多奈哌齊致三度房室傳導(dǎo)阻滯1例

[摘要]"阿爾茨海默病是一種病因復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，中樞性膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊具有認(rèn)知改善作用，是當(dāng)前一線治療藥物。該藥中樞選擇性高，心臟不良反應(yīng)罕見。本文報(bào)道1例多奈哌齊劑量上調(diào)導(dǎo)致三度房室傳導(dǎo)阻滯的病例，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)分析不良反應(yīng)的臨床特征，為合理用藥提供參考。

[關(guān)鍵詞]"多奈哌齊；房室傳導(dǎo)阻滯；阿爾茨海默??；藥物不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)]"R969.3""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.13.033

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s"disease，AD）是一種以認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病因復(fù)雜，可導(dǎo)致嚴(yán)重智力殘疾，為最常見的癡呆類型。中國60歲及以上老年人群中約有983萬AD患者，該病現(xiàn)已成為導(dǎo)致老年人認(rèn)知功能障礙的主要疾病之一[1]。目前AD的藥物治療主要包括膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，可改善部分患者的臨床癥狀及認(rèn)知功能[2]。多奈哌齊作為中樞性膽堿酯酶抑制劑的代表藥物，在臨床廣泛應(yīng)用，但該藥導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯（atrioventricular"block，AVB）罕見。本文報(bào)道1例老年男性AD患者應(yīng)用多奈哌齊治療，在劑量上調(diào)后出現(xiàn)三度AVB的診治經(jīng)過，并結(jié)合已有文獻(xiàn)總結(jié)分析該藥不良反應(yīng)的臨床特征，為合理用藥提供參考。

1""病例資料

患者，男，86歲，以“認(rèn)知下降1年，加重2個(gè)月”起病。既往前列腺增生并前列腺惡性腫瘤切除術(shù)史5年，高血壓、2型糖尿病病史10余年，血糖、血壓控制情況不詳。1年前開始出現(xiàn)遠(yuǎn)近期記憶力進(jìn)行性減退，生活自理能力下降，經(jīng)常出門后走失，有時(shí)情緒激越，易激惹，有被害妄想，無吞咽困難，無肢體麻木、乏力，不伴幻覺、抑郁傾向，外院頭顱磁共振檢查示：海馬萎縮，診斷為阿爾茨海默病性癡呆，同期開始口服多奈哌齊5mg，1次/d，居家治療。2個(gè)月前上述癥狀加重，居家管理困難，以“阿爾茨海默病性癡呆”收住入院。

入院體格檢查：脈搏69次/min，呼吸18次/min，血壓159/76mmHg（1mmHg=0.133kPa），體溫36.9℃。神志清，心、肺、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常，下肢肌力5級(jí)，皮膚、鞏膜無黃染，無肢體水腫，雙下肢周徑對(duì)稱。精神查體：癡呆貌，遠(yuǎn)近記憶力下降，智能減退，計(jì)算力下降，時(shí)間、空間、人物、自我定向不全，自知力無，意志減退，思維內(nèi)容異常，表現(xiàn)為被害妄想，注意狹窄，情感反應(yīng)欠協(xié)調(diào)，日常生活活動(dòng)能力評(píng)分30分，簡易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分12分（小學(xué)文化）。心電圖（electrocardiogram，ECG）：竇性心律，一度AVB（P-R間期260ms）。頭顱磁共振：海馬萎縮。血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、D-二聚體、電解質(zhì)、血脂、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物、糖化血紅蛋白、肌鈣蛋白、N末端腦鈉肽前體、24h動(dòng)態(tài)血壓、胸部CT、心臟彩超未見明顯異常。臨床診斷：阿爾茨海默病性癡呆，竇性心律，一度AVB，2型糖尿病，高血壓2級(jí)"極高危組，前列腺增生，前列腺惡性腫瘤術(shù)后。

