不同疼痛刺激方式的特點(diǎn)及其在腦電圖中的應(yīng)用進(jìn)展

[摘要]"腦電圖作為一種非侵入性的測量大腦電活動的方法，具有較高的時間分辨率，常用于研究大腦疼痛反應(yīng)。研究表明不同疼痛刺激方式可激活相應(yīng)傷害感受器，引起不同中樞神經(jīng)反應(yīng)。本文綜述不同疼痛刺激方式的特點(diǎn)及其在腦電圖中的應(yīng)用進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]"腦電圖；疼痛；刺激方法

[中圖分類號]"R338""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.13.028

疼痛是一種與實(shí)際或潛在組織損傷相關(guān)的不愉快的感官和情緒體驗(yàn)或與此相關(guān)的經(jīng)歷[1]。研究表明全球約20%的人群正在經(jīng)歷慢性疼痛[2]。疼痛的發(fā)病率極高，極大影響人們的生活質(zhì)量和幸福指數(shù)[3]。腦成像技術(shù)已廣泛應(yīng)用于疼痛領(lǐng)域。相較于其他腦成像技術(shù)，腦電圖可實(shí)時反映大腦振蕩節(jié)律，具有較高的時間分辨率，常用于研究大腦的疼痛反應(yīng)。不同疼痛刺激方式可激活相應(yīng)傷害感受器，引起不同中樞神經(jīng)反應(yīng)。本文綜述不同疼痛刺激方式的特點(diǎn)及其在腦電圖中的應(yīng)用進(jìn)展。

1""溫度刺激

溫度刺激通過改變受試者某一局部皮膚溫度使其產(chǎn)生痛覺，具有可控、安全等優(yōu)勢，成為常用的實(shí)驗(yàn)性疼痛方法。溫度刺激可分為冷刺激、接觸性熱刺激和輻射熱刺激。

1.1""冷刺激

在疼痛相關(guān)腦電圖研究中，冷壓試驗(yàn)具有刺激小、無組織性創(chuàng)傷及實(shí)驗(yàn)程序安全等優(yōu)勢，是溫度刺激誘導(dǎo)疼痛的常用手段[4]。研究證實(shí)冷壓試驗(yàn)與臨床疼痛性質(zhì)最接近[5]。試驗(yàn)過程中，受試者將手掌或前臂置于冰水中，冷壓可隨時間的變化增加受試者的疼痛感。理想狀態(tài)下，冷壓試驗(yàn)研究在一定程度上可忽視個體差異。冷壓試驗(yàn)的兒童常用溫度約為10℃，成人常用溫度為1～5℃[6]。Silva-Passadouro等[7]應(yīng)用冷壓試驗(yàn)產(chǎn)生疼痛，結(jié)果表明在疼痛事件中，靜息態(tài)腦電額葉α不對稱可驅(qū)動疼痛緩解。冷痛也常用于疼痛移情研究。Che等[8]基于觀看伴侶/陌生人圖像的參與者冷痛處理，通過腦電圖揭示社會支持對疼痛影響的神經(jīng)機(jī)制，證實(shí)社會中的親密關(guān)系可減輕疼痛。冷刺激可較準(zhǔn)確地根據(jù)刺激量模擬不同的疼痛強(qiáng)度，但不適用于鎮(zhèn)痛藥物研究[9]。

