促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子及其相關(guān)肽在胃腸道疾病中的研究進展

[摘要]"胃腸運動異常與黏膜屏障異常是胃腸道疾病的發(fā)病機制。研究表明促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子在胃腸道中發(fā)揮重要作用，可通過4種相關(guān)肽發(fā)揮作用。一方面是通過迷走神經(jīng)、神經(jīng)元和5-羥色胺等參與調(diào)控胃腸運動；另一方面是通過調(diào)控肥大細胞的活化和腸上皮細胞的分化調(diào)節(jié)黏膜屏障。本文綜述促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子及其相關(guān)肽在胃腸運動、黏膜屏障和免疫反應(yīng)中的作用，并探討其在胃腸道疾病中的作用，為胃腸道疾病治療提供新的思路。

[關(guān)鍵詞]"促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子；胃腸道疾?。晃改c運動；黏膜屏障

[中圖分類號]"R57""""""[文獻標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.11.027

腸易激綜合征、功能性消化不良等胃腸道疾病的發(fā)生機制較為復(fù)雜，通常認為其與胃腸運動障礙和黏膜障礙密切相關(guān)[1-2]。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin"releasing"factor，CRF）最早于1981年從腦中分離出來[3]。當(dāng)時主要認為CRF只通過中樞效應(yīng)發(fā)揮作用，中樞性CRF主要在下丘腦的腦室旁核中表達，并參與改變大腦自主神經(jīng)系統(tǒng)活動。CRF拮抗劑可阻斷CRF相關(guān)和應(yīng)激相關(guān)的胃、結(jié)腸運動功能改變[4]。CRF在胃腸運動和胃腸黏膜功能中也發(fā)揮關(guān)鍵作用；在結(jié)腸中檢測到CRF存在外周效應(yīng)[5-6]。CRF家族肽可與2種類型的G蛋白偶聯(lián)受體相互作用，即CRF受體（CRF-receptor，CRF-R）1和CRF-R2。在胃腸運動中，CRF與CRF-R1結(jié)合可刺激結(jié)腸轉(zhuǎn)運和蠕動；而CRF與CRF-R2發(fā)生相互作用時，胃排空和蠕動被抑制；給予CRF-R拮抗劑，胃排空延遲、結(jié)腸運動功能刺激和黏膜通透性可被抑制[7]。CRF的釋放被認為可對中樞炎癥細胞因子的合成產(chǎn)生影響，這些細胞因子被視作神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵分子[8]。本文綜述CRF及其相關(guān)肽在胃腸運動、黏膜屏障和免疫反應(yīng)中的作用，并探討其在胃腸道疾病中的作用，為胃腸道疾病治療提供新的思路。

1""CRF相關(guān)受體及其相關(guān)肽概述

CRF神經(jīng)肽家族包括促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（corticotropin-releasing"hormone，CRH）、尿皮質(zhì)素肽（urocortin，Ucn）Ⅰ、UcnⅡ和UcnⅢ"4個成員[9-12]。在哺乳動物中，CRF主要在下丘腦的室旁核和杏仁核的中央核中合成，不僅表達于大腦皮層、嗅球等，也表達于包括胃腸道在內(nèi)的外周器官中。研究表明黏膜下層和肌肉層的神經(jīng)元、腸嗜鉻細胞和免疫細胞等均可釋放CRF[13-14]。CRF在下丘腦–垂體–腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸中的作用主要是激活HPA軸，并協(xié)調(diào)機體對壓力的自主神經(jīng)反應(yīng)、免疫反應(yīng)、行為反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)等維持機體穩(wěn)態(tài)[15]。CRF-R1的免疫反應(yīng)廣泛分布于胃、小腸和大腸的腸肌叢及小腸和大腸黏膜下叢。CRF-R1介導(dǎo)CRF對腸道神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的調(diào)控作用。CRF優(yōu)先通過CRF-R1起作用，CRF與CRF-R1的結(jié)合親和力是CRF-R2的15倍[16-17]。CRF-R2在胃中隱窩管腔表面及黏膜下層血管中被發(fā)現(xiàn)[18]。CRF-R1與CRF-R2在不同組織中的表達水平不同，且在不同組織中的收縮程度也不同[19]。

