奈瑪特韋片/利托那韋片致遲發(fā)性藥物性肝損傷1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

[摘要]"本文報道1例結(jié)腸癌術(shù)后患者感染新型冠狀病毒后接受奈瑪特韋片/利托那韋片治療后出現(xiàn)遲發(fā)性藥物性肝損傷的過程，結(jié)合復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，建議臨床上使用奈瑪特韋片/利托那韋片時密切監(jiān)測肝功能變化，以便及時調(diào)整治療方案。

[關(guān)鍵詞]"奈瑪特韋片/利托那韋片；藥物性肝損傷；藥物不良反應(yīng)

[中圖分類號]"R452；R563.1""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.13.032

新型冠狀病毒肺炎（corona"virus"disease"2019，COVID-19）是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe"acute"respiratory"syndrome"coronavirus"2，SARS-CoV-2）引起的傳染性疾病。奈瑪特韋片/利托那韋片是全球首款針對SARS-CoV-2的口服3C樣蛋白酶（3C-like"protease，3CLpro）抑制劑，推薦用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度COVID-19患者。盡管說明書中提到該藥物可能產(chǎn)生肝臟不良反應(yīng)，但現(xiàn)有臨床研究認(rèn)為其不會或很少引起肝損傷[1]。本文回顧性分析1例有腫瘤切除史的重癥COVID-19患者，在使用奈瑪特韋片/利托那韋片治療結(jié)束后1周出現(xiàn)顯著肝功能異常，考慮為奈瑪特韋片/利托那韋片所致遲發(fā)性藥物性肝損傷，為后續(xù)應(yīng)用提供臨床數(shù)據(jù)。

1""病例資料

患者，男，80歲，因“反復(fù)發(fā)熱、咳嗽10d”于2023年1月7日入住浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。入院查體：體溫39.5℃，脈搏115次/min，呼吸25次/min，血壓125/60mmHg（1mmHg=0.133kPa），腸道造口狀態(tài)。既往消化道出血、貧血等病史，結(jié)腸腫瘤術(shù)后，否認(rèn)肝病病史，否認(rèn)其他導(dǎo)致肝功能異常的相關(guān)疾病病史。2023年1月7日輔助檢查：血氣分析（吸氧濃度6L/min）：pH"7.47，氧分壓61mmHg，二氧化碳分壓29.8mmHg，實際堿剩余–1.70mmol/L，氧飽和度92.40%。血常規(guī)全套：超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive"C-reaction"protein，hsCRP）115.68mg/L，白細(xì)胞計數(shù)（white"blood"cell"count，WBC）14.20×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（neutrophil"ratio，Neut%）90.2%，淋巴細(xì)胞絕對值0.80×109/L，淋巴細(xì)胞百分比（lymphocyte"ratio，Lym%）5.6%，白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）628.90pg/ml，降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.43ng/ml，血紅蛋白89g/L。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）29.1U/L，堿性磷酸酶（alkaline"phosphatase，ALP）97.0U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl"transferase，γ-GT）67.0U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）27.0U/L，總膽紅素（total"bilirubin，TBil）39.0μmol/L，直接膽紅素（direct"bilirubin，DBil）8.9μmol/L，白蛋白（albumin，Alb）30.2g/L。胸部CT平掃：雙肺感染，考慮為病毒性肺炎，見圖1。入院后予阿茲夫定5mg/次、1次/d抗病毒，地塞米松5mg/次、1次/d調(diào)節(jié)免疫，哌拉西林他唑巴坦5g/次、2次/d抗感染、化痰、護(hù)胃等對癥支持治療?；颊?023年1月9日新型冠狀病毒RNA檢測結(jié)果示：開放讀碼框lab"24.58，核殼蛋白25.76，新型冠狀病毒核酸檢測陽性。考慮患者高齡，有腫瘤病史，新型冠狀病毒核酸檢測陽性，且新冠病毒核酸循環(huán)閾值小于30，影像學(xué)提示雙肺多發(fā)感染灶，綜合評估該患者為重型新型冠狀病毒感染，參考浙江省新型冠狀病毒感染臨床用藥建議，于2023年1月10日起停用阿茲夫定，予奈瑪特韋片/利托那韋片抗病毒治療，連續(xù)5d；2023年1月15日結(jié)束用藥，期間其他治療用藥不變。2023年1月20日監(jiān)測肝功能基本正常，2023年1月23日復(fù)查肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，見表1。查各型肝炎標(biāo)志物均為陰性；肝膽脾胰腎彩超未見明顯異常，見圖2；WBC、hsCRP"等炎癥相關(guān)指標(biāo)未見明顯變化，見表2；痰培養(yǎng)提示白假絲酵母菌或為正常菌群。故考慮奈瑪特韋片/利托那韋片引起的遲發(fā)性藥物性肝損傷，予異甘草酸鎂聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿保肝降酶治療，后監(jiān)測肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶逐步下降。2023年2月28日患者轉(zhuǎn)氨酶基本降至正常后出院。

