基于褪黑素內(nèi)外源性調(diào)節(jié)對(duì)蒙藥治療失眠癥狀的析論

摘要 失眠是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中最常見的睡眠障礙之一。遺傳、環(huán)境、行為和生理等因素都涉及失眠的病因和病理生理。治療失眠的有效方法包括行為、認(rèn)知和藥物干預(yù)。在藥理學(xué)干預(yù)措施中，人們一直關(guān)注它們相對(duì)于適度療效的安全性。然而，褪黑素（MLT）作為最初在動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的消炎類小分子，在調(diào)節(jié)生物鐘和促進(jìn)睡眠方面發(fā)揮著對(duì)人類有益的作用，如清除自由基、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、調(diào)節(jié)晝夜、改善睡眠等。近幾年來，傳統(tǒng)蒙藥治療失眠有顯著效果，這些蒙藥單味藥及復(fù)方藥都含有較多的褪黑素，可內(nèi)外源性補(bǔ)充體內(nèi)褪黑素分泌。本文基于褪黑素內(nèi)外源性調(diào)節(jié)來探討傳統(tǒng)蒙藥改善失眠的研究，為蒙醫(yī)臨床用藥鋪墊基礎(chǔ)和依據(jù)。

關(guān)鍵詞 失眠；褪黑素；蒙藥；內(nèi)源性；外源性

Analysis of Mongolian Medicine in Treating Insomnia Symptoms Based on Endogenous and Exogenous Regulation of Melatonin

HU Suye^1，2，HUANG Geerzhula^1，2，JUN Jun^1，2，AO Dungerile^1，2，LA Xinamujila^1，2

（1 College of Mongolian Medicine，Inner Mongolia University for Nationalities，Tongliao 028000，China; 2 Key Laboratory of Quality Control of Traditional Chinese Medicine〔Mongolian Medicine〕，State Food and Drug Administration，Tongliao 028000，China）

Abstract Insomnia is one of the most common sleep disorders in neurological diseases.Factors such as genetics，environment，behavior，and physiology are all involved in the etiology and pathophysiology of insomnia.Effective approaches to treating insomnia include behavioral，cognitive，and pharmacological interventions.Their safety relative to modest efficacy has been concerned in pharmacological interventions.However，melatonin（MLT），as a small anti-inflammatory molecule originally discovered in animals，plays a beneficial role in regulating the circadian clock and promoting sleep，such as scavenging free radicals，antioxidant，anti-aging，anti-tumor，regulating day and night，improving sleep，etc.In recent years，traditional Mongolian medicine has achieved remarkable effects in treating insomnia.These Mongolian medicines both single and compound medicines contain more melatonin，which can supplement melatonin secretion in the body internally and externally.Based on the endogenous and exogenous regulation of melatonin，this paper discusses the research of traditional Mongolian medicine to improve insomnia，and lays the foundation and basis for clinical medication of Mongolian medicine.

Keywords Insomnia; Melatonin; Mongolian medicine; Endogenous; Exogenous

中圖分類號(hào)：R338.63文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2025.01.061

隨著人們生活節(jié)奏變快社會(huì)壓力變大，失眠已成為損害人們神經(jīng)系統(tǒng)最常見的因素，因此治療失眠的藥物成為人們的日常需求^［1-3］。失眠在傳統(tǒng)蒙醫(yī)學(xué)中屬于“赫依”病范疇，赫依偏盛會(huì)打破人體“三根七素”導(dǎo)致多種癥狀^［4-5］，主要表現(xiàn)有失眠、心慌、健忘、耳鳴、腹脹、便秘、苦悶和憂愁等^［6-7］。近幾十年來褪黑素成為治療失眠的不錯(cuò)選擇^［8-9］。褪黑素化學(xué)結(jié)構(gòu)式為5甲氧基-n-乙酰色胺，最早發(fā)現(xiàn)在松果體及松果體分泌的主要激素^［10］。藥動(dòng)學(xué)研究表明，靜脈給藥后的褪黑素迅速分布并且消失，其半衰期為0.5～5 min，口服給藥后在60 min內(nèi)血漿濃度便出現(xiàn)峰值^［11］。攝入常規(guī)量（1～5 mg）1 h后夜間峰值比正常高10～100倍，并在4～8 h內(nèi)恢復(fù)至正常濃度，其不良反應(yīng)極小^［11］。本文總結(jié)了蒙藥及蒙藥復(fù)方調(diào)節(jié)褪黑素內(nèi)外源性變化改善睡眠的研究進(jìn)展，為蒙醫(yī)藥研究提供理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。