2""CRF在胃腸道疾病中的作用

2.1""胃腸運動

腦內(nèi)注射CRF或相關(guān)肽可引起胃腸排空障礙和胃腸運動障礙[20]。在大鼠腦內(nèi)注射CRF可抑制大鼠液體實驗的胃排空；在狗側(cè)腦室注射CRF可抑制其對固體食物的排空，同時可對消化期間的運動產(chǎn)生持續(xù)性破壞[21-23]。CRF-R抑制劑可阻斷或減輕應(yīng)激對胃排空的抑制作用。CRF在胃排空中的作用可被迷走神經(jīng)切除術(shù)所阻斷，證明CRF對胃排空的抑制作用與迷走神經(jīng)有關(guān)[24]。促甲狀腺激素釋放激素腦內(nèi)注射可引起迷走神經(jīng)興奮，胃收縮性增強，而在腦室中注射CRF則可抑制這種效應(yīng)[25]。

中樞CRF可在外周作用下通過調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）的釋放參與胃腸運動。人體內(nèi)90%的5-HT存在于消化道黏膜中，與胃腸運動關(guān)系密切，參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和平滑肌的運動[26]。研究表明5-HT與外周和中樞CRF介導(dǎo)的胃腸道功能改變有關(guān)[27]。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放的CRF在外周作用下促進5-HT的釋放，束縛應(yīng)激和體內(nèi)注射CRF可顯著提高近端結(jié)腸腔內(nèi)5-HT的水平；使用5-HT拮抗劑可消除由中樞CRF引起的排便增加[28-29]。這可歸因于約束壓力刺激迷走神經(jīng)，通過中央CRF支配近端結(jié)腸，導(dǎo)致5-HT增多在近端結(jié)腸的釋放。

研究認為中樞CRF通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元影響胃腸運動。膽堿能神經(jīng)元與硝能神經(jīng)元是腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric"nervous"system，ENS）中的一種肌腸興奮性神經(jīng)元。神經(jīng)元傳遞的興奮性遞質(zhì)乙酰膽堿可作用于腸神經(jīng)元上的煙堿受體，從而在胃腸運動中發(fā)揮重要作用。一項注射CRF-R1拮抗劑、河豚毒素和阿托品的研究發(fā)現(xiàn)，UncⅠ和CRF在ENS中可作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，增強膽堿能神經(jīng)傳遞，增強結(jié)腸收縮力[30]。外周注射CRF可直接作用于結(jié)腸CRF-R1的膽堿能神經(jīng)元和硝能神經(jīng)元，從而參與結(jié)腸功能的調(diào)節(jié)[31]。

2.2""黏膜屏障

胃腸道屏障功能可受到急性或慢性心理壓力的影響，導(dǎo)致胃腸道通透性增加，這是胃腸道疾病臨床癥狀發(fā)生的重要病機[32-33]。腸道屏障紊亂可促進細菌從管腔進入固有層運動，同時嚴重損害其他重要功能，包括營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、離子的運輸、分泌和運動[34]。肥大細胞維持腸道屏障功能的關(guān)鍵在于其不僅可調(diào)節(jié)上皮功能的完整性和先天性或適應(yīng)性黏膜免疫，還可維持神經(jīng)–免疫相互作用。當(dāng)腔內(nèi)抗原進入黏膜時，腸道屏障遭到破壞，進一步促進黏膜中肥大細胞的活化，從肥大細胞中釋放的胰蛋白酶可繼續(xù)影響腸道通透性和緊密連接蛋白的表達[35]。在動物實驗中，靶向肥大細胞功能的治療可逆轉(zhuǎn)腸上皮黏膜異常，而在使用肥大細胞穩(wěn)定劑后可逆轉(zhuǎn)腸黏膜通透性，肥大細胞在腸道屏障功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用[36-37]。研究表明肥大細胞通過局部神經(jīng)免疫相互作用在大腦和腸道之間形成連接，主要是通過CRF發(fā)揮作用。CRF已被證明在多種動物和人體組織模型中誘導(dǎo)腸道屏障紊亂。一項使用CRF激動劑的實驗發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黏膜的通透性有所增加[38]。研究表明CRF對黏膜屏障的影響是通過肥大細胞實現(xiàn)的，肥大細胞活化介導(dǎo)CRF發(fā)揮作用[39]。肥大細胞被激活后可釋放多種促炎介質(zhì)，影響腸上皮屏障功能[40]。

