攜帶人類白細胞抗原G的胞外囊泡在部分類型惡性腫瘤中的研究進展

[摘要]"人類白細胞抗原G（human"leukocyte"antigen-G，HLA-G）是非經(jīng)典人類白細胞抗原Ⅰ類家族中的重要成員之一，參與免疫耐受和腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，被視為腫瘤診斷和預(yù)后的標志物。胞外囊泡（extracellular"vesicle，EV）因其廣泛存在且攜帶親代細胞的多種活性成分，在腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。作為循環(huán)中的另一種存在形式，攜帶HLA-G的EV（HLA-G-EV）同樣在腫瘤中發(fā)揮重要作用，與部分類型腫瘤的診斷、進展和預(yù)后相關(guān)，是潛在的腫瘤生物標志物。本文就腫瘤源性HLA-G-EV作用的研究進展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]"惡性腫瘤；人類白細胞抗原G；胞外囊泡；外泌體

[中圖分類號]"R730.3""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.13.026

人類白細胞抗原G（human"leukocyte"antigen"G，HLA-G）是非經(jīng)典人類白細胞抗原Ⅰ類家族成員中重要的免疫耐受分子，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，被認為是部分類型腫瘤診斷和預(yù)后的標志物[1-3]。胞外囊泡（extracellular"vesicle，EV）攜帶親代細胞的活性成分，參與免疫反應(yīng)、抗原呈遞、免疫監(jiān)視和免疫抑制等腫瘤免疫應(yīng)答的多個方面，在腫瘤免疫學中發(fā)揮重要作用[4-5]?，F(xiàn)有關(guān)于HLA-G表達及作用的研究主要集中于組織和循環(huán)中的游離形式[6]。作為循環(huán)中HLA-G的另一種存在形式，攜帶HLA-G的EV（HLA-G-EV）被認為與妊娠、間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞和腫瘤有關(guān)[7-8]。研究表明腫瘤源性HLA-G-EV在黑色素瘤[9]、卵巢上皮性腫瘤[10]、結(jié)直腸癌（colorectal"cancer，CRC）[11-12]、腎癌[13-15]、乳腺癌[16-17]和胃癌（gastic"cancer，GC）[18]等多種惡性腫瘤中均有異常表達，且與腫瘤的診斷、進展和預(yù)后相關(guān)，是潛在的腫瘤生物標志物。本文就腫瘤源性HLA-G-EV作用的研究進展作一綜述。

1""EV與HLA-G概述

EV是由多種細胞分泌的具有雙層膜結(jié)構(gòu)的高度異質(zhì)性囊泡群體[19-20]。根據(jù)大小及來源不同，EV主要分為3類：即直徑70～150nm的外泌體、直徑100～1000nm的微囊泡及直徑gt;500nm的凋亡小體[21]。EV包裹的內(nèi)容物來源于親代細胞，包含脂質(zhì)、多種核酸、活性蛋白分子和細胞代謝產(chǎn)物等。EV存在于血漿、尿液、乳汁、腦脊液、羊水及腫瘤細胞中，被認為是細胞間信號傳遞的重要途經(jīng)之一[22]。研究表明EV攜帶親代細胞的多種活性成分，參與免疫反應(yīng)、抗原呈遞、免疫監(jiān)視和免疫抑制等腫瘤免疫應(yīng)答的多個方面，在腫瘤免疫學中發(fā)揮重要作用。關(guān)于EV在腫瘤中的作用，目前認為可能是通過其與HLA-G和前列腺素E2（prostaglandin"E2，PGE2）等可溶性因子協(xié)同作用實現(xiàn)的[23-24]。

