丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合己酮可可堿對(duì)腦小血管病認(rèn)知障礙患者腦微循環(huán)及神經(jīng)細(xì)胞因子的影響

【摘要】 目的：探討在腦小血管病認(rèn)知障礙患者中應(yīng)用丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合己酮可可堿的效果。方法：選取蘇州明基醫(yī)院2023年5月—2024年4月收治的60例腦小血管病認(rèn)知障礙患者，隨機(jī)分為對(duì)照組（n=30，予以丁苯酞氯化鈉注射液治療）與研究組（n=30，予以丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合己酮可可堿治療）。比較兩組腦微循環(huán)[腦血管動(dòng)態(tài)阻力（DR）、臨界壓力（CP）、血腦屏障通透性]、氧化應(yīng)激[晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、親環(huán)蛋白A（CyPA）]、神經(jīng)細(xì)胞因子[神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）]、認(rèn)知狀態(tài)[簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）]，并記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，研究組DR、血腦屏障通透性均低于對(duì)照組，CP較對(duì)照組高（Plt;0.05）；研究組治療后AGEs、CyPA均低于對(duì)照組，GSH-Px較對(duì)照組高（Plt;0.05）；研究組治療后NSE低于對(duì)照組，BDNF、NGF均較對(duì)照組高（Plt;0.05）；研究組治療后MMSE、MoCA評(píng)分均高于對(duì)照組（Plt;0.05）；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合己酮可可堿可改善腦小血管病認(rèn)知障礙患者腦部微循環(huán)，減輕氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞因子水平，減輕認(rèn)知障礙，且用藥安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 丁苯酞氯化鈉注射液 己酮可可堿 腦小血管病 腦微循環(huán) 神經(jīng)細(xì)胞因子 認(rèn)知障礙

Effects of Butylphthalide and Sodium Chloride Injection Combined with Pentoxifylline on Cerebral Microcirculation and Nerve Cytokines in Patients with Cognitive Impairment of Cerebral Small Vascular Disease/ZHANG Zengping， WANG Weijia， LI Li， GUO Xiaoying， ZHOU Bei， ZHANG Yaya， ZHANG Yulei， YAN Chang， MA Yiqian， YUAN Qingfang. //Medical Innovation of China， 2025， 22（09）： 0-036

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Butylphthalide and Sodium Chloride Injection combined with Pentoxifylline in patients with cognitive impairment of cerebral microvascular disease. Method： A total of 60 patients with cognitive impairment of cerebral small vascular disease admitted to Suzhou Benq Hospital from May 2023 to April 2024 were selected and divided into control group （n=30， treated with Butylphthalide and Sodium Chloride Injection） and study group （n=30， treated with Butylphthalide and Sodium Chloride Injection combined with Pentoxifylline） by random number table method. Cerebral microcirculation [cerebral vascular dynamic resistance （DR）， critical pressure （CP）， blood-brain barrier permeability]， oxidative stress [advanced glycation end products （AGEs）， glutathione peroxidase （GSH-Px）， cycliphilin A （CyPA）]， nerve cytokines [neuron-specific enolase （NSE）， nerve growth factor （NGF）， brain-derived neurotrophic factor （BDNF）]， cognitive status [mini-mental state examination （MMSE）， Montreal cognitive assessment （MoCA）] were compared between the two groups， and the occurrence of adverse reactions in both groups were recorded. Result： After treatment， DR and blood-brain barrier permeability of the study group were lower than those of the control group， CP was higher than that of the control group （Plt;0.05）. After treatment， AGEs and CyPA in study group were lower than those in control group， and GSH-Px was higher than that in control group （Plt;0.05）. After treatment， NSE in the study group was lower than that in the control group， BDNF and NGF were higher than those in the control group （Plt;0.05）. After treatment， MMSE and MoCA scores of the study group were higher than those of the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the study group and the control group （Pgt;0.05）. Conclusion： Butylphthalide and Sodium Chloride Injection combined with Pentoxifylline can improve the cerebral microcirculation， reduce oxidative stress， regulate the levels of nerve cytokines and reduce cognitive impairment in patients with cerebral small vascular disease， and the drug safety is high.

