī)格： ） ，3周為1個(gè)周期，持續(xù)治療4個(gè)周期。誘導(dǎo)化療結(jié)束后，予以患者調(diào)強(qiáng)適形放療，CT掃描病灶勾畫大體腫瘤作為靶區(qū)域，靶區(qū)照射劑量為 1.8～2.0Gy/ 次，肺內(nèi)照射總劑量控制為45～66Gy，每周放療5次，持續(xù)放療3個(gè)月。治療期間，定期對(duì)患者進(jìn)行血液指標(biāo)檢查，觀察患者白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等變化，以評(píng)估患者免疫功能恢復(fù)情況，醫(yī)師根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，指導(dǎo)患者通過飲食調(diào)理、適度運(yùn)動(dòng)、保持良好生活習(xí)慣等，以促進(jìn)身體康復(fù)。

試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，予以斯魯利單抗注射液（生產(chǎn)廠家：上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20220013，規(guī)格： 10mL ） 3mg/kg 靜脈滴注，每隔3周用藥1次，直至患者難以耐受藥物或疾病進(jìn)展，停止用藥。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）免疫指標(biāo)：治療前、治療6個(gè)月后，采集患者 2mL 空腹靜脈血，采用EVA0103型流式細(xì)胞儀（生產(chǎn)廠家：成都棱鏡泰克生物科技有限公司，注冊(cè)證編號(hào)：川械注準(zhǔn)20232220086，）檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群占比，包括 " 。（2）腫瘤標(biāo)志物：治療前、治療6個(gè)月后，在患者空腹?fàn)顟B(tài)下采集 5mL 靜脈血，采用AutoChemB801型全自動(dòng)生化分析儀[生產(chǎn)廠家：安圖實(shí)驗(yàn)儀器（鄭州）有限公司，注冊(cè)證編號(hào)：豫械注準(zhǔn)20232222024]檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC），采用BKI2200型全自動(dòng)微粒子免疫分析儀（生產(chǎn)廠家：山東博科診斷科技有限公司，注冊(cè)證編號(hào)：魯械注準(zhǔn)20202220932）檢測(cè)細(xì)胞角蛋白19片段抗原（ cytokeratin 19 fragment antigen 21-1， CYFRA21-1）胃泌素釋放肽前體（progastrin-releasing peptide，ProGRP）。（3）臨床療效：根據(jù)患者治療后靶病灶變化將療效分為完全緩解（基本消失）部分緩解（體積縮小 30% 以上）疾病穩(wěn)定（體積縮小 30% 及以下，或增大 20% 以下）疾病進(jìn)展（體積增大 20% 及以上）4個(gè)等級(jí)，統(tǒng)計(jì)兩組客觀緩解率 Σ=Σ 完全緩解率 + 部分緩解率。（4）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組甲狀腺功能異常、放射性肺炎、免疫相關(guān)性肺炎、骨髓抑制、消化反應(yīng)等發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以 ）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì) t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（ % ）表示，采用 檢驗(yàn)。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組基線資料比較

對(duì)照組中男27例，女23例；年齡38～72歲，平均（ 58.37±12.28 ）歲；病程1～5年，平均（ 3.32±1.16 ）年。試驗(yàn)組中男26例，女24例；年齡37～73歲，平均（ 58.54±12.43 ）歲；病程1～5年，平均（ 3.17±1.32 ）年。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），有可比性。

2.2 兩組免疫指標(biāo)比較

治療前，兩組免疫指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療6個(gè)月，兩組 及 均高于治療前， 均低于治療前，且試驗(yàn)組 、 、 均高于對(duì)照組， 低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。見表1。

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物變化情況比較

治療前，兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療6個(gè)月，兩組CEA、SCC、CYFRA21-1、ProGRP水平均低于治療前，且試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。見表2。

2.4兩組治療效果比較

對(duì)照組客觀緩解率為 52.00% ，低于試驗(yàn)組的78.00% ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ ， P=0.006 見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），見表4。

3討論

小細(xì)胞肺癌起源于支氣管黏膜或腺體，其會(huì)侵襲胸膜或胸壁，并損傷肺部組織，導(dǎo)致患者出現(xiàn)胸痛、呼吸困難等癥，且小細(xì)胞肺癌具有高度侵襲性，可轉(zhuǎn)移至肝、腦等器官，導(dǎo)致患者出現(xiàn)更為嚴(yán)重的并發(fā)癥。EC方案化療是治療小細(xì)胞肺癌的常用方法，其利用依托泊昔、卡鉑兩種藥物來抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂，達(dá)到治療目的。調(diào)強(qiáng)適形放療也是重要治療手段，其利用先進(jìn)的放療設(shè)備，能實(shí)現(xiàn)對(duì)靶病灶的高劑量精準(zhǔn)照射。然而，放化療易引起多種副反應(yīng)，且放化療難以徹底清除體內(nèi)癌細(xì)胞，特別是小細(xì)胞肺癌具有快速增殖的特點(diǎn)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。