1 褪黑素合成分泌

褪黑激素是松果體分泌的主要激素。據(jù)報(bào)道，褪黑素還來源于骨髓細(xì)胞、視網(wǎng)膜、皮膚、血小板、淋巴細(xì)胞、小腦，尤其脊椎動(dòng)物的胃腸道等^［12］。褪黑素在黑暗條件下合成和分泌增強(qiáng)，在光照條件下會(huì)受到抑制，但褪黑素一旦合成，就會(huì)迅速釋放到體循環(huán)中，到達(dá)中樞和外靶組織，這就是褪黑素在光照條件下的合成^［13］。松果體和SCN相互作用，構(gòu)成了生物體中調(diào)節(jié)生物鐘的關(guān)鍵因素^［14］。松果體收到SCN通過交感神經(jīng)系統(tǒng)傳遞的光周期信息，來上調(diào)或下調(diào)褪黑激素的生成^［15］。褪黑素與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后，褪黑素功能會(huì)被激活^［15］。迄今為止，已在哺乳動(dòng)物中描述了2種不同類型的褪黑激素受體：MT1和MT2^［16］。這2種受體都位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織的身體許多區(qū)域^［17］。褪黑素通過激活2種特異性受體，高親和力的MT1受體和低親和力的MT2受體，MT1受體激活靶細(xì)胞中腺苷酸環(huán)化酶的抑制，MT2受體激活磷酸肌苷水解^［18］。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)褪黑素合成的途中，SNAT是最主要的且研究最多的酶，能夠活性控制褪黑素的生產(chǎn)水平，被認(rèn)為是速率限制酶^［19］。控制SNAT活性機(jī)制可以合理說明在黑暗和光明開始時(shí)，褪黑激素生成的快速上升和下降^［20］。

1.1 蒙藥與失眠癥狀 《金光注釋集》《蒙醫(yī)秘訣方?！泛汀睹晒虐倏迫珪t(yī)學(xué)卷》等經(jīng)典的著作中將失眠解釋為赫依激蕩^［21-23］。并指出赫依激蕩者易醒、睡眠不牢、心慌意亂、多疑、易怒等表現(xiàn)。本病在赫依性體質(zhì)者、老年者和體弱者中多見，因過多服用苦味、糙、輕效飲食、大出血、精神刺激，導(dǎo)致赫依偏盛，五類赫依內(nèi)部失調(diào)交搏，司命赫依成為希拉并于巴達(dá)干相交搏，縱使精神狀態(tài)和器官知覺的功能紊亂導(dǎo)致發(fā)病^［24-25］。根據(jù)《蒙醫(yī)方劑學(xué)》和《蒙藥學(xué)》中記載，赫依具有輕、動(dòng)等特性，不僅赫依本身發(fā)生病變成為誘發(fā)和擴(kuò)散疾病的根源，延發(fā)出“領(lǐng)先收尾”的特點(diǎn)^［26-27］。所以治療赫依病首先抑制赫依特性的病變，治療用重、膩效能的藥抑制赫依的輕、動(dòng)等特性^［28］。以鎮(zhèn)赫依，補(bǔ)心益氣，根據(jù)抑制病變赫依的治療，利于赫依運(yùn)行治療等原則，大多鎮(zhèn)赫依的藥以甘、酸、苦、辛味及重、溫、堅(jiān)性藥物組成的藥方為鎮(zhèn)赫依方劑^［29］。

1.2 蒙藥調(diào)節(jié)褪黑素水平

1.2.1 外源性影響 現(xiàn)在許多蒙藥及傳統(tǒng)蒙藥復(fù)方和開發(fā)研制能直接外源性補(bǔ)充褪黑素，都可以提供人體所需的褪黑素含量^［6］。含有褪黑素的蒙藥物如鉤藤、黃柏、大黃、黃連等，這些含有褪黑素的藥物大多性涼味苦的藥^［30-31］。見表1和表2。蒙醫(yī)理論認(rèn)為由于人們?nèi)粘５娘嬍称鹁邮д{(diào)，如：過度勞累、過悲過喜過憤怒都會(huì)導(dǎo)致“赫依”旺盛，然而“赫依”偏盛會(huì)導(dǎo)致氣血失調(diào)，影響肝臟、心、腎臟、白脈功能，而導(dǎo)致失眠。因此歸肝、心、腎經(jīng)的藥物本身褪黑素的含量就高^［32-33］。