2""討論

國內(nèi)外指南均推薦奈瑪特韋片/利托那韋片用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度COVID-19患者，可降低住院風(fēng)險和死亡率，且對新型冠狀病毒的多個變異毒株均有效[2-3]。奈瑪特韋為主要的抗病毒成分，可通過抑制3CLpro活性阻止SARS-CoV-2復(fù)制發(fā)揮抗病毒作用[4]。利托那韋則作為藥代動力學(xué)上的增強(qiáng)劑使用，通過對肝臟中的細(xì)胞色素P450（cytochrome"P450，CYP）3A4和CYP3A5的不可逆抑制，延長依賴CYP3A4代謝藥物的半衰期增加血藥濃度，可延長奈瑪特韋在體內(nèi)的時間并增強(qiáng)其抗病毒活性[5]。奈瑪特韋片/利托那韋片上市前的藥理毒理學(xué)研究顯示，在大鼠（每日≤1000mg/kg）和猴子（每日≤600mg/kg）的1個月毒性實驗中未出現(xiàn)不良反應(yīng)，但高劑量（600mg/kg）可致猴子轉(zhuǎn)氨酶升高[6]。其說明書中標(biāo)注的不良反應(yīng)有味覺障礙、腹瀉、高血壓、肌痛及肝損害，甚至出現(xiàn)肝炎和黃疸。但現(xiàn)有的臨床研究多數(shù)認(rèn)為其不會產(chǎn)生肝損傷或風(fēng)險很低[1]。

檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫發(fā)表的奈瑪特韋片/利托那韋片不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)奈瑪特韋片/利托那韋片可引起血壓升高、精神錯亂、急性胰腺炎及與其他藥物聯(lián)用的不良反應(yīng)甚至死亡，也提到其可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，但未見遲發(fā)性肝損傷的文獻(xiàn)報道[7-17]。

Arentz等[18]報道21例COVID-19危重患者，入院時8例患者存在肝功能異常。除1例患者入院時已有肝硬化（AST達(dá)4432U/L，ALT達(dá)1414U/L外），其他重癥患者轉(zhuǎn)氨酶均為輕度升高。由此可見，COVID-19危重癥患者轉(zhuǎn)氨酶雖升高但并不明顯。國內(nèi)學(xué)者的相關(guān)研究同樣表明，多數(shù)COVID-19患者的轉(zhuǎn)氨酶僅有輕度升高[19]。后續(xù)多項研究發(fā)現(xiàn)COVID-19的確能引起患者肝功能輕度異常，且嚴(yán)重程度與重癥率和死亡率有關(guān)[20-23]。但此類肝功能異常往往長期存在，甚至可持續(xù)18個月以上，且ALT、AST升高不超過200U/L，大多為輕度升高。本例患者與上述報道的COVID-19相關(guān)肝功能異常明顯不同?；颊咿D(zhuǎn)氨酶異常升高期間，AST和ALT峰值較高，分別達(dá)538.0U/L和1168.2U/L，且肝功能異常情況僅存在1個月余。此外，患者的γ-GT雖有升高，但均未超過225U/L，也與報道提到的γ-GT出現(xiàn)明顯升高甚至超過400U/L不符[20，24]。研究發(fā)現(xiàn)部分轉(zhuǎn)氨酶升高的病例還伴有肌酸激酶升高，這可能是由病毒導(dǎo)致的肌肉分解所致，而并非病毒直接侵犯肝臟，輕微轉(zhuǎn)氨酶升高并不能代表COVID-19對肝臟有損傷[25]。