入院當(dāng)天多奈哌齊上調(diào)至7.5mg，1次/d，輔助用藥給予鎮(zhèn)靜、抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑、降血壓、控制血糖、控制前列腺增生等，相關(guān)藥物近期劑量無調(diào)整。入院第3天，24h動(dòng)態(tài)心電圖示：①二度Ⅰ型AVB，心室率54次/min，見圖1。②間歇性三度AVB，室性逸搏，心室率44次/min，見圖2。③間歇性二度AVB，呈2∶1房室傳導(dǎo)，心室率32次/min，見圖3。心律失常發(fā)生時(shí)患者靜息臥床狀態(tài)，未觀察到血流動(dòng)力學(xué)障礙相關(guān)癥狀，未予藥物處理。獲悉24h動(dòng)態(tài)心電圖結(jié)果后，急查心臟彩超、電解質(zhì)、肌鈣蛋白、N末端腦鈉肽前體等，結(jié)果均無異常。心血管科會(huì)診考慮AVB診斷明確，暫時(shí)無起搏器置入指征，建議監(jiān)護(hù)，停用多奈哌齊，避免過度鎮(zhèn)靜，必要時(shí)阿托品1mg靜脈注射。結(jié)合會(huì)診意見，當(dāng)日停藥，予監(jiān)護(hù)，根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，必要時(shí)藥物提升心室率、起搏器置入等。停藥觀察48h內(nèi)心電監(jiān)護(hù)仍示三度AVB、二度AVB伴2∶1前傳間歇性發(fā)生。停藥第3天予復(fù)查24h動(dòng)態(tài)心電圖：①竇性心律，一度AVB。②多源性室性早搏。③二度Ⅰ型AVB共計(jì)2陣。停藥1個(gè)月時(shí)復(fù)查24h動(dòng)態(tài)心電圖：①竇性心律，一度AVB。②多源房性早搏。③多源室性早搏。開始恢復(fù)多奈哌齊使用，劑量從2.5mg、1次/d起始滴定，后逐步恢復(fù)5mg，1次/d，長期住院，院內(nèi)隨訪6個(gè)月，多次復(fù)查24h動(dòng)態(tài)心電圖未描記到二度AVB、三度AVB再發(fā)。

2""討論

多奈哌齊通過可逆性抑制中樞乙酰膽堿酯酶，減少乙酰膽堿水解，增加大腦皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)突觸間隙的乙酰膽堿濃度，發(fā)揮認(rèn)知功能改善作用[2]。研究表明接受多奈哌齊治療超過12～24個(gè)月的AD患者，血漿藥物濃度分別可達(dá)30ng/ml（5mg/d劑量）和60ng/ml（10mg/d劑量），而該藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布濃度可達(dá)血漿濃度的10倍，因此中樞選擇性良好，外周不良反應(yīng)少見[3]。目前已有一定數(shù)量的多奈哌齊相關(guān)性心源性暈厥個(gè)案報(bào)告，暈厥發(fā)生的病因及病理基礎(chǔ)為惡性心律失常引起的血流動(dòng)力學(xué)障礙，具體以嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩[4]、AVB及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速為主[5]。該藥可通過抑制膽堿酯酶，增加乙酰膽堿濃度，興奮心肌細(xì)胞M型膽堿能受體引起負(fù)性變時(shí)、負(fù)性變傳導(dǎo)作用，前者表現(xiàn)為竇房結(jié)自律性下降，后者引起房室傳導(dǎo)速度減慢，從理論上解釋多奈哌齊導(dǎo)致竇房結(jié)、房室結(jié)功能異常的具體機(jī)制。目前認(rèn)為多奈哌齊導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的具體機(jī)制與該藥延長QT間期有關(guān)。Kho等[6]通過對(duì)比59例患者多奈哌齊治療前后QT間期變化，發(fā)現(xiàn)該藥具有延長QT間期的作用。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)該藥的致心律失常作用引起重視。

本病例為老年男性，外院診斷為AD，入院后行系統(tǒng)評(píng)估，存在認(rèn)知障礙，日常生活能力下降，伴有被害妄想、易激惹等精神癥狀，智能呈現(xiàn)持續(xù)性、不可逆性衰退，病程時(shí)間符合，臨床表現(xiàn)典型，頭顱磁共振結(jié)果顯示海馬萎縮，并除外可能由其他全身系統(tǒng)疾病或顱腦疾病所致的精神障礙，支持外院AD診斷及初始治療方案。因近期癥狀進(jìn)行性加重，上調(diào)多奈哌齊劑量至7.5mg，給藥3次后發(fā)生三度AVB，停藥后三度AVB消失，諾氏評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分8分，AVB發(fā)生與多奈哌齊劑量上調(diào)相關(guān)性大[7]。