HLA-G是非經(jīng)典人類白細胞抗原Ⅰ類家族成員，具有低多態(tài)性和組織限制性分布特性，是重要的免疫耐受分子。初級轉(zhuǎn)錄物的選擇性剪接作用將HLA-G分為7種異構(gòu)體，其中HLA-G1、G2、G3和G4亞型為膜結(jié)合型，而HLA-G5、G6和G7缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域，為可溶型。在金屬蛋白酶剪切作用下，膜結(jié)合型HLA-G可轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄虷LA-G（soluble"HLA-G，sHLA-G）[25]。HLA-G最初被發(fā)現(xiàn)在絨毛外滋養(yǎng)層表達，作為免疫耐受分子在母胎界面維持母胎免疫耐受，保護胎兒免受母體免疫損害[26]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)HLA-G在多種腫瘤中表達異常，通過抑制T淋巴細胞、自然殺傷細胞和樹突狀細胞，參與調(diào)節(jié)免疫細胞功能，利于腫瘤的免疫逃逸[27-28]。HLA-G在多種實體腫瘤和血液腫瘤中表達上調(diào)，且與臨床病理及預(yù)后存在相關(guān)性，部分研究提示sHLA-G可作為腫瘤的診斷和預(yù)后標志物。

2""HLA-G-EV的作用機制

HLA-G的生物學耐受功能是通過與細胞膜上特異性受體結(jié)合實現(xiàn)的。HLA-G通過與免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物（immunoglobulin-like"transcript，ILT）2、ILT4和殺傷細胞免疫球蛋白樣受體2DL4（killer"cell"immunoglobulin-like"receptor"2DL4，KIR2DL4）結(jié)合，抑制自然殺傷細胞的殺傷作用和細胞毒性T細胞的細胞溶解作用，發(fā)揮直接免疫抑制功能[29]；通過誘導調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生、上調(diào)抑制性受體表達及通過細胞間的胞啃作用等發(fā)揮間接免疫抑制作用[30-31]。此外，HLA-G還可通過促進免疫平衡由輔助性T細胞（helper"T"cell，Th細胞）1向Th2細胞偏移，進一步增強免疫抑制效應(yīng)[32]。目前腫瘤源性HLA-G-EV的多數(shù)研究集中在HLA-G-EV的提取、鑒定、表達水平及與臨床病理、預(yù)后等相關(guān)性方面，而關(guān)于HLA-G-EV作用機制的研究較少。結(jié)合EV特性和HLA-G發(fā)揮作用的機制，猜測HLA-G-EV發(fā)揮作用可能通過以下途徑：①EV攜帶的HLA-G與靶細胞表達的特異性受體發(fā)生相互作用；②通過與細胞質(zhì)膜的EV融合將HLA-G直接轉(zhuǎn)移到靶細胞；③通過激活免疫調(diào)節(jié)細胞內(nèi)途徑（吞噬作用、微胞飲作用等）內(nèi)化攜帶HLA-G的EV[33-34]。然而，是否存在其他受體共同參與信號傳遞仍需探索。而外泌體中的HLA-G泛素化過程更加有利于腫瘤的免疫逃逸，是其發(fā)揮免疫耐受作用的另一種途徑[35]。

3""HLA-G-EV與惡性腫瘤

3.1""HLA-G-EV與黑色素瘤

Riteau等[9]發(fā)現(xiàn)由黑色素瘤原發(fā)病灶原代培養(yǎng)的黑色素瘤細胞系（命名為Fon）的培養(yǎng)上清中HLA-G1高表達，且可在轉(zhuǎn)染HLA-G1"cDNA的M8細胞系（M8-HLA-G1）細胞表面檢測到HLA-G1的表達。此外，在該黑色素瘤的轉(zhuǎn)移灶培養(yǎng)細胞（命名為G2"Fon）膜表面亦可檢測到HLA-G1表達。體外實驗證實HLA-G1可同時穩(wěn)定表達于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶細胞中；在Fon和M8-HLA-G1細胞系外泌體中也存在HLA-G1表達。然而，HLA-G+腫瘤細胞釋放HLA-G+外泌體是否構(gòu)成腫瘤逃避免疫監(jiān)視的新途徑尚需進一步研究。但該研究未對HLA-G1-EV在黑色素瘤中的作用機制進一步探討。這是首次報道黑色素瘤來源的外泌體上存在耐受性HLA-G分子，該發(fā)現(xiàn)可能為腫瘤調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)提供一種新的途徑。