隨著臨床對(duì)小細(xì)胞肺癌病機(jī)研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞在抗癌過程中發(fā)揮的作用舉足輕重9。T細(xì)胞能識(shí)別出癌細(xì)胞表面特有的抗原，并激活免疫反應(yīng)，釋放殺傷性分子如顆粒酶等來滅殺癌細(xì)胞，且T細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫監(jiān)測(cè)作用，其在體內(nèi)持續(xù)巡邏，一旦體內(nèi)有同樣的癌細(xì)胞再次侵人時(shí)，免疫應(yīng)答會(huì)迅速啟動(dòng)，清除體內(nèi)癌細(xì)胞。然而，惡性腫瘤為高消耗性疾病，小細(xì)胞肺癌患者多存在營(yíng)養(yǎng)不良情況，體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)元素不足會(huì)抑制免疫細(xì)胞活性，導(dǎo)致免疫功能低下；再者，癌細(xì)胞會(huì)分泌白細(xì)胞介素-10等免疫抑制因子，干擾免疫細(xì)胞分化、增殖過程，削弱機(jī)體免疫能力；此外，癌細(xì)胞會(huì)降低其表面抗原表達(dá)，它們?nèi)缤┥狭恕半[身衣”，難以被免疫細(xì)胞識(shí)別，逃逸出的癌細(xì)胞會(huì)在體內(nèi)不斷分裂，加劇患者病情[2]。近年來，免疫治療為小細(xì)胞肺癌治療開辟了全新的路徑，其能激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。本次研究中，試驗(yàn)組在常規(guī)放化療基礎(chǔ)上加用斯魯利單抗治療，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后免疫指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，客觀緩解率較對(duì)照組高，這主要是因?yàn)椋海?）斯魯利單抗能靶向結(jié)合PD-1、PD-L1，使免疫細(xì)胞重新煥發(fā)活力，恢復(fù)機(jī)體免疫的穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別、攻擊能力[13]；（2）該藥能抑制免疫抑制因子生成，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，促進(jìn)T細(xì)胞等增殖，壯大免疫細(xì)胞隊(duì)伍，提升免疫系統(tǒng)整體戰(zhàn)斗能力[4]；（3）放化療能破壞癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、DNA等，使其更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別出，而加用的斯魯利單抗能與放化療產(chǎn)生協(xié)同作用，其能使T細(xì)胞等更有效地攻擊這些暴露出來的癌細(xì)胞，故試驗(yàn)組療效獲益更大。

血清腫瘤標(biāo)志物是臨床診斷惡性腫瘤及評(píng)估療效、預(yù)測(cè)預(yù)后的重要輔助手段。其中，CEA在多種癌癥中均有所表達(dá)，在小細(xì)胞肺癌中的敏感性、特異性相對(duì)較低，但對(duì)評(píng)估治療效果具有一定參考價(jià)值[5]。NSE是診斷小細(xì)胞肺癌的首選標(biāo)志物，NSE廣泛存在于神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，當(dāng)小細(xì)胞肺癌發(fā)生時(shí)，血清中NSE水平會(huì)顯著上升[

SCC、CYFRA21-1均是診斷鱗狀上皮細(xì)胞型肺癌的重要指標(biāo)，但監(jiān)測(cè)SCC、CYFRA21-1水平有助于醫(yī)師評(píng)估小細(xì)胞肺癌患者腫瘤負(fù)荷情況。胃泌素釋放肽是小細(xì)胞肺癌患者自主分泌的一種生長(zhǎng)因子，低水平狀態(tài)便可驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞合成DNA，但其在血清中極不穩(wěn)定，ProGRP作為胃泌素釋放肽的前體結(jié)構(gòu)，具有較好的穩(wěn)定性，常用于小細(xì)胞肺癌患者病情監(jiān)測(cè)[18-19]。本次研究中，試驗(yàn)組治療后腫瘤標(biāo)志物水平下降程度明顯較對(duì)照組大，分析原因?yàn)椋海?）斯魯利單抗對(duì)免疫系統(tǒng)的激活作用，能觸發(fā)B細(xì)胞或T細(xì)胞受體，激活細(xì)胞內(nèi)磷酸化等過程，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，影響腫瘤標(biāo)志物基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，減少腫瘤標(biāo)志物生成，從而降低血清腫瘤標(biāo)志物水平20]；（2）聯(lián)合療法的抗腫瘤作用減少了體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，直接降低了腫瘤負(fù)荷，促進(jìn)腫瘤標(biāo)志物水平下降。觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較無明顯差異，這意味著加用斯魯利單抗不會(huì)給患者帶來額外的不良反應(yīng)負(fù)擔(dān)，推測(cè)是因?yàn)樗刽斃麊慰箤?duì)免疫系統(tǒng)的精準(zhǔn)調(diào)控，有利于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，斯魯利單抗聯(lián)合化放療治療小細(xì)胞肺癌患者近期效果確切，能調(diào)節(jié)血清免疫指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平，控制患者病情。然而本研究為一項(xiàng)單中心研究，且樣本量相對(duì)較少，會(huì)影響研究結(jié)果的普遍適用性，后續(xù)研究函須擴(kuò)大樣本規(guī)模，并嘗試納入多中心數(shù)據(jù)，以更深入評(píng)估聯(lián)合療法的療效及安全性；同時(shí)受研究時(shí)間的限制，本次未能觀察到患者無進(jìn)展生存期、總生存期等長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，未來需要展開長(zhǎng)期隨訪研究，以評(píng)估聯(lián)合療法的遠(yuǎn)期療效。

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