基質(zhì)金屬蛋白酶–9調(diào)控膝骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)

[摘要]"膝骨關(guān)節(jié)炎（knee"osteoarthritis，KOA）是一種常見的以膝關(guān)節(jié)發(fā)生退行性改變?yōu)榛A(chǔ)的關(guān)節(jié)疾病，并伴隨有半月板損傷、滑膜炎癥、髕骨軟化、韌帶損傷等，目前KOA的確切發(fā)病機(jī)制尚未明確?；|(zhì)金屬蛋白酶–9（matrix"metalloproteinase–9，MMP–9）及其特異性抑制劑組織金屬蛋白酶抑制物可降解細(xì)胞外基質(zhì)，在KOA進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。本文旨在探討MMP–9在KOA中的作用機(jī)制，并分析其作為治療靶點(diǎn)的潛力，綜合分析中醫(yī)藥對(duì)MMP–9的調(diào)控作用。

[關(guān)鍵詞]"膝骨關(guān)節(jié)炎；基質(zhì)金屬蛋白酶–9；軟骨降解；中醫(yī)藥

[中圖分類號(hào)]"R274.9""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.13.025

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee"osteoarthritis，KOA）是骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）的常見形式，有較高的發(fā)病率和致殘率，且患病率隨著人口老齡化和預(yù)期壽命的增長(zhǎng)逐年上升[1]。KOA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及滑膜炎癥、軟骨及軟骨下骨退變、關(guān)節(jié)炎癥、血管生成、骨質(zhì)增生等，肥胖、年齡、創(chuàng)傷等因素可通過多種途徑加劇滑膜炎癥、軟骨退變和骨重塑等病理過程，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和活動(dòng)障礙，嚴(yán)重影響患者的日常生活功能[2]。KOA發(fā)病時(shí)促炎與抗炎介質(zhì)分泌失衡，導(dǎo)致軟骨降解或變性，骨重塑（骨贅形成）或其他炎性改變（滑膜炎）最終使關(guān)節(jié)內(nèi)的形態(tài)學(xué)改變[3-4]。機(jī)械負(fù)荷可通過激活Hippo信號(hào)通路激活核因子–κB（nuclear"factor–κB，NF–κB）信號(hào)通路，誘導(dǎo)炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular"matrix，ECM）降解[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)某些基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix"metalloproteinase，MMP）特別是MMP–9及其特異性抑制劑組織金屬蛋白酶抑制物（tissue"inhibitor"of"metalloproteinase–1，TIMP–1）對(duì)KOA的發(fā)生發(fā)展有重要影響[6]。本文旨在探討MMP–9在KOA發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，并深入分析MMP–9作為治療靶點(diǎn)的潛力，評(píng)估中醫(yī)藥對(duì)MMP–9的調(diào)控作用，為未來KOA的治療研究提供參考。

1""MMP-9的結(jié)構(gòu)與功能調(diào)節(jié)

MMP–9是一種重要的MMP，在軟骨降解和關(guān)節(jié)炎癥中發(fā)揮重要作用，可降解各種ECM成分，如膠原蛋白、蛋白聚糖和彈性蛋白，導(dǎo)致軟骨退化和破壞[7]。MMP家族包括膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶素和膜型MMP等，可降解ECM各種蛋白組分，參與炎癥細(xì)胞引起的組織破壞，還作為效應(yīng)分子參與炎癥反應(yīng)[8-9]。MMP–9又稱明膠酶B，是明膠酶的主要成分之一，可調(diào)節(jié)ECM重塑，參與骨重塑過程[10-11]。

生理?xiàng)l件下MMP/TIMP的相對(duì)平衡是ECM降解的關(guān)鍵。TIMP–1通過與MMP–9前體形成復(fù)合物抑制其活化；或與激活后的MMP–9結(jié)合，使其失去活性[12]。MMP水平升高及與TIMP之間的動(dòng)態(tài)失衡是KOA發(fā)病的重要機(jī)制[13]。

2""MMP-9誘發(fā)和加重KOA的作用機(jī)制

MMP–9作為參與KOA進(jìn)程的關(guān)鍵蛋白水解酶，其表達(dá)失調(diào)直接影響軟骨基質(zhì)成分的平衡，過度表達(dá)可促進(jìn)Ⅱ型膠原的降解，破壞關(guān)節(jié)軟骨ECM的合成與降解之間的平衡，并與KOA的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。此外，MMP–1、MMP–2等其他MMP的過度表達(dá)也可能參與KOA的進(jìn)程。

