茯苓四逆湯治療膿毒癥心肌抑制的臨床療效

摘要""目的：觀察茯苓四逆湯治療膿毒癥心肌抑制的臨床療效。方法：將我院收治的80例膿毒癥心肌病病人隨機(jī)分為治療組和對照組，各40例。對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，治療組加用中藥茯苓四逆湯治療，療程為7 d。觀察并比較兩組治療前后無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)［心輸出量（CO）、心臟指數(shù)（CI）、每搏輸出量（SV）、每搏指數(shù)（SI）、心率（HR）、心功指數(shù)（CPI）、格蘭夫-高爾指數(shù)（GGI）］、心肌損傷指標(biāo)［心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）］、炎癥指標(biāo)［超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）］、器官功能障礙指標(biāo)［血清乳酸（Lac）、急性生理與慢性健康評價(jià)Ⅱ評分（APACHEⅡ評分）、器官功能衰竭嚴(yán)重程度評分（Marshall評分）、序貫器官衰竭評分（SOFA評分）］變化及統(tǒng)計(jì)兩組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間和28 d病死率。結(jié)果：兩組治療后SV、SI、CO、CI、CPI、GGI均較治療前升高，HR、cTnI、NT-proBNP、CK-MB、hs-CRP、PCT、IL-6、TNF-α、Lac、APACHEⅡ評分、Marshall評分、SOFA評分均較治療前降低，且治療組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院天數(shù)均少于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：茯苓四逆湯可改善膿毒癥心肌抑制病人無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，抑制心肌損傷，提高心功能，減輕炎癥水平，改善癥狀，縮短機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間，減輕病情。

關(guān)鍵詞""心肌損傷；膿毒癥；茯苓四逆湯；無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)；炎癥

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.06.021

膿毒癥是機(jī)體對感染反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙^［1］，具有高發(fā)病率、高致死率、高致殘率等特點(diǎn)，是重癥醫(yī)學(xué)科病人死亡的主要原因之一。心肌抑制是膿毒癥病人常見的并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，40%～50%的膿毒癥病人發(fā)生心肌抑制，膿毒癥心肌抑制是造成膿毒癥預(yù)后不良的重要原因之一^［2-3］。一旦膿毒癥病人發(fā)生心肌抑制，病死率為70%～90%^［4］。心肌抑制是膿毒癥病人常見的可逆現(xiàn)象，西醫(yī)無明確的治療藥物，目前以對癥支持治療為主，包括抗感染、補(bǔ)液、器官功能支持、血管活性藥物、正性肌力藥物等。古籍中無膿毒癥心肌病的病名記載，膿毒癥心肌病多表現(xiàn)為喘促、浮腫、肢冷、脈微細(xì)等少陰證候。根據(jù)扶陽理論，膿毒癥心肌病一旦發(fā)生，應(yīng)盡早予以益氣回陽中藥治療。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，茯苓四逆湯對膿毒癥大鼠心肌損傷有保護(hù)作用^［5］。因此，本研究以膿毒癥心肌抑制病人為研究對象，給予茯苓四逆湯干預(yù)，探討其對無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)、心肌損傷標(biāo)志物、炎癥水平、器官功能障礙和預(yù)后的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2022年12月我院重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）收治的膿毒癥心肌抑制病人80例，隨機(jī)分為對照組和治療組。對照組40例，男22例，女18例；年齡44～80（64.1±10.3）歲；病程1～7（2.28±0.64）d；原發(fā)病：肺部感染24例，腹腔感染8例，膽道感染4例，泌尿系統(tǒng)感染4例。治療組40例，男24例，女16例；年齡38～80（65.5±12.29）歲；病程1～5（2.12±0.56）d；原發(fā)?。悍尾扛腥?2例，腹腔感染8例，膽道感染4例，泌尿系統(tǒng)感染4例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（龍崗）倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：SZLDH2020LSYM-030）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

膿毒癥參照2016年《膿毒癥和感染性休克第三版國際共識(shí)定義》^［6］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；膿毒癥心肌病參照《膿毒癥心肌抑制的臨床診斷》^［7］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥病史，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜55%，心肌肌鈣蛋白I（cTnI）＞0.03 ng/mL。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合膿毒癥心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲；病人或家屬同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并冠心病、心力衰竭、心臟內(nèi)解剖分流（房間隔缺損或室間隔缺損）、心臟瓣膜病、心肌病、心肌炎等疾?。缓喜⒓毙苑嗡ㄈ?；心肺復(fù)蘇術(shù)后；頑固性低血壓或心律失常無法及時(shí)糾正；妊娠或哺乳期婦女；合并嚴(yán)重肝腎功不全；惡性腫瘤終末期；對本研究藥物過敏；正在參與其他臨床試驗(yàn)。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

不符合納入標(biāo)準(zhǔn)被納入或符合排除標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)；觀察項(xiàng)目不全，無任何檢查記錄，造成無法評價(jià)療效和安全性指標(biāo)；研究期間使用某種禁用藥物或使用其他影響療效和安全性評價(jià)的藥物等。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組

參照2016年相關(guān)指南^［8］給予病人規(guī)范化治療，包括積極補(bǔ)液、早期應(yīng)用抗生素、尋找及去除感染病灶、臟器功能支持、使用血管活性藥、營養(yǎng)支持、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、必要時(shí)機(jī)械通氣、血液凈化等。連續(xù)治療7 d。