3.2""HLA-G-EV與卵巢上皮性腫瘤

Schwich等[10]研究表明與健康對照人群相比，卵巢上皮性腫瘤患者的HLA-G-EV水平增加7倍以上；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International"Federation"of"Gynecology"and"Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期Ⅰ～Ⅱ期患者與健康對照人群的HLA-G-EV水平比較差異無統(tǒng)計學意義，而FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期患者的HLA-G-EV水平顯著高于健康對照人群；術(shù)后腫瘤殘留患者的HLA-G-EV水平較術(shù)后無腫瘤殘留患者顯著升高。上述結(jié)果提示HLA-G-EV水平與腫瘤負荷相關(guān)。HLA-G-EV高表達患者的3年無進展生存（progression-"free"survival，PFS）率顯著降低，其中位PFS率顯著低于HLA-G-EV低表達患者。鉑化療敏感、殘余腫瘤負荷和HLA-G-EV高表達狀態(tài)均是3年和10年P(guān)FS率的獨立預(yù)后因素，而HLA-G-EV表達水平與總生存（overall"survival，OS）無相關(guān)性。對鉑化療敏感的患者，HLA-G-EV高表達者的3年P(guān)FS率較HLA-G-EV低表達者顯著降低，無腫瘤殘留的HLA-G-EV高表達者的3年P(guān)FS率亦顯著降低。因此，HLA-G-EV被認為是預(yù)測疾病復發(fā)、進展的標志物之一，特別是對鉑化療敏感、無殘留腫瘤的疾病進展低風險患者。研究者認為循環(huán)血HLA-G-EV水平升高與腫瘤負荷和不良臨床結(jié)局相關(guān)，HLA-G-EV參與腫瘤的進展，可作為腫瘤生物標志物用于指導個體化治療。

3.3""HLA-G-EV與CRC

趙章生等[11]運用酶聯(lián)免疫吸附法和流式細胞術(shù)兩種方法研究外泌體sHLA-G在CRC患者血漿中的表達及臨床應(yīng)用價值，結(jié)果表明兩種方法檢測的CRC患者外泌體sHLA-G水平均顯著高于良性結(jié)直腸息肉患者、腸道慢性炎癥患者和健康對照人群，提示外泌體sHLA-G具有潛在鑒別診斷結(jié)直腸良惡性疾病的臨床價值。臨床病理參數(shù)分析表明，外泌體sHLA-G與CRC腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期顯著相關(guān)，CRC術(shù)后血漿外泌體sHLA-G水平顯著低于術(shù)前水平，提示外泌體sHLA-G與CRC進展和腫瘤負荷密切相關(guān)，可能在CRC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。此外，在與臨床常用腫瘤標志物癌胚抗原（carcinoembryonic"antigen，CEA）和糖類抗原19-9（carbohydrate"antigen"19-9，CA19-9）診斷敏感度和特異性比較后發(fā)現(xiàn)，外泌體sHLA-G在診斷CRC上優(yōu)于CEA和CA19-9，外泌體sHLA-G被視為CRC診斷的潛在生物標志物。但該研究僅納入52例原發(fā)性CRC患者資料，更大樣本的研究驗證將使結(jié)果更加具有說服力。Dhouioui等[12]也對HLA-G-EV與CRC的關(guān)系進行研究，結(jié)果表明CRC患者血漿HLA-G-EV檢出率和表達水平均顯著高于健康對照組。臨床病理相關(guān)性方面，HLA-G-EV表達水平與CRC區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。故研究者認為HLA-G-EV是CRC的重要免疫標志物。

3.4""HLA-G-EV與腎癌

Grange等[13]證實腎細胞癌干細胞CD105+CSC來源的EV可改變腫瘤微環(huán)境，刺激血管生成，促進肺轉(zhuǎn)移過程。隨后該學者發(fā)現(xiàn)CD105+CSC來源的EV上HLA-G高表達，通過研究CD105+CSC及其EV對樹突狀細胞分化的影響，揭示HLA-G-EV參與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)。將單核細胞與CD105+CSC共培養(yǎng)后，單核細胞衍生細胞的分化標記CD83、CD40和抗原呈遞分子HLA-DR表達顯著下降，CD3+T細胞的活化增殖受到抑制。來源于CD105+CSC的EV可顯著抑制樹突狀細胞的分化成熟和T細胞的活化和增殖。研究者認為HLA-G-EV損害樹突狀細胞中單核細胞的分化過程，抑制T細胞的活化和增殖[14]。但該研究并未完全排除游離性HLA-G對免疫效應(yīng)細胞活化增殖的影響[15]。