Cai等[24]對COVID-19患者的轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)異常進(jìn)行系統(tǒng)描述，研究納入417例患者，84%的患者使用可引起肝功能損害的洛匹那韋利托那韋片，其中318例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，90例出現(xiàn)肝功能損傷。Katzenmaier等[26]發(fā)現(xiàn)在利托那韋停藥后3d仍會顯著抑制CYP3A酶，導(dǎo)致底物濃度持續(xù)升高。法國1項對奈瑪特韋片/利托那韋片不良反應(yīng)的調(diào)查研究表明，部分不良反應(yīng)可在停藥后數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，甚至導(dǎo)致死亡[11]。由此推測，CYP3A抑制引發(fā)的藥物蓄積可能是導(dǎo)致遲發(fā)毒性的原因之一[27]。因此，筆者認(rèn)為本例患者的轉(zhuǎn)氨酶顯著升高是藥物引起的肝損傷。

本例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常升高后，立即檢查相關(guān)指標(biāo)，排除肝炎類疾病和感染引起的急性肝損傷；根據(jù)腹部超聲結(jié)果排除肝臟占位性病變及右心衰竭體循環(huán)淤血導(dǎo)致的肝大。此外，對患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片期間的其他用藥進(jìn)行藥物相互作用關(guān)聯(lián)分析。本例患者2023年1月8日至27日期間使用哌拉西林舒巴坦針，加用奈瑪特韋片/利托那韋片前并無轉(zhuǎn)氨酶升高，患者訴既往使用哌拉西林舒巴坦后并未出現(xiàn)肝功能異常，故不考慮二者相互作用導(dǎo)致的藥物性肝損傷?；颊咴诜媚维斕仨f片/利托那韋片前曾使用阿茲夫定抗病毒，盡管有服用阿茲夫定后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的不良事件，但阿茲夫定藥物半衰期為（9.69±2.2）h，且不通過CYP系統(tǒng)代謝，不會因停藥后服用利托那韋片延長半衰期，且本例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的時間距離阿茲夫定末次給藥時間較長，故排除阿茲夫定引起的不良反應(yīng)[28]。

值得關(guān)注的是，該患者有消化道腫瘤病史，曾行左半結(jié)腸切除術(shù)，并處于造瘺狀態(tài)。目前對此類患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片后的不良反應(yīng)尚不明確，本例患者的藥物性肝損傷可能與此相關(guān)。

有學(xué)者在研究大量數(shù)據(jù)后主張奈瑪特韋片/利托那韋片的安全性良好，無需過度擔(dān)心藥物性肝損傷風(fēng)險[29]。但本病例提示臨床醫(yī)生對待肝病患者或肝功能異?；颊邥r，應(yīng)謹(jǐn)慎使用或禁用該藥，用藥前后應(yīng)監(jiān)測肝功能。對肝功能正常但有基礎(chǔ)疾病的患者給藥時應(yīng)密切關(guān)注肝功能指標(biāo)，且停藥后仍需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，以免出現(xiàn)遲發(fā)的藥物性肝損傷等不良反應(yīng)。若條件允許，建議用藥期間進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，提高安全性和有效性。本例患者由于條件限制，治療期間并未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，出院后也未繼續(xù)隨訪，因此無法確定藥物性肝損傷是否因血藥濃度達(dá)到中毒水平或產(chǎn)生后遺效應(yīng)所致。希望通過本案例報道能在臨床用藥上引起重視，加強(qiáng)對高風(fēng)險患者的監(jiān)測，完善相關(guān)研究，從而減少不良事件的發(fā)生。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–01–07）

（修回日期：2025–03–27）