1.2""接觸性熱刺激

接觸性熱刺激采用專用刺激裝置，通過控制刺激裝置溫度對皮膚進(jìn)行熱痛刺激。一般而言，常用儀器直接接觸皮膚進(jìn)行刺激，但為避免儀器接觸皮膚影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可采用專業(yè)儀器對空箱內(nèi)空氣進(jìn)行加熱，受試者通過接觸熱空氣誘發(fā)疼痛。接觸性熱痛誘發(fā)電位是一種較新的神經(jīng)電生理檢查方法，熱痛刺激可客觀反映受試者的痛覺傳導(dǎo)通路情況[10]。條件性疼痛調(diào)節(jié)（conditioned"pain"modulation，CPM）是一種研究和評估疼痛抑制系統(tǒng)功能的方法；CPM基于“疼痛抑制疼痛”原理，即一個疼痛刺激可抑制另一個疼痛刺激的感知。在CPM測試中，使用兩種疼痛刺激。第一個刺激稱為“條件刺激”，通常是持續(xù)性且強(qiáng)度較大的疼痛（如冷水浸泡）；第二個刺激稱為“測試刺激”，是一個短暫的疼痛刺激，用來評估疼痛的感知程度。Albu等[11]采用CPM范式，將冷壓試驗(yàn)作為條件刺激，將接觸性熱痛作為測試刺激，通過腦電圖研究疼痛知覺調(diào)節(jié)過程，揭露CPM抑制接觸性熱痛誘發(fā)電位δ的功率。Zhou等[12]觀察前額皮質(zhì)功能與疼痛耐受性的關(guān)系，通過（60.0±0.5）℃熱空氣引發(fā)受試者疼痛，揭示前額葉功能保留的老年人對疼痛有更好的耐受性。

1.3""輻射熱刺激

輻射熱刺激的優(yōu)點(diǎn)是不接觸皮膚，不易受到觸覺干擾，可精準(zhǔn)測量疼痛反應(yīng)潛伏期，還可精準(zhǔn)調(diào)節(jié)刺激強(qiáng)度、作用時間、部位及面積等變量。輻射熱刺激一般采用CO2激光刺激和Nd：YAP激光刺激。Frahm等[13]同時采用兩種激光刺激器，應(yīng)用腦電圖記錄激光誘發(fā)電位（N2P2復(fù)合波和N1波），探究激光類型和皮膚位置對疼痛誘發(fā)電位的影響；結(jié)果發(fā)現(xiàn)N2P2復(fù)合波和N1波振幅受激光類型、皮膚位置和刺激強(qiáng)度的影響。此外，激光刺激也常用于誘發(fā)三叉神經(jīng)電位，探尋健康人與偏頭痛患者不同的神經(jīng)中樞反應(yīng)[14-15]。然而，輻射熱刺激受輻射熱源在皮膚表面反射率及其傳遞和吸收的影響，且可能引起延遲性灼傷。焦慮可延長輻射熱反應(yīng)時間，其研究結(jié)果易受情感影響，個體之間存在差異，更適用于實(shí)驗(yàn)研究[16]。

2""電刺激

電刺激的常見類型包括經(jīng)皮電刺激、皮內(nèi)電刺激、肌內(nèi)電刺激、食管電刺激和內(nèi)臟電刺激。其優(yōu)點(diǎn)是安全便捷、定量準(zhǔn)確、皮膚損害較小。電刺激廣泛應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)性疼痛研究，最常用頻率為50Hz[17]。

2.1""經(jīng)皮電刺激

給予皮膚表面的電刺激稱作經(jīng)皮電刺激，常應(yīng)用于皮膚痛，以模擬急性疼痛和感覺性疼痛[18-19]。Zhuo等[20]研究睪酮對痛覺的影響，在給予受試者睪酮/安慰劑前，對受試者進(jìn)行疼痛/非疼痛皮膚電刺激，對電刺激時的事件相關(guān)電位（event"related"potential，ERP）與電刺激前的預(yù)刺激腦電圖振蕩活動進(jìn)行綜合比較；結(jié)果發(fā)現(xiàn)睪酮可增強(qiáng)受試者對電刺激的感知和期望。此外，經(jīng)皮電刺激也常應(yīng)用于疼痛移情研究。通過腦電技術(shù)觀察疼痛移情任務(wù)下的ERP，分別揭示責(zé)任感對疼痛調(diào)節(jié)的機(jī)制、安慰劑對腦電位（N1、P2和P3）產(chǎn)生影響，減輕受試者自身疼痛和共情疼痛的感受[21-22]。

2.2""皮內(nèi)電刺激

皮內(nèi)電刺激以長度為0.2mm的圖釘樣電極插入皮膚內(nèi)，刺激表皮和真皮淺層的傷害感受器。Peng等[23]使用皮內(nèi)電刺激，假設(shè)他人對疼痛的評價可調(diào)節(jié)自身疼痛刺激前的大腦狀態(tài)，由此證實(shí)他人的疼痛評價可驅(qū)動調(diào)節(jié)自身的疼痛感知。皮內(nèi)電刺激在腦電圖方向的論述較少，其應(yīng)用有待考證。

