炎癥性腸病與心血管疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

[摘要]"越來(lái)越多的研究表明炎癥性腸?。╥nflammatory"bowel"disease，IBD）與心血管疾病間存在一定的相關(guān)性。在流行病學(xué)方面，IBD導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、心律失常等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高；在發(fā)病機(jī)制方面，IBD與心血管疾病間存在重合的發(fā)病機(jī)制，包括慢性炎癥、相似的遺傳機(jī)制、腸道微生物組異常等；在藥物治療方面，多種治療心血管疾病的常用藥物對(duì)IBD患者有一定獲益，IBD常用治療藥物多數(shù)有良好的安全性。本文從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及藥物治療3個(gè)方面論述IBD與心血管疾病間的相關(guān)性，旨在給IBD患者心血管風(fēng)險(xiǎn)管理提供參考。

[關(guān)鍵詞]"炎癥性腸?。恍难芗膊?；流行病學(xué)；發(fā)病機(jī)制；

[中圖分類號(hào)]"R541；R574""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.11.031

炎癥性腸?。╥nflammatory"bowel"disease，IBD）是一種免疫介導(dǎo)的慢性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative"colitis，UC）和克羅恩?。–rohn’s"disease，CD），年輕人好發(fā)，以慢性反復(fù)性為特征，病因不明[1]。心血管疾病是民眾健康的第一大殺手，包括動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic"cardiovascular"disease，ASCVD）、心力衰竭（heart"failure，HF）、心律失常、心肌炎等，常好發(fā)于中老年人，發(fā)病率及死亡率均呈上升趨勢(shì)。

IBD具有許多腸外表現(xiàn)，如口腔潰瘍、關(guān)節(jié)痛、骨質(zhì)疏松、主動(dòng)脈硬化、高血壓等；與普通人群相比，IBD患者發(fā)生腦血管意外、缺血性心臟?。╥schemic"heart"disease，IHD）、腸系膜缺血、心房顫動(dòng)和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)略有增加[2]。目前，多項(xiàng)研究證實(shí)IBD與心血管疾病間存在相關(guān)性，但研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，內(nèi)在機(jī)制仍不明確。探討兩者的相關(guān)性，將對(duì)IBD患者防控心血管風(fēng)險(xiǎn)具有積極意義。

1""IBD與心血管疾病間的關(guān)聯(lián)性研究回顧

研究表明IBD與各種心血管疾病間存在一定的相關(guān)性。IBD與心血管功能惡化存在顯著關(guān)聯(lián)，尤其與ASCVD等病間存在聯(lián)系，年輕的IBD患者更易患ASCVD[3]；患有動(dòng)脈粥樣硬化的老年人也更易患IBD[4]。年輕的女性IBD患者患IHD的風(fēng)險(xiǎn)增高，發(fā)病年齡在18～35歲達(dá)到頂峰[5]。與普通人群相比，IBD患者患急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute"coronary"syndrome，ACS）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加約23%～30%[6-7]。盡管近年來(lái)因ACS住院的IBD患者人數(shù)有所增加，但相關(guān)死亡率保持穩(wěn)定，普通人群中ACS的住院死亡率則呈下降趨勢(shì)[8]。IBD患者患心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)約增加30%，尤其是CD患者，且這種趨勢(shì)在女性患者和年齡lt;40歲的患者中更為明顯[9-10]。

研究顯示IBD患者因心律失常住院的概率低于一般人群[11]；也有研究表明IBD患者發(fā)生心律失常的總體風(fēng)險(xiǎn)高于其匹配的參考個(gè)體，且發(fā)生特定心律失常的風(fēng)險(xiǎn)也增加，尤其是心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)、室上性/室性心律失常、心臟驟停等[12]。IBD患者發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高[13]。UC患者HF的相對(duì)危險(xiǎn)度顯著增加，但CD患者未增加[14]。IBD患者新發(fā)HF死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，HF是IBD不良結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)[15]。IBD患者尤其處于發(fā)作期間與持續(xù)活動(dòng)期間時(shí)，并發(fā)HF的住院風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，緩解期未增加[16]。

與IBD相關(guān)的心肌炎發(fā)病率較低。Giordani等[17]對(duì)104例確診心肌炎的IBD患者進(jìn)行回顧性分型，結(jié)果顯示IBD患者的心肌炎發(fā)作時(shí)出現(xiàn)梗死樣胸痛，通常影響年輕男性，但具有良性的臨床病程。

2""IBD與心血管疾病間潛在相關(guān)的機(jī)制

IBD與ASCVD關(guān)聯(lián)的機(jī)制可能包括重疊的危險(xiǎn)因素、相似的遺傳機(jī)制、慢性炎癥影響、腸道微生物組異常、內(nèi)皮功能障礙、血小板功能障礙、脂質(zhì)功能障礙、血栓形成等多個(gè)方面[18-19]。