2.1""軟骨降解

MMP–9可通過多種途徑參與軟骨降解過程。""①能夠直接降解Ⅱ型膠原和蛋白聚糖，導(dǎo)致軟骨的退化和破壞[14]；②通過蛋白水解的方式，激活其他MMP，如激活MMP–13啟動(dòng)軟骨降解，或激活炎癥信號(hào)通路（如NF–κB），增加軟骨破壞，協(xié)同加重軟骨的降解，破壞軟骨細(xì)胞功能，形成惡性循環(huán)[15]；③在機(jī)械應(yīng)力作用下，激活促分裂原活化的蛋白質(zhì)激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）、NF–κB和Wnt信號(hào)通路來調(diào)節(jié)MMP–9的表達(dá)和活性，促進(jìn)ECM降解，同時(shí)，軟骨的力學(xué)特性改變，增加關(guān)節(jié)對(duì)機(jī)械應(yīng)力的敏感度，加劇機(jī)械應(yīng)力對(duì)軟骨的損傷，促進(jìn)KOA的發(fā)展[16]；④遺傳因素可影響MMP–9的表達(dá)水平、活性及對(duì)機(jī)械應(yīng)力的敏感度，從而影響KOA的發(fā)生發(fā)展[17]。如攜帶MMP–9-1562T等位基因的個(gè)體，MMP–9表達(dá)和活性增加，KOA風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。攜帶-66T等位基因的個(gè)體，TIMP–1表達(dá)和活性降低，削弱對(duì)MMP的抑制作用，加速軟骨降解。此外，MMP–9和TIMP–1的基因多態(tài)性破壞MMP/TIMP的平衡，加劇KOA的發(fā)展。

2.2""炎癥反應(yīng)

MMP–9可通過激活NF–κB、MAPK信號(hào)通路促進(jìn)炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素–1β（interleukin–1β，IL–1β）和腫瘤壞死因子–α（tumour"necrosis"factor–α，TNF–α）釋放，促進(jìn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)的炎癥反應(yīng)[19-20]。同時(shí)MMP–9也參與招募免疫細(xì)胞，釋放更多炎癥因子，進(jìn)一步促進(jìn)軟骨降解和骨質(zhì)破壞，加重KOA的炎癥反應(yīng)[21-22]。此外，IL–1β、TNF–α等主要炎癥因子又可促進(jìn)軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞中的MMP–9表達(dá)，形成正反饋循環(huán)，加劇KOA的炎癥反應(yīng)。

2.3""血管生成

MMP–9可促進(jìn)血管生成。一方面，MMP–9通過調(diào)控MAPK和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B等信號(hào)通路，刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成，提供新生血管的形成途徑[23-24]；另一方面，MMP–9影響生長(zhǎng)因子如骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone"morphogenetic"protein，BMP）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子–β和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的活性，從而影響骨重塑及軟骨細(xì)胞的增殖、分化和代謝，加劇軟骨的降解和骨質(zhì)破壞，并在KOA進(jìn)程中加劇炎癥反應(yīng)[25-26]。在KOA進(jìn)程中，血管生成導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子釋放增加，加劇關(guān)節(jié)炎癥；新生血管又為關(guān)節(jié)腔提供更多的血液供應(yīng)，進(jìn)一步加重軟骨降解和骨質(zhì)破壞。

2.4""骨重塑

MMP–9參與骨重塑，既可促進(jìn)骨形成，也可促進(jìn)骨吸收[27]。①促進(jìn)骨形成：MMP–9通過降解基質(zhì)，釋放生長(zhǎng)因子，激活骨祖細(xì)胞，提供充足的血液供應(yīng)；同時(shí)調(diào)控骨骼發(fā)育相關(guān)的Wnt和BMP信號(hào)通路，促進(jìn)骨形成[28]。②促進(jìn)骨吸收：MMP–9激活破骨細(xì)胞，降解包括Ⅰ型膠原蛋白在內(nèi)的骨基質(zhì)，促進(jìn)破骨細(xì)胞的附著和骨吸收；并調(diào)控骨骼重塑相關(guān)的NF–κB受體激活蛋白配體/NF–κB受體激活蛋白/護(hù)骨因子信號(hào)通路，促進(jìn)骨吸收[29]。在KOA中，MMP–9活性的增加可促進(jìn)骨吸收和骨贅形成，加重癥狀。