2.3""肌內(nèi)電刺激

肌內(nèi)電刺激致痛是使用肌電針對肌肉施加疼痛。Egsgaard等[24]采用CPM范式，先對受試者斜方肌上部（同位）和腓腸肌（異位）注射谷氨酸鈉（強(qiáng)直性疼痛）/等滲鹽水（假痛）作為條件刺激，再將肌電針插入斜方肌行肌內(nèi)電刺激作為測試刺激，記錄高密度體感誘發(fā)電位，研究不同CPM對大腦短期可塑性的影響；結(jié)果顯示同位CPM導(dǎo)致電刺激的疼痛減輕，而異位CPM雖未導(dǎo)致疼痛減輕，但導(dǎo)致短期大腦可塑性變化。

2.4""食管電刺激

采用恒流刺激器直接對食管進(jìn)行電刺激是常用的實(shí)驗(yàn)性食管痛模型。Hoff等[25]通過食管電刺激研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，最終得出功能性胸痛患者與健康受試者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)無顯著差異的結(jié)論。

2.5""內(nèi)臟電刺激

電刺激廣泛應(yīng)用于人體胃腸道，研究證實(shí)電刺激在胃腸道所有部位都是安全的[26]。Brock等[27]研究采用CPM對健康志愿者的直腸、乙狀結(jié)腸進(jìn)行電刺激作為測試刺激，將冷壓試驗(yàn)作為條件刺激，實(shí)時記錄志愿者的腦電活動；結(jié)果顯示CPM可導(dǎo)致N2-P2復(fù)合體幅度增加，首次證明CPM可增強(qiáng)大腦前額區(qū)活動。電刺激無受體直接激活神經(jīng)纖維，故無特異性。因此在肌痛模型、皮膚測痛方面存在弊端。

3""化學(xué)刺激

化學(xué)刺激是在皮膚表面涂抹或肌內(nèi)注射致痛物質(zhì)的刺激方式，常用辣椒素、高滲生理鹽水。辣椒素常用于模擬神經(jīng)性疼痛中的異常性疼痛和痛覺過敏；高滲生理鹽水常用于模擬肌肉、骨骼疼痛。

3.1""辣椒素

辣椒素的使用方法包含皮內(nèi)注射和局部涂抹。Qiu等[28]采用雙盲設(shè)計，對受試者涂抹辣椒素/乳霜，采用腦電圖評估受試者大腦網(wǎng)絡(luò)的功能狀態(tài)，了解疼痛狀態(tài)下大腦網(wǎng)絡(luò)的時空特征，證實(shí)疼痛狀態(tài)下大腦功能的不平衡性。辣椒素–熱痛模型是辣椒素聯(lián)合熱刺激模型，其優(yōu)點(diǎn)是可避免熱刺激對皮膚造成熱損傷，誘發(fā)疼痛時間更長。Gubler等[29]采用辣椒素–熱痛模式誘發(fā)疼痛，應(yīng)用腦電圖研究疼痛對創(chuàng)造性思維和相關(guān)認(rèn)知過程的影響，結(jié)果表明疼痛導(dǎo)致受試者在創(chuàng)造性思維任務(wù)中分配更多注意力給內(nèi)部心理過程。Alhajri等[30]給予健康受試者辣椒素貼片后的1h和24h，分別記錄受試者的腦電圖，并通過冰袋/熱刺激緩解/增強(qiáng)由辣椒素貼片引起的疼痛；腦電圖顯示24h的實(shí)驗(yàn)性疼痛可致默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)連接性下降，這種下降不受疼痛緩解或增強(qiáng)的影響，提示在持續(xù)性疼痛中受試者的注意力可發(fā)生轉(zhuǎn)變。