IBD本身是一種慢性炎癥疾病。研究證實(shí)炎癥是UC患者加速動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵機(jī)制的假設(shè)[20]。在IBD疾病活動(dòng)期，患者并發(fā)ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)增加，但抗炎藥物的使用可降低患ASCVD風(fēng)險(xiǎn)[21]。IBD活動(dòng)期與多種細(xì)胞因子的上調(diào)相關(guān)，Gabbiadini等[22]總結(jié)IBD與ASCVD可能相關(guān)的細(xì)胞因子，包括干擾素γ、Toll樣受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）、一氧化氮、細(xì)胞間黏附分子（intercellular"cell"adhesion"molecule，ICAM）、血管細(xì)胞黏附分子（vascular"cell"adhesion"molecule，VCAM）、脂多糖等。長(zhǎng)期的慢性炎癥易造成血管內(nèi)皮損傷，所有內(nèi)皮損傷機(jī)制均參與UC和CD的發(fā)病機(jī)制。內(nèi)皮功能障礙的特征是內(nèi)皮層通透性增加、白細(xì)胞分散增加、血管平滑肌張力增加及細(xì)胞黏附分子上調(diào)等[23]。IBD患者的腸道血管屏障通透性增加，一方面促進(jìn)微生物轉(zhuǎn)移到腸上皮，導(dǎo)致免疫反應(yīng)激活；另一方面，加劇內(nèi)毒素對(duì)血管內(nèi)皮的破壞作用。IBD患者血漿中VCAM-1和ICAM-1水平顯著增加，促炎細(xì)胞因子TNF-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6升高，病理性血管生成等多種機(jī)制均可導(dǎo)致ED和ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。此外，在IBD中，腸黏膜屏障的破壞可促進(jìn)微生物L(fēng)PS的易位，LPS可以通過(guò)TLRs信號(hào)傳導(dǎo)刺激促炎分子的產(chǎn)生和低密度脂蛋白的氧化，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化[25]。

腸道微生物組的異常改變深度參與IBD等疾病的發(fā)病機(jī)制，可顯著激活黏膜免疫反應(yīng)，隨后引發(fā)長(zhǎng)期的慢性腸道炎癥。IBD患者的腸道微生物特點(diǎn)是腸桿菌科細(xì)菌過(guò)多，主要是大腸桿菌和克雷伯菌[26]。與健康對(duì)照組相比，ASCVD患者腸道微生物組成和種間關(guān)系存在嚴(yán)重不平衡，主要是腸桿菌科細(xì)菌和鏈球菌屬的豐度增加而偏離健康狀態(tài)[27]。此外，可產(chǎn)生丁酸的細(xì)菌如羅斯菌和糞桿菌含量較低，再者，腸道微生物群常見成員如擬桿菌、普氏菌和沙希菌在ASCVD患者中相對(duì)減少。盡管IBD患者和ASCVD患者的腸道菌群變化存在一定的相似性，但尚無(wú)直接證據(jù)表明兩者間存在因果關(guān)系，影響腸道微生物的混雜因素較多，如飲食、藥物、環(huán)境等，未來(lái)仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探究?jī)烧叩南嚓P(guān)性。

IBD與ASCVD有相似的遺傳機(jī)制，動(dòng)脈粥樣硬化和IBD發(fā)病機(jī)制中的共同基因已被確定，包括NOD2基因、CDKN2B基因、Stromelysin-1遺傳多態(tài)性、載脂蛋白E基因多態(tài)性[28]。有多項(xiàng)孟德爾隨機(jī)化研究從遺傳層面揭示IBD與心血管疾病間的關(guān)系。與既往許多觀察報(bào)告形成鮮明對(duì)比的是，在遺傳預(yù)測(cè)層面，具有歐洲血統(tǒng)的人群中IBD對(duì)心血管疾病無(wú)顯著因果關(guān)聯(lián)[29]。1型糖尿病的遺傳易感性與IBD風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，2型糖尿病與IBD間無(wú)顯著因果關(guān)系，但2型糖尿病似乎降低UC的風(fēng)險(xiǎn)，可能與多種代謝途徑的變化和CTLA-4介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，也可能與二甲雙胍和吡格列酮的使用有關(guān)[30-33]。孟德爾隨機(jī)化研究表明IBD可增加歐洲血統(tǒng)人群患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[34]。盡管目前的研究結(jié)果存在差異，但對(duì)未來(lái)尋找IBD與心血管疾病共同的基因治療靶點(diǎn)仍有重要意義。