3.5""HLA-G-EV與乳腺癌

K?nig等[16-17]研究外周血sHLA-G的2種存在形式，即游離性sHLA-G和外泌體源性sHLA-G，與乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant"chemotherapy，NACT）的相關(guān)性。NACT治療前后，sHLA-G總量和游離性sHLA-G均顯著高于健康對照組。相比于NACT治療前外泌體源性sHLA-Glt;15ng/ml的患者，外泌體源性sHLA-Ggt;15ng/ml患者的3年P(guān)FS和OS顯著縮短，這可能與NACT治療前外泌體源性sHLA-Ggt;15ng/ml者的干細胞樣循環(huán)腫瘤細胞陽性比例明顯增高有關(guān)。HLA-G-EV的存在被視作NACT治療乳腺癌患者的負面預(yù)后因素。NACT治療前游離性sHLA-Ggt;24ng/ml患者的3年P(guān)FS和OS顯著長于游離性sHLA-G"lt;24ng/ml的患者；說明外泌體源性sHLA-G和游離性sHLA-G在行NACT治療的乳腺癌中發(fā)揮不同的腫瘤免疫作用，凸顯研究將sHLA-G分為游離分子形式和EV結(jié)合分子形式的重要性。

3.6""HLA-G-EV與GC

Mejía-Guarnizo等[18]研究發(fā)現(xiàn)GC患者血漿sHLA-G水平明顯高于胃良性病變者，女性GC患者的sHLA-G表達水平明顯高于男性。sHLA-G高表達的GC患者的OS率和無病生存率均低于sHLA-G低表達的GC患者。臨床分期校正后數(shù)據(jù)顯示sHLA-G高表達GC患者的癌癥死亡風險是sHLA-G低表達者的2倍。此外，研究者還在sHLA-G高表達GC患者的外周血中發(fā)現(xiàn)外泌體膜存在HLA-G分子表達。研究者提取不同分期的20例GC患者外周血外泌體，并依次運用納米粒子跟蹤分析、透射電子顯微鏡、斑點印跡實驗和流式細胞術(shù)對所得外泌體sHLA-G-EV進行鑒定和確認。但該研究的樣本量小，且僅對所得sHLA-G-EV進行鑒定，并未對GC外泌體內(nèi)HLA-G分子的精確組成、表達水平和可能作用展開研究探討。

4""展望

HLA-G在惡性腫瘤中發(fā)揮免疫抑制功能，被認為是免疫治療中靶向腫瘤相關(guān)抗原理想的分子靶點。HLA-G-EV作為HLA-G發(fā)揮生物學作用、調(diào)節(jié)腫瘤免疫的另一種途徑，與腫瘤的進展和預(yù)后密切相關(guān)，是CRC、卵巢上皮性腫瘤和乳腺癌等腫瘤的潛在診斷生物標志物。而HLA-G-EV中HLA-G的主要存在形式、作用機制和功能學研究等課題尚需進一步深入研究。隨著人們對HLA-G-EV認識的不斷加深，HLA-G將在腫瘤診斷、免疫治療和預(yù)后評估等方面展現(xiàn)出更大的潛力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] JASINSKI-BERGNER"S，"ECKSTEIN"M，"TAUBERT"H，"et"al."The"human"leukocyte"antigen"G"as"an"immune"escape"mechanism"and"novel"therapeutic"target"in"urological"tumors[J]."Front"Immunol，"2022，"13："811200.

[2] García"M，"Palma"M"B，"Verine"J，"et"al."The"immune-checkpointnbsp;HLA-G/ILT4"is"involved"in"the"regulation"of"VEGF"expression"in"clear"cell"renal"cell"carcinoma[J]."BMC"Cancer，"2020，"20（1）："624.

[3] Bertol"B"C，"de"Araújo"J"N"G，"Sadissou"I"A，"et"al."Plasma"levels"of"soluble"HLA-G"and"cytokines"in"papillary"thyroid"carcinoma"before"and"after"thyroidectomy[J]."Int"J"Clin"Pract，"2020，"74（10）："e13585.

[4] St-Denis-Bissonnette"F，"Khoury"R，"Mediratta"K，"et"al."Applications"of"extracellular"vesicles"in"triple-"negative"breast"cancer[J]."Cancers"（Basel），"2022，"14（2）："451.