MMP–9由關(guān)節(jié)軟骨中的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，其表達(dá)水平與KOA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并隨著軟骨磨損加重而升高。MMP–9可降解α1抗胰蛋白酶，保持中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性，加強(qiáng)MMP-13活性，促進(jìn)炎癥進(jìn)展[30]。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的水平和活性可反映疾病的狀態(tài)和嚴(yán)重程度。研究發(fā)現(xiàn)膿毒性膝關(guān)節(jié)炎中MMP–9表達(dá)顯著高于無菌性炎癥（風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、OA），且感染性滲出液中的MMP–9/TIMP–1比值升高[31-32]。微陣列數(shù)據(jù)集分析發(fā)現(xiàn)MMP–9和Ⅲ型膠原蛋白α1鏈?zhǔn)荗A的潛在生物標(biāo)記物，其表達(dá)水平可被IL–1β上調(diào)[33]。大鼠糖尿病OA模型中，關(guān)節(jié)腔內(nèi)MMP–9的過度表達(dá)加重病理形態(tài)學(xué)變化[34]。TNF–α和前列腺素E2均能使MMP–9表達(dá)升高，MMPs/TIMP–1比例失衡，加重軟骨基質(zhì)破壞，參與KOA的進(jìn)程[32]。

3""MMP-9在KOA中的研究進(jìn)展及中醫(yī)藥調(diào)控

3.1""MMP-9的表達(dá)水平

血清中的MMP–9主要來源于軟骨、滑膜及血管內(nèi)皮細(xì)胞等，其水平升高反映機(jī)體軟骨降解和炎癥反應(yīng)的活躍程度。研究表明KOA患者關(guān)節(jié)液中MMP–9的含量明顯高于正常人，且KOA越嚴(yán)重，關(guān)節(jié)液中MMP–9的含量越高[35]。在KOA早期階段，軟骨組織中MMP–9表達(dá)開始上調(diào)，并隨著KOA的進(jìn)展不斷加重，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加速軟骨降解。同時(shí)，滑膜組織中的MMP–9水平也顯著升高，進(jìn)一步加重滑膜炎癥，促進(jìn)軟骨降解。因此，MMP-9表達(dá)水平可作為KOA診斷和預(yù)后評(píng)估的參考標(biāo)準(zhǔn)，但仍需更多臨床研究驗(yàn)證。

3.2""MMP-9在KOA中的中醫(yī)藥調(diào)控

中醫(yī)藥在KOA的防治中展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，強(qiáng)調(diào)從整體出發(fā)，調(diào)整機(jī)體陰陽平衡和氣血運(yùn)行，改善關(guān)節(jié)微環(huán)境，抑制軟骨降解。研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可通過多種途徑干預(yù)MMP–9的表達(dá)和活性，防治KOA。①抑制MMP–9表達(dá)：活血化瘀類中藥丹參、紅花等通過抑制MMP–9表達(dá)減緩軟骨基質(zhì)降解。丹參可通過抑制NF–κB信號(hào)通路激活，減少M(fèi)MP–9轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[36]；紅花的主要成分紅花黃素可調(diào)控NF–κB和MAPK信號(hào)通路，降低MMP–9表達(dá)[37]。清熱解毒類中藥金銀花、蒲公英等可抑制炎癥反應(yīng)，抑制MMP–9表達(dá)。金銀花提取物可通過抑制TNF–α、IL–1β等促炎因子釋放，減少M(fèi)MP–9表達(dá)[38]；蒲公英提取物可抑制巨噬細(xì)胞活化，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，降低MMP–9表達(dá)[39]。熟地黃、枸杞子等補(bǔ)肝腎的中藥可改善軟骨細(xì)胞代謝，抑制MMP–9表達(dá)[40]。黃芪提取物在體外干預(yù)實(shí)驗(yàn)中下調(diào)MMP–9表達(dá)，減緩ECM分解，保護(hù)軟骨延緩KOA進(jìn)展[41]。②調(diào)節(jié)MMP–9的活性：一些中藥單體如姜黃素等可通過抑制血管生成和滑膜增生，調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路，發(fā)揮保護(hù)軟骨下骨的作用[42]；中藥提取物黃芪多糖等可抑制Toll樣受體4/NF–κB"p65信號(hào)通路激活，改善KOA的軟骨降解、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，減輕關(guān)節(jié)損傷[43]。中藥蠲痹膠囊可顯著降低兔血清中MMP–9含量，減少軟骨基質(zhì)降解，達(dá)到改善關(guān)節(jié)功能的目的[44]。