[Key words] Butylphthalide and Sodium Chloride Injection Pentoxifylline Cerebral small vascular disease Cerebral microcirculation Nerve cytokines Cognitive impairment

First-author's address： Department of Neurology， Suzhou Benq Hospital， Suzhou 215011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.09.008

腦小血管病作為腦部血管病變，可累及腦內(nèi)毛細(xì)血管、穿支動(dòng)脈、微靜脈等，患者多為中老年人群，病情進(jìn)展后可造成腦血管網(wǎng)微循環(huán)異常，導(dǎo)致其出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，增加家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)[1]。目前，臨床針對(duì)腦小血管病認(rèn)知障礙患者暫無特效藥物，只能通過糾正腦部缺血、改善微循環(huán)等對(duì)癥處理緩解其癥狀[2]。丁苯酞氯化鈉注射液主要成分為丁苯酞，是一種人工合成的消旋體，可調(diào)節(jié)腦部血流速度，對(duì)腦部血液循環(huán)有一定改善作用，近年來在腦小血管病治療中運(yùn)用廣泛[3]。有研究指出，腦小血管病患者出現(xiàn)的認(rèn)知障礙情況與腦部微循環(huán)異常、神經(jīng)血管單元受損有關(guān)，單獨(dú)應(yīng)用丁苯酞氯化鈉注射液對(duì)其腦部神經(jīng)血管單元的修復(fù)作用有限，難以達(dá)到理想治療效果[4]。己酮可可堿屬于非特異性磷酸二酯酶抑制劑，主要用于治療多種血管疾病，能夠?qū)ι窠?jīng)血管的耦連進(jìn)行調(diào)控，并發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抗炎等作用，可實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)血管單元的有效保護(hù)[5]。基于此，本研究探討丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合己酮可可堿對(duì)腦小血管病認(rèn)知障礙患者腦微循環(huán)及神經(jīng)細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取蘇州明基醫(yī)院2023年5月—2024年4月收治的60例腦小血管病認(rèn)知障礙患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合文獻(xiàn)[6]《中國腦小血管病診治專家共識(shí)2021》中腦小血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）[7]評(píng)分lt;26分；③首次發(fā)病；④肝臟、腎臟等重要臟器功能正常；⑤臨床資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在腦部腫瘤或顱腦外傷；②凝血功能異常；③對(duì)研究中使用的藥物過敏；④精神疾病史。以隨機(jī)數(shù)字表法分組：對(duì)照組（n=30）與研究組（n=30）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，獲得納入患者的知情同意。

1.2 方法

（1）對(duì)照組靜脈滴注100 mL丁苯酞氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL︰丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g），2次/d，持續(xù)治療4周。（2）研究組予以丁苯酞氯化鈉注射液（用藥劑量、方法均同對(duì)照組）+己酮可可堿注射液（生產(chǎn)廠家：哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H200330670，規(guī)格：5 mL︰0.1 g）治療，100 mg己酮可可堿注射液溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，1次/d，持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 腦微循環(huán) 于治療前、治療4周后，以腦血管功能檢測儀（上海神州高特醫(yī)療設(shè)備有限公司）對(duì)腦血管動(dòng)態(tài)阻力（DR）、臨界壓力（CP）進(jìn)行檢測，血腦屏障通透性則用伊文思藍(lán)熒光法測定。

1.3.2 氧化應(yīng)激 于治療前、治療4周后，取兩組空腹靜脈血5 mL，經(jīng)離心處理后，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px），親環(huán)蛋白A（CyPA）則以散射比濁法檢驗(yàn)，試劑盒購自天津阿斯?fàn)柹锟萍加邢薰尽?/p>

1.3.3 神經(jīng)細(xì)胞因子 于治療前、治療4周后，取兩組空腹靜脈血5 mL，離心處理后經(jīng)全自動(dòng)酶標(biāo)儀（山東優(yōu)云譜光電科技有限公司）及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)進(jìn)行檢測。