1.2.2 內(nèi)源性調(diào)節(jié) 近年來，中蒙藥一些復(fù)方也能夠調(diào)節(jié)動(dòng)物和人的血漿褪黑素的含量，從而改善人體的健康狀況^［34］。研究者張宇斌等人發(fā)現(xiàn)，將老年患者胸口手術(shù)后服用蒙藥額爾敦-烏日勒能降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的濃度，這表明褪黑素可能通過調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)來改善睡眠質(zhì)量^［35］。可以推測(cè)，由于褪黑素是晝夜節(jié)律的重要調(diào)節(jié)因子，任何影響晝夜節(jié)律的因素（如睡眠剝奪和晝夜節(jié)律失調(diào)）都可能間接影響褪黑素的水平，并進(jìn)而影響炎癥標(biāo)志物，包括TNF-α^［36］。此外，由于褪黑素具有抗炎作用，晝夜節(jié)律失調(diào)導(dǎo)致的褪黑素分泌改變，可能會(huì)影響體內(nèi)炎癥反應(yīng)的平衡，包括TNF-α的水平^［37］。研究者韓金梅等人在蘇格木勒-3湯水提物灌胃后，大鼠腦組織內(nèi)5-HT、GABA含量顯著增加，然而褪黑素和5-HT之間存在一種稱為“異源二聚體”的相互作用，這種相互作用是通過它們的受體MT2和5-HT2C實(shí)現(xiàn)的^［38-40］。在這項(xiàng)研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)褪黑素的MT2受體和5-HT的5-HT2C受體可以形成功能性的異源二聚體。這種二聚體的形成是通過物理結(jié)合介導(dǎo)的，并且具有獨(dú)特的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特性^［41］。褪黑素在ASD中的臨床應(yīng)用時(shí)可能有助于改善ASD患者的睡眠障礙，并且對(duì)改善與ASD相關(guān)的一些行為障礙也有積極作用，而5-HT在調(diào)節(jié)情緒和行為方面也扮演重要角色，因此褪黑素可能通過影響5-HT系統(tǒng)來發(fā)揮其治療效果^［42］。研究者韓金美提出蘇格木勒-3水提物可提高PCPA模型失眠大鼠的GABA，然而據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦室旁核中的褪黑素通過增強(qiáng)GABA來抑制交感神經(jīng)細(xì)管舒縮張力的一個(gè)受體活性^［43］。

2 總結(jié)與展望

褪黑素廣泛存在于動(dòng)植物中，但作為保健品的褪黑素幾乎都是合成褪黑素制成^［44］。褪黑素的不良反應(yīng)很小，但現(xiàn)在為止仍沒有明確的使用劑量表明，這顯然是我們繼續(xù)探索的關(guān)鍵^［45］。褪黑素在近幾十年的臨床試驗(yàn)中被廣泛用到，這種激素的抑制作用可以用單一治療劑或與其他療法聯(lián)合使用來實(shí)現(xiàn)^［46-48］。蒙醫(yī)藥在藥物制劑方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合現(xiàn)代藥物研發(fā)技術(shù)，可以開發(fā)出新型的褪黑素制劑，如緩釋制劑、納米制劑等，以提高藥物的生物利用度和療效，減少潛在的不良反應(yīng)。我們可以將蒙藥的傳統(tǒng)使用知識(shí)與現(xiàn)代對(duì)褪黑素的科學(xué)研究相結(jié)合，以發(fā)現(xiàn)新的治療潛力。褪黑素不僅僅在治療失眠時(shí)使用，在非傳染性疾病如癌癥無疑是人們最擔(dān)心的疾病，在褪黑素氧化應(yīng)激作用下，抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散和腫瘤惡化^［49-50］。褪黑素促進(jìn)成骨和血管的生成耦合來加速骨質(zhì)疏松的骨修復(fù)，關(guān)于褪黑素的潛在機(jī)制和應(yīng)用可為骨再生的研究提供新的思路^［51-53］。褪黑素作為內(nèi)源性物質(zhì)，對(duì)機(jī)體生理調(diào)節(jié)從多層次、多角度、多靶點(diǎn)來進(jìn)行研究仍是很好的話題。然而，含有褪黑素的植物也不在少數(shù)。從植物中提取褪黑素，聯(lián)合傳統(tǒng)癌癥治療法來改善人們?nèi)找嫠璧慕】祮栴}。這也為傳統(tǒng)蒙醫(yī)蒙藥聯(lián)合褪黑素治療慢性非傳染性疾病提供了基礎(chǔ)。

利益沖突聲明：無。

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基金項(xiàng)目：內(nèi)蒙古自治區(qū)教育廳中（蒙）藥資源開發(fā)利用集成攻關(guān)大平臺(tái)項(xiàng)目（KYPT23004）

作者簡(jiǎn)介：胡蘇葉（2001.03—），女，碩士，研究方向：蒙藥及復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和新藥研究，E-mail：1526512870@qq.com

通信作者：拉喜那木吉拉（1975.01—），男，博士，教授，研究方向：蒙藥及復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和新藥研究，E-mail：namujila@126.com