[5] Taverna"S，"Giusti"I，"D’Ascenzo"S，"et"al."Breast"cancer"derived"extracellular"vesicles"in"bone"metastasis"induction"and"their"clinical"implications"as"biomarkers[J].""Int"J"Mol"Sci，"2020，"21（10）："3573.

[6] 金家偉，"李鵬飛."人類白細胞抗原-G在腫瘤中的表達與意義[J]."中國衛(wèi)生檢驗雜志，"2022，"32（7）："893–896.

[7] Barbaro"G，"Inversetti"A，"Cristodoro"M，""et"al."HLA-G"and"recurrent"pregnancy"loss[J]."Int"J"Mol"Sci，"2023，"24（3）："2557.

[8] Lotfy"A，"AboQuella"N"M，"Wang"H."Mesenchymal"stromal/stem"cell"（MSC）-derived"exosomes"in"clinical"trials[J]."Stem"Cell"Res"Ther，"2023，"14（1）："66.

[9] Riteau"B，"Faure"F，"Menier"C，"et"al."Exosomes"bearing"HLA-G"are"released"by"melanoma"cells[J]."Hum"Immunol，"2003，"64（11）："1064–1072.

[10] Schwich"E，"Rebmann"V，"Horn"P"A，"et"al."Vesicular-bound"HLA-G"as"a"predictive"marker"for"disease"progression"in"epithelial"ovarian"cancer[J]."Cancers"（Basel），"2019，"11（8）："1106.

[11] 趙章生，"章霞，"張銳利，"等."結(jié)直腸癌患者血漿外泌體sHLA-G表達及臨床意義[J]."中華檢驗醫(yī)學雜志，"2019，"42（5）："347–353.

[12] Dhouioui"S，"Boujelbene"N，"Chelbi"H，"et"al."SHLA-G"as"a"biomarker"for"colorectal"cancer"pathogenesis[J]."J"King"Saud"Univ"Comput"Inf"Sci，"2022，"34（9）："101708.

[13] Grange"C，"Tapparo"M，"Collino"F，"et"al."Microvesicles"released"from"human"renal"cancer"stem"cells"stimulate"angiogenesis"and"formation"of"lung"premetastatic"niche[J]."Cancer"Res，"2011，"71（15）："5346–5356.

[14] Grange"C，"Tapparo"M，"Tritta"S，"et"al."Role"of"HLA-G"and"extracellular"vesicles"in"renal"cancer"stem"cell-induced"inhibition"of"dendritic"cell"differentiation[J]."BMC"Cancer，"2015，"15："1009.

[15] 董杉杉，"許惠惠，"顏衛(wèi)華，"等."攜帶HLA-G外泌體與腫瘤免疫[J]."中華微生物學與免疫學雜志，"2016，"36（12）："954–958.

[16] K?nig"L，"Kasimir-Bauer"S，"Hoffmann"O，"""et"al."The"prognostic"impact"of"soluble"and"vesicular"HLA-G"and"its"relationship"to"circulating"tumor"cells"in"neoadjuvant"treated"breast"cancer"patients[J]."Hum"Immunol，"2016，"77（9）："791–799.

[17] K?nig"L，"Kasimir-Bauer"S，"Bittner"A"K，"et"al."Elevated"levels"of"extracellular"vesicles"are"associated"with"therapy"failure"and"disease"progression"in"breast"cancer"patients"undergoing"neoadjuvant"chemotherapy[J]."Oncoimmunology，"2017，"7（1）："e1376153.

[18] MEJíA-GUARNIZO"L"V，"MONROY-CAMACHO"P"S，"RINCóN-RODRíGUEZ"D"E，"et"al."Soluble"HLA-G"（sHLA-G）"measurement"might"be"useful"as"an"early"diagnostic"biomarker"and"screening"test"for"gastric"cancer[J]."Sci"Rep，"2023，"13（1）："13119.

[19] Xu"D，"Chen"W"Q，"Liang"M"X，"et"al."Tumor-derived"small"extracellularnbsp;vesicles"promote"breast"cancer"progression"by"upregulating"PD-L1"expression"in"macrophages[J]."Cancer"Cell"Int，"2023，"23（1）："137.