1.3.4 認(rèn)知狀態(tài) 比較治療前、治療4周后兩組MoCA、簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分。MoCA總分為0～30分，lt;26分說明存在認(rèn)知功能障礙。MMSE總分為0～30分，根據(jù)受測者學(xué)歷，文盲≤17分、小學(xué)≤20分、中學(xué)及以上學(xué)歷≤24分提示認(rèn)知障礙[8]。MMSE、MoCA評(píng)分越高提示認(rèn)知功能越佳。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、皮疹、腹瀉、腹脹、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 26.0軟件分析數(shù)據(jù)。BDNF、NSE等符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；性別、受教育程度等計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，以字2檢驗(yàn)。Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對(duì)比

對(duì)照組男17例，女13例；年齡58～81歲，平均（68.94±4.76）歲；病程5～21個(gè)月，平均（13.45±3.19）個(gè)月；受教育程度：小學(xué)8例，初中15例，高中及以上7例。研究組男19例，女11例；年齡56～82歲，平均（69.27±4.59）歲；病程6～

23個(gè)月，平均（13.74±3.28）個(gè)月；受教育程度：小學(xué)9例，初中13例，高中及以上8例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組腦微循環(huán)指標(biāo)對(duì)比

兩組治療前CP、DR及血腦屏障通透性比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組DR、血腦屏障通透性均較治療前降低，CP均較治療前升高，研究組DR、血腦屏障通透性均低于對(duì)照組，CP較對(duì)照組高（Plt;0.05）。見表1。

2.3 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比

治療前兩組AGEs、CyPA、GSH-Px比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組AGEs、CyPA均較治療前降低，GSH-Px均較治療前升高，研究組AGEs、CyPA均低于對(duì)照組，GSH-Px較對(duì)照組高（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組神經(jīng)細(xì)胞因子對(duì)比

兩組治療前NSE、NGF、BDNF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組NSE均較治療前降低，NGF、BDNF均較治療前升高，研究組NSE低于對(duì)照組，BDNF、NGF均高于對(duì)照組（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組認(rèn)知狀態(tài)對(duì)比

治療前兩組MMSE、MoCA評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組MMSE、MoCA評(píng)分均高于治療前，研究組MMSE、MoCA評(píng)分均高于對(duì)照組（Plt;0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

研究組及對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.144，P=0.704），見表5。

3 討論

認(rèn)知障礙可直接對(duì)患者日常生活及社會(huì)交往造成負(fù)面影響。相關(guān)研究表明，腦小血管病患者腦部微循環(huán)狀態(tài)異常，可引發(fā)腦白質(zhì)損傷，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞因子表達(dá)失衡，進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知障礙情況[9]。因此，如何有效改善腦部微循環(huán)狀態(tài)、神經(jīng)細(xì)胞因子表達(dá)是目前臨床治療腦小血管病的研究重點(diǎn)。丁苯酞氯化鈉注射液是臨床治療腦小血管病的常規(guī)藥物，具有抗血小板聚集、抗血栓的雙重作用，有助于改善腦部血流狀態(tài)，但單獨(dú)用藥對(duì)患者神經(jīng)細(xì)胞因子的保護(hù)作用不足，難以達(dá)到理想治療效果[10]。