研究發(fā)現(xiàn)多種中藥成分如姜黃素、白藜蘆醇、熊果酸、丹皮酚、綠原酸等可通過抑制NF–κB、MAPK信號(hào)通路從而抑制MMP–9表達(dá)[45-48]；此外，黃芪多糖、三七皂苷等可改善關(guān)節(jié)微環(huán)境、促進(jìn)軟骨細(xì)胞修復(fù)[49]。呂娜等[50]發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合艾灸治療可降低KOA患者的MMP–9、TIMP–1含量和MMP–9/TIMP–1比值。然而，目前關(guān)于中醫(yī)藥對(duì)MMP–9調(diào)控作用的臨床研究仍較少，且樣本量有限，還需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證這些結(jié)果。

4""MMP-9在KOA中的治療潛力

研究發(fā)現(xiàn)MMP–9/MMP–14軸可作為對(duì)骨損耗疾病狀態(tài)進(jìn)行干預(yù)的潛在靶標(biāo)，靶向該軸可同時(shí)阻斷MMP–9的酶解作用和炎癥放大效應(yīng)，為KOA提供多靶點(diǎn)治療策略[51]。針對(duì)MMP–9在KOA中的治療策略主要包括：①小分子抑制劑[52]：通過直接抑制MMP–9活性，減少軟骨基質(zhì)降解和緩解炎癥反應(yīng)。GM6001[53-54]、Marimastat和Batimastat等在體外實(shí)驗(yàn)中顯示出顯著的抑制作用，但臨床應(yīng)用中存在如骨骼肌疼痛和肝臟毒性等不良反應(yīng)，中醫(yī)藥中的活性成分可通過調(diào)控MMP–9的轉(zhuǎn)錄或翻譯途徑，為開發(fā)低毒高效的抑制劑提供新思路。②單克隆抗體：MED13404可阻斷MMP–9活性及炎癥信號(hào)通路，目前還處于臨床試驗(yàn)階段，初步結(jié)果表明可緩解關(guān)節(jié)軟骨退化。聯(lián)合中醫(yī)藥的輔助作用可增強(qiáng)其療效并減輕不良反應(yīng)。③基因治療：使用反義寡核苷酸或siRNA沉默MMP–9表達(dá)，從轉(zhuǎn)錄水平抑制其合成，可阻斷軟骨基質(zhì)降解。聯(lián)合中醫(yī)藥可增強(qiáng)基因載體的靶向性，提高其安全性。④生物抑制劑：如IL–1抑制劑和TNF–α抑制劑，阻斷炎癥因子信號(hào)通路可間接降低MMP–9表達(dá)，中醫(yī)藥與之聯(lián)用可通過多途徑協(xié)同降低MMP–9表達(dá)，增強(qiáng)治療效果。此外，中藥本身含有豐富的抗炎成分，多種傳統(tǒng)草藥和復(fù)方已被證實(shí)能有效降低MMP–9水平，其作用機(jī)制可能涉及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)軟骨修復(fù)及抑制關(guān)節(jié)退變等多個(gè)方面，與非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素相比，中醫(yī)藥展現(xiàn)出更溫和且全面的治療特點(diǎn)[55]。未來需進(jìn)一步研究這些治療策略的有效性和安全性，并針對(duì)MMP–9開發(fā)更安全、更高效的抑制劑，同時(shí)可考慮聯(lián)合其他治療方法，如抗炎藥物、生長(zhǎng)因子等，達(dá)到更好的治療效果。

5""總結(jié)與展望

MMP–9在KOA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是潛在的治療靶點(diǎn)，針對(duì)MMP–9的治療策略如MMP–9抑制劑和基因治療有望為KOA患者帶來新的治療選擇。同時(shí)，中醫(yī)藥在調(diào)控MMP–9方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，未來可將MMP–9作為治療KOA的重要靶點(diǎn)，結(jié)合中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，開發(fā)更有效和精準(zhǔn)的治療方法。此外，還應(yīng)深入研究MMP–9在KOA病理生理學(xué)中的具體作用機(jī)制及與其他治療靶點(diǎn)之間的相互作用，并建立更有效的診斷和預(yù)后模型。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–26）

（修回日期：2025–04–17）