3""藥物治療對(duì)IBD及心血管疾病的影響

3.1""心血管病常用藥物

阿司匹林與氯吡格雷是臨床常用的抗血小板聚集藥物，IBD患者使用阿司匹林可降低患敗血癥、休克及死亡的風(fēng)險(xiǎn)[35]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明氯吡格雷可降低小鼠的疾病活動(dòng)指數(shù)和結(jié)腸黏膜損傷指數(shù)，從而在IBD和ASCVD治療間提供額外聯(lián)系[36]。他汀類藥物可有效降低總膽固醇水平和低密度脂蛋白膽固醇水平，且能抑制動(dòng)脈粥樣硬化與血栓形成，是治療冠心病的基石藥物，Meta分析顯示使用他汀類藥物可降低新發(fā)IBD的風(fēng)險(xiǎn)[37]。研究表明他汀類藥物的使用能降低CD風(fēng)險(xiǎn)，與UC風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)[38]。

糖尿病是心血管疾病的常見危險(xiǎn)因素，二甲雙胍是治療糖尿病的一線藥物，其對(duì)心血管疾病的獲益已被證明。研究表明二甲雙胍可改變IBD的免疫反應(yīng)、抑制炎癥、防止腸壁細(xì)胞凋亡并改善黏膜屏障的完整性，這些特性使其成為治療IBD的良好附加選擇[39]。胰高血糖素樣肽在治療IBD中的潛在作用機(jī)制可能包括促進(jìn)受損上皮的組織修復(fù)、調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化和功能、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞及減少促炎細(xì)胞因子等[40]。

3.2""IBD常用治療藥物

臨床治療IBD藥物有很多，主要包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等。

美沙拉嗪是目前臨床上廣泛用于治療IBD的一線藥物，屬于氨基水楊酸制劑，可通過(guò)選擇性增強(qiáng)結(jié)腸上皮細(xì)胞能量代謝和改善腸道菌群失調(diào)的雙重機(jī)制減輕IBD。美沙拉嗪與阿司匹林有相似的抗炎和抗氧化特性，IBD患者使用美沙拉嗪可降低IHD風(fēng)險(xiǎn)，美沙拉嗪有助于降低高血壓大鼠模型的血壓[41-42]。美沙拉嗪一般具有良好的安全性，但有報(bào)道稱其可引起罕見且危及生命的不良反應(yīng)，如心肌炎[43]。當(dāng)懷疑使用美沙拉嗪引起心肌損傷時(shí)，應(yīng)盡快停藥，并重新調(diào)整治療方案。

TNF-α抑制劑是治療中至重度活動(dòng)性CD的生物制劑，包括英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗等。研究IBD患者使用TNF-α抑制劑與急性動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，尤其對(duì)男性CD患者[44]。

托法替布是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，研究顯示托法替布在治療UC上安全性較高，未顯著增加主要心血管不良事件（major"adverse"cardiovascular"events，MACE）風(fēng)險(xiǎn)[45]。但在ASCVD或心血管危險(xiǎn)因素的患者中觀察到MACE病例和已知心血管危險(xiǎn)因素的IBD患者應(yīng)避免較高的維持劑量[46]。

鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate"receptor，S1P）受體調(diào)節(jié)劑是一種用于治療IBD的口服小分子藥物，其可能與短暫的心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn)等相關(guān)[47-48]。鑒于上述風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)考慮使用S1P受體調(diào)節(jié)劑治療時(shí)，應(yīng)審查伴隨藥物和提示心臟傳導(dǎo)異常的癥狀，對(duì)提示有心臟傳導(dǎo)異常癥狀的IBD患者，應(yīng)考慮進(jìn)行動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，并定期監(jiān)測(cè)患者的血壓[46]。

4""小結(jié)

盡管研究結(jié)果存在差異，但更多的研究支持IBD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)較正常人增加，這提示對(duì)IBD患者的管理要重視積極防治心血管并發(fā)癥。IBD和心血管疾病有部分重疊的發(fā)病機(jī)制，尤其受到慢性炎癥、腸道微生物群異常等的影響，但沒(méi)有直接證據(jù)表明兩者因果關(guān)系，未來(lái)應(yīng)加深對(duì)兩者共同機(jī)制的研究。在藥物治療方面，治療心血管疾病的大多數(shù)藥物對(duì)IBD患者是有獲益的；治療IBD的藥物大部分是安全的，部分藥物對(duì)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)也是有益的，尤其是氨基水楊酸制劑和生物制劑?？偟膩?lái)說(shuō)，要加強(qiáng)對(duì)IBD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)把控，積極評(píng)估相關(guān)危險(xiǎn)因素，盡早識(shí)別高危人群，用藥后密切監(jiān)測(cè)心血管事件，提高IBD患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–15）

（修回日期：2025–03–19）

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（收稿日期：2024–12–15）

（修回日期：2025–03–21）