除調(diào)節(jié)肥大細胞參與黏膜屏障功能外，CRF對腸上皮細胞（intestinal"epithelial"cell，IEC）的分化也有影響。黏膜完整性的喪失是與功能性消化不良相關(guān)的低度十二指腸炎癥的核心特征[41]。在炎癥性腸病中也發(fā)現(xiàn)腸道屏障炎癥破壞的現(xiàn)象。IEC在屏障形成及營養(yǎng)物質(zhì)的攝取和載運等方面發(fā)揮重要作用。Estienne等[42]研究表明CRF-R1和CRF-R2激活可顯著誘導(dǎo)IEC分化改變，導(dǎo)致腸內(nèi)分泌細胞增生及Paneth和Goblet細胞耗竭，從而導(dǎo)致上皮屏障缺陷進展。使用CRF-R2拮抗劑Astressin"2B預(yù)處理，CRF-R2可改變緊密連接蛋白和黏附連接蛋白的膜分布[43]。CRF-R主要與Gα偶聯(lián)，觸發(fā)環(huán)磷酸腺苷的形成[44]。該信號通路可參與IEC細胞間黏附復(fù)合物的解離[45]。此外，CRF-R還可通過促進Src激酶自磷酸化激活Src激酶[46]。Src激酶可通過調(diào)節(jié)細胞間連接蛋白的磷酸化狀態(tài)促進腸道屏障打開而激活[47]。

2.3""免疫反應(yīng)

HPA軸在功能上是一種激素刺激級聯(lián)反應(yīng)，是應(yīng)激反應(yīng)和免疫/炎癥過程的關(guān)鍵因素[48]。以激活HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)為特征的慢性應(yīng)激是炎癥發(fā)生發(fā)展的重要原因[49]。CRH作為中樞活性分子通過HPA軸間接參與炎癥發(fā)生。此外，HPA軸在多個層面與免疫系統(tǒng)通信，參與糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生等[50]。HPA軸和免疫之間的雙向相互作用有助于其在炎癥中發(fā)揮作用。HPA軸的激活可導(dǎo)致CRH、促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇的分泌調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，而免疫相關(guān)物質(zhì)可反向刺激HPA軸[51]。慢性應(yīng)激使小鼠對結(jié)腸炎敏感，并增強結(jié)腸固有層中促炎細胞的浸潤[52]。結(jié)腸白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的水平顯著增加，而IL-6是一種應(yīng)激誘導(dǎo)細胞因子，會以正反饋方式進一步激活HPA軸[53]。在潰瘍性結(jié)腸炎患者大腸中，CRH的表達在黏膜炎癥細胞中顯著提高，在結(jié)腸黏膜上皮細胞中略有增加，表明CRH在潰瘍性結(jié)腸炎中通過調(diào)節(jié)腸道免疫/炎癥系統(tǒng)發(fā)揮作用。

3"nbsp;小結(jié)與展望

CRF及其相關(guān)肽是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)活性、免疫反應(yīng)等對胃腸運動和黏膜屏障發(fā)揮重要作用。CRF及其相關(guān)肽調(diào)控肥大細胞活化導(dǎo)致胃腸黏膜屏障損傷和免疫反應(yīng)，這可能是導(dǎo)致胃腸道疾病發(fā)生的原因。抑制CRF及其相關(guān)肽對肥大細胞的活化可能是恢復(fù)胃腸道功能的策略。CRF及其相關(guān)肽有可能成為一系列疾病的重要機制。未來研究應(yīng)著重揭示CRF及其相關(guān)肽與肥大細胞的活化、與神經(jīng)元之間的直接影響及與免疫反應(yīng)之間的關(guān)系，更好地將中樞性與外周性CRF及其相關(guān)肽明確劃分，深入揭示CRF及其相關(guān)肽在胃腸道疾病中的機制，為治療胃腸道疾病提供新的思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–17）

（修回日期：2025–01–07）

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（收稿日期：2024–11–28）

（修回日期：2025–01–04）