3.2""高滲生理鹽水

高滲生理鹽水可用于模擬肌肉和骨骼疼痛，主要體現(xiàn)在主觀感受和運(yùn)動功能方面。肌內(nèi)注射產(chǎn)生的疼痛主要為局部、深部、彌散性、放射性痛覺，且持續(xù)時間較長，可詳細(xì)描述感覺和模擬運(yùn)動效應(yīng)。在此模型中，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究采用腦電圖聯(lián)合肌電圖的檢測方式。Canestri等[31]研究表明高滲生理鹽水注射引起的肌肉疼痛可降低耐力表現(xiàn)，促進(jìn)皮層激活、疼痛與知覺反應(yīng)的相互作用?；瘜W(xué)刺激在疼痛復(fù)制性方面存在一定問題，且注射致痛物質(zhì)的起效時間較長，個體差異較大。

4""機(jī)械性刺激

機(jī)械刺激最常見的是觸覺刺激、針刺刺激、壓力刺激。觸覺刺激不屬于疼痛刺激，但觸覺刺激常與其他刺激誘發(fā)的異常性疼痛一起探討[32-33]。

4.1""機(jī)械性針刺刺激

機(jī)械性針刺刺激是用針具對受試者進(jìn)行針刺，性質(zhì)為刺痛，常用于模擬單次急性損傷性疼痛。Fabrizi等[34]應(yīng)用采血針針刺健康成年志愿者掌側(cè)，研究急性損傷性疼痛與大腦活動的關(guān)聯(lián)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性組織損傷引起的疼痛與大腦活動之間存在明顯的同步和異步振蕩模式。傳統(tǒng)針刺方法因針刺速度不夠快，影響神經(jīng)纖維的興奮速度，致使神經(jīng)纖維不能同步；且其激發(fā)的受體較多，不具有特異性。

4.2""機(jī)械性壓力刺激

機(jī)械性壓力刺激部位較深，多用于模擬肌肉疼痛，如纖維肌痛。常用儀器有氣動壓力刺激儀、壓力袖、手持式壓力測量儀[35]。氣動壓力刺激儀可量化疼痛。Mari等[36]使用定制氣動壓力刺激器對左手食指甲床進(jìn)行強(qiáng)直性疼痛刺激，首次對外驗(yàn)證機(jī)器學(xué)習(xí)和腦電圖在實(shí)驗(yàn)性疼痛強(qiáng)度分類中的應(yīng)用。Matre等[37]采用探頭尺寸為1cm的手持式壓力測量儀測量痛閾，采用電刺激誘發(fā)疼痛，通過腦電圖探究睡眠限制對疼痛感知的影響，最終發(fā)現(xiàn)壓力痛閾在睡眠限制后降低，睡眠限制對高密度電刺激誘發(fā)的疼痛感知增加。因皮膚及深層組織的受體均被激活，這種激活可產(chǎn)生抑制疼痛的效果。

5""小結(jié)與展望

基于實(shí)驗(yàn)?zāi)康目蛇x定相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)性疼痛刺激。電刺激更適用于皮膚痛模型、內(nèi)臟痛模型；化學(xué)刺激更適用于模擬繼發(fā)性痛覺過敏和模擬肌肉骨骼疼痛；溫度刺激適合模擬臨床疼痛；機(jī)械性刺激適用于急性疼痛。

人體疼痛誘發(fā)實(shí)驗(yàn)結(jié)合腦電圖是研究疼痛機(jī)制的重要工具，其研究目的主要集中于以下幾個方面：①理解疼痛的生理機(jī)制：腦電圖能實(shí)時捕捉大腦活動的細(xì)微變化，揭示疼痛處理過程中涉及的腦區(qū)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。②評估疼痛感知和調(diào)節(jié)：腦電圖探究大腦在不同情況下（如注意力分散或情緒變化等）對疼痛的感知和調(diào)節(jié)機(jī)制。③開發(fā)疼痛干預(yù)方法：腦電圖可通過觀察治療前后的大腦活動變化評估不同疼痛治療方法的有效性。④探索疼痛的個體差異：人們對疼痛的敏感性和反應(yīng)存在個體差異。腦電圖可研究這些差異的神經(jīng)基礎(chǔ)，進(jìn)一步理解疼痛更敏感/更耐受的機(jī)制。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–28）

（修回日期：2025–04–16）