己酮可可堿近年來在多種血管疾病的治療中應(yīng)用，可改善受損紅細(xì)胞的變形能力，降低血液黏稠度，促使血液流變特性得到改善，增加腦部營養(yǎng)性微循環(huán)，發(fā)揮對(duì)神經(jīng)細(xì)胞因子的保護(hù)作用[11-12]。然而，對(duì)于己酮可可堿和丁苯酞氯化鈉注射液在腦小血管病中的聯(lián)合應(yīng)用，既往研究較少。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組DR、血腦屏障通透性均低于對(duì)照組，CP較對(duì)照組高，提示在丁苯酞氯化鈉注射液基礎(chǔ)上加用己酮可可堿能改善腦小血管病認(rèn)知障礙患者腦部微循環(huán)狀態(tài)。分析原因?yàn)?，己酮可可堿屬于甲基黃嘌呤衍生物，可增加纖溶活性，促使紅細(xì)胞變形能力增強(qiáng)，并提升毛細(xì)血管及動(dòng)脈血流量，與丁苯酞氯化鈉注射液合用可通過不同機(jī)制發(fā)揮作用，改善腦部能量代謝，加速微血管的再生，進(jìn)而達(dá)到改善腦部微循環(huán)狀況的目的[13-14]。有研究指出，腦部微循環(huán)異?？捎绊懷X屏障，導(dǎo)致其通透性增加，誘發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子數(shù)量增多，從而致使氧自由基釋放，加重氧化應(yīng)激損傷[15]。AGEs是蛋白質(zhì)非酶促糖化的最終產(chǎn)物，與氧化應(yīng)激反應(yīng)呈正相關(guān)，對(duì)慢性退化性疾病的發(fā)生、發(fā)展均有推動(dòng)作用。CyPA屬親免蛋白家族，其表達(dá)升高可造成血管內(nèi)膜增生，誘發(fā)氧化應(yīng)激。GSH-Px是機(jī)體內(nèi)重要的過氧化物分解酶，可保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性，以防止其受過氧化物的干擾。在本研究中，研究組治療后AGEs、CyPA均低于對(duì)照組，GSH-Px較對(duì)照組高，說明丁苯酞氯化鈉注射液與己酮可可堿聯(lián)合應(yīng)用有利于減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。究其原因?yàn)椋和煽蓧A能夠改善患者腦部血液循環(huán)，降低神經(jīng)缺血程度，并發(fā)揮對(duì)線粒體功能的有效保護(hù)，調(diào)節(jié)血管功能，可抑制超氧化自由基的產(chǎn)生，丁苯酞氯化鈉注射液則能促進(jìn)中樞神經(jīng)功能損傷修復(fù)，調(diào)整能量代謝狀態(tài)，兩者聯(lián)合可減輕氧化應(yīng)激損傷[16-17]。

氧化應(yīng)激作為導(dǎo)致腦小血管病患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的重要病理機(jī)制，可造成神經(jīng)元氧化損傷[18]。在本研究中，研究組治療后NSE低于對(duì)照組，BDNF、NGF均較對(duì)照組高，且MMSE、MoCA評(píng)分均高于對(duì)照組，表明丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合己酮可可堿能實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞因子的有效調(diào)節(jié)，從而為腦小血管病認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能的改善提供積極助力。究其原因?yàn)?，己酮可可堿具有改善血液凝滯狀態(tài)、抑制血小板聚集的作用，可增加腦部血流供給，以減少或避免神經(jīng)細(xì)胞壞死，使細(xì)胞的完整性得到良好保護(hù)[19]。李姝潔等[20]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿能通過抑制海馬細(xì)胞天冬氨酸蛋白水解酶-3減少海馬細(xì)胞凋亡，以發(fā)揮對(duì)神經(jīng)元功能的保護(hù)作用，促使患者認(rèn)知功能改善。用藥安全性一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)問題，是評(píng)估用藥方案可行性的關(guān)鍵依據(jù)。在本研究中，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示在丁苯酞氯化鈉注射液用藥基礎(chǔ)上增加己酮可可堿不會(huì)出現(xiàn)額外用藥風(fēng)險(xiǎn)，用藥安全性較高。分析原因可能為，己酮可可堿經(jīng)靜脈給藥后主要經(jīng)肝臟代謝，不與血漿蛋白結(jié)合，藥效發(fā)揮后代謝物及原型藥物均可隨尿液排出，無明顯蓄積，不會(huì)對(duì)機(jī)體造成額外影響[21]。另外，本研究納入的腦小血管病認(rèn)知障礙患者僅60例，樣本量較少，且屬于單中心研究，數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚，此為研究的局限性，應(yīng)在后續(xù)擴(kuò)大樣本量行多中心對(duì)照研究，為臨床治療提供更科學(xué)的依據(jù)。

綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合己酮可可堿能促進(jìn)腦小血管病認(rèn)知障礙患者腦部微循環(huán)狀態(tài)改善，減輕氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞因子水平，實(shí)現(xiàn)減輕認(rèn)知障礙的目的，且用藥安全性較高。

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（收稿日期：2024-07-08） （本文編輯：陳韻）