[20] Xia"Y"J，"Yu"C"R，"Johann"Helwig"E，"et"al."The"role"of"extracellular"vesicles"in"colorectal"cancer[J]."Technol"Cancer"Res"Treat，"2023，"22："15330338231185008.

[21] SCHWICH"E，"Hò"G"T，"LEMAOULT"J，"et"al."Soluble"HLA-G"and"HLA-G"bearing"extracellular"vesicles"affect"ILT-2"positive"and"ILT-2"negative"CD8"T"cells"complementary[J]."Front"Immunol，"2020，"11："2046.

[22] Feng"L，"Guo"L，"Tanaka"Y，"et"al."Tumor-derived"small"extracellular"vesicles"involved"in"breast"cancer"progression"and"drug"resistance[J]."Int"J"Mol"Sci，"2022，"23（23）："15236.

[23] Donzelli"J，"Proestler"E，"Riedel"A，"et"al.""Small"extracellular"vesicle-derived"miR-574-5p"regulates"PGE2-biosynthesis"via"TLR7/8"in"lung"cancer[J]."J"Extracell"Vesicles，"2021，"10（12）："e12143.

[24] LI"P，"WANG"N，"ZHANG"Y，"et"al."HLA-G/sHLA-G"and"HLA-G-bearing"extracellular"vesicles"in"cancers："Potential"role"as"biomarkers[J].nbsp;Front"Immunol，"2021，"12："791535.

[25] Liu"L，"Wang"L，"Zhao"L，"et"al."The"role"of"HLA-G"in"tumor"escape："Manipulating"the"phenotype"and"function"of"immune"cells[J]."Front"Oncol，"2020，"10："597468.

[26] Zhuang"B，"Shang"J，"Yao"Y."HLA-G："An"important"mediator"of"maternal-fetal"immune-tolerance[J]."Front"Immunol，"2021，"12："744324.

[27] Loustau"M，"Anna"F，"Dréan"R，"et"al."HLA-G"neo-expression"on"tumors[J]."Front"Immunol，"2020，"11："1685.

[28] 趙桂增，"張晨光."人類白細胞抗原G參與免疫調(diào)節(jié)研究進展[J]."中國免疫學雜志，"2020，"36（15）："1913–1916.

[29] ATTIA"J"V"D，"DESSENS"C"E，"VAN"DE"WATER"R，"""et"al."The"molecular"and"functional"characteristics"of"HLA-G"and"the"interaction"with"its"receptors："Where"to"intervene"for"cancer"immunotherapy？[J]"Int"J"Mol"Sci，"2020，"21（22）："8678.

[30] Contini"P，"Murdaca"G，"Puppo"F，"et"al."HLA-G"expressing"immune"cells"in"immune"mediated"diseases[J].""Front"Immunol，"2020，"11："1613.

[31] Lin"A，"Yan"W"H."HLA-G/ILTs"targeted"solid"cancer"immunotherapy："Opportunities"and"challenges[J]."Front"Immunol，"2021，"12："698677.

[32] Martín-Villa"J"M，"Vaquero-Yuste"C，"Molina-"Alejandre"M，"et"al."HLA-G："Too"much"or"too"little？"Role"in"cancer"and"autoimmune"disease[J]."Front"Immunol，"2022，"13："796054.

[33] ORTEGA"M"A，"FRAILE-MARTINEZ"O，"GARCIA-"MONTERO"C，"et"al."An"updated"view"of"the"importance"of"vesicular"trafficking"and"transport"and"their"role""in"immune-mediated"diseases："Potential"therapeutic"interventions[J]."Membranes"（Basel），"2022，"12（6）："552.

[34] MORANDI"F，"AIROLDI"I."HLA-G"and"other"immune"checkpoint"molecules"as"targets"for"novel"combined"immunotherapies[J]."Int"J"Mol"Sci，"2022，"23（6）："2925.

[35] WANG"S，"WANG"J，"XIA"Y，"et"al."Harnessing"the"potential"of"HLA-G"in"cancer"therapy："Advances，"challenges，"and"prospects[J]."J"Transl"Med，"2024，"22（1）："130.

（收稿日期：2024–12–02）

（修回日期：2025–04–15）