多奈哌齊的常規(guī)劑量為5～10mg，藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示該藥血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)需要2～3周，消除半衰期約70h，消除形式以生物轉(zhuǎn)化及尿液排泄為主，老年患者半衰期可延長至約104h[8]。該例患者劑量調(diào)整前已排除結(jié)構(gòu)性心臟病、電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能異常、肝腎功能異常等，調(diào)整后劑量并未超過常規(guī)治療劑量，劑量上調(diào)僅3d即發(fā)生AVB，遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于藥物血藥濃度穩(wěn)態(tài)時(shí)間。故針對(duì)老年人群，即使應(yīng)用常規(guī)治療劑量，仍應(yīng)在初始用藥、劑量調(diào)整及血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后等多個(gè)節(jié)點(diǎn)開展心電監(jiān)測、血藥濃度監(jiān)測和腎功能監(jiān)測。該例患者阻滯事件發(fā)生后，逸搏心律尚能維持40次/min以上的心室率，可保證有效心輸出量，未引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)障礙。但少量個(gè)案報(bào)道顯示多奈哌齊誘發(fā)AVB后，心源性暈厥發(fā)生率較高，嚴(yán)重者可發(fā)生心臟停搏，增加心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。Jane"Newby等[12]曾報(bào)告1例AD合并頸動(dòng)脈竇綜合征患者接受多奈哌齊治療的診治過程。患者在醫(yī)生對(duì)其左側(cè)頸動(dòng)脈竇按摩5s后出現(xiàn)意識(shí)喪失，同時(shí)ECG描記到長達(dá)5.12s的停搏，據(jù)此被確診為頸動(dòng)脈竇綜合征。后續(xù)該患者繼續(xù)接受多奈哌齊5mg治療，7d后發(fā)生三度AVB，因無逸搏代償發(fā)生停搏，停搏時(shí)間長達(dá)40s，經(jīng)心肺復(fù)蘇、起搏器置入后搶救成功。因此，多奈哌齊誘發(fā)AVB后血流動(dòng)力學(xué)障礙發(fā)生率較高，特別是對(duì)合并AVB基礎(chǔ)病因的患者，用藥前須做好風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如確有認(rèn)知改善需求，可更換其他藥物，或在起搏器保護(hù)下安全用藥。就ECG表現(xiàn)而言，本例患者入院時(shí)已存在一度AVB基礎(chǔ)，P-R間期260ms，未超過280ms，表明基礎(chǔ)房室傳導(dǎo)可能存在異常，阻滯部位偏低，綜合三度AVB發(fā)生時(shí)逸搏心律起源于心室，伴隨間歇性2∶1前傳的二度阻滯，考慮阻滯部位為希浦系統(tǒng)的可能性較大[13]。結(jié)合目前已報(bào)道個(gè)案，應(yīng)用多奈哌齊后發(fā)生嚴(yán)重AVB者多數(shù)存在一度AVB基礎(chǔ)，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)ECG表現(xiàn)以三度AVB、二度AVB伴2∶1房室傳導(dǎo)為多見[10-11]。由于上述個(gè)案均未報(bào)道長時(shí)程ECG，難以明確二度AVB發(fā)生時(shí)的具體分型，但基于2∶1的前傳比例及后續(xù)部分進(jìn)展為三度AVB等特征，推測存在二度Ⅱ型AVB的可能性較大。相關(guān)研究表明二度Ⅱ型AVB及三度AVB的阻滯水平多位于希氏束以遠(yuǎn)，提示心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)本身存在廣泛不可逆性病變[14]。據(jù)此，有理由認(rèn)為AVB可能為多奈哌齊加重患者基礎(chǔ)房室傳導(dǎo)異常所致。故用藥前完善24h動(dòng)態(tài)心電圖以初步評(píng)估患者房室傳導(dǎo)功能，對(duì)規(guī)避后續(xù)AVB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有一定意義。

綜上，多奈哌齊應(yīng)用與AVB發(fā)生確切相關(guān)，通過對(duì)藥物劑量、發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)和ECG表現(xiàn)4個(gè)方面進(jìn)行分析總結(jié)，可為臨床合理用藥提供參考。雖然多奈哌齊相關(guān)性AVB總體罕見，但一旦發(fā)生常引起血流動(dòng)力學(xué)障礙，顯著增加心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)，故在用藥不同節(jié)點(diǎn)，臨床醫(yī)生應(yīng)具備相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)及處置能力。在初始用藥或劑量調(diào)整前，做好患者的基礎(chǔ)心電節(jié)律評(píng)估，有條件者盡量在門診或住院完善24h動(dòng)態(tài)心電圖以初步評(píng)估心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能，對(duì)已明確存在心臟傳導(dǎo)功能異常的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用多奈哌齊，如確需使用，應(yīng)做好心臟?？圃u(píng)估，必要時(shí)置入起搏器保護(hù)。詳細(xì)詢問相關(guān)病史及用藥史，關(guān)注是否合并可能導(dǎo)致AVB的基礎(chǔ)疾病，是否合并使用影響房室傳導(dǎo)或QTc的藥物，警惕可能引起迷走神經(jīng)興奮增高的臨床因素對(duì)房室傳導(dǎo)產(chǎn)生的潛在影響。在藥物使用初期、劑量調(diào)整及長時(shí)程使用過程中，開展心電監(jiān)護(hù)、血藥濃度監(jiān)測、腎功能監(jiān)測均對(duì)安全用藥具有意義?；诙嗄芜啐R的應(yīng)用環(huán)境多為非心臟?？疲坏┌l(fā)生AVB，臨床醫(yī)生應(yīng)掌握二度、三度AVB診斷要點(diǎn)，根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)做出相應(yīng)處置，綜合判斷用藥獲益及風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)及時(shí)減停并請(qǐng)?？茀f(xié)助。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–02）

（修回日期：2025–03–26）