1.6.2 治療組

在對照組常規(guī)基礎(chǔ)上聯(lián)合茯苓四逆湯治療，組方：茯苓20 g，人參5 g，制附子15 g，炙甘草10 g，干姜7.5 g，每日1劑。中藥飲片由北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（龍崗）中藥房提供，每次加水400 mL煎煮至100 mL，翻煎，兩次藥液混合，分早晚2次口服或鼻飼，每次100 mL。連續(xù)治療7 d。

1.7 觀察指標(biāo)

1）無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：分別于治療前、治療后采用無創(chuàng)心輸出量測量儀測定心輸出量（CO）、心臟指數(shù)（CI）、每搏輸出量（SV）、每搏指數(shù)（SI）、心率（HR）、心功能指數(shù)（CPI）、格蘭夫-高爾指數(shù)（GGI）。2）器官功能障礙指標(biāo)：分別于治療前、治療后檢測病人血清乳酸（Lac）濃度，評定急性生理與慢性健康評價(jià)Ⅱ評分（APACHEⅡ評分）、器官功能衰竭嚴(yán)重程度評分（Marshall評分）、序貫器官衰竭評分（SOFA評分）。3）心肌損傷指標(biāo)：分別于治療前、治療后檢測病人血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。4）炎性因子水平：分別于治療前、治療后檢測病人血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。5）其他：統(tǒng)計(jì)病人機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間和28 d病死率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布和方差齊性的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)、四分位數(shù)［M（P₂₅，P₇₅）］表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ²檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組SV、SI、CO、CI、HR、CPI、GGI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組SV、SI、CO、CI、CPI、GGI均較治療前升高（P＜0.05），兩組HR較治療前降低（P＜0.05），且治療組上述指標(biāo)改善幅度均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組器官功能障礙指標(biāo)比較

治療前，兩組Lac、APACHEⅡ評分、Marshall評分、SOFA評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組Lac、APACHEⅡ評分、Marshall評分、SOFA評分均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組心肌損傷標(biāo)志物比較

治療前，兩組cTnI、NT-proBNP、CK-MB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組cTnI、NT-proBNP、CK-MB均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組炎性因子比較

治療前，兩組hs-CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組hs-CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 兩組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間和28 d病死率比較

治療組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院天數(shù)均少于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表5。

3 討論

心肌抑制是膿毒癥病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，改善膿毒癥病人心功能對提高生存質(zhì)量和降低病死率有重要的臨床意義。膿毒癥心肌抑制表現(xiàn)為低心排量、左心室收縮功能減弱、心圖改變等，目前缺乏特異性、治療手段，故尋求有效方法抑制病情進(jìn)展是治療該病的關(guān)鍵^［9］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“邪之所湊，其氣必虛”，膿毒癥心肌抑制的發(fā)病之本在于正氣虧損、氣陰兩傷^［10］。膿毒癥心肌抑制多處于多臟器功能衰竭、膿毒癥休克階段，根據(jù)病人四肢逆冷、周身水腫、小便不利、低血壓等臨床表現(xiàn)，考慮陽虛、陽氣不能溫煦及溫化所致。膿毒癥進(jìn)入終末期，熱毒壅于體內(nèi)日久，常耗散陽氣，導(dǎo)致虛陽浮越、陰陽逆亂；加之抗生素有苦寒之性，加重陽氣損傷，故陰陽互損，最終導(dǎo)致“氣虛身中……氣不往來……不可為期”（《素問·玉機(jī)真臟論篇》）。《傷寒》云：“少陰病，惡寒，身蜷而利，手足逆冷者，不治”。因此，膿毒癥心肌抑制的病理基礎(chǔ)為正氣不足、陰陽兩虛，治療時(shí)以益氣溫陽為主。本研究臨床觀察發(fā)現(xiàn)，膿毒癥心肌病多表現(xiàn)為喘促、浮腫、肢冷、脈微細(xì)等少陰證候，據(jù)此認(rèn)為，膿毒癥心肌病乃毒熱傷陽、陽氣耗竭、陽損及陰，水濕瘀血內(nèi)停，以致變證迭起。因此，膿毒癥心肌病一旦發(fā)生，根據(jù)扶陽理論，盡早予以益氣回陽中藥治療。茯苓四逆湯出自《傷寒論》，由附子、茯苓、干姜、人參、炙甘草組成，方中茯苓化氣利水、降除水氣，兼以寧心安神，以四逆湯溫補(bǔ)元陽、益氣固脫，人參為佐使，大補(bǔ)元?dú)?，助四逆輩溫補(bǔ)元陽、益氣固脫，助茯苓化氣利水、健中寧心。諸藥合用，共奏益氣溫陽、救陰固脫、降除水氣等功效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，茯苓四逆湯可減輕膿毒癥心肌損傷，改善心功能，促進(jìn)損傷心肌修復(fù)^{［5，11］}。

無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測系統(tǒng)（NICaS）監(jiān)測血流動(dòng)力學(xué)具有無創(chuàng)、便攜、操作簡單、連續(xù)監(jiān)測的特點(diǎn)，準(zhǔn)確性高且重復(fù)性好^［12-13］，可應(yīng)用于膿毒癥心肌抑制病人的治療。其中CO、CI、SV、SI反映病人心輸出量，CPI、GGI反映病人心功能。相關(guān)研究顯示，GGI作為感染性休克病人心功能監(jiān)測的指標(biāo)，有利于早期發(fā)現(xiàn)膿毒癥的心功能抑制^［12］。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組SV、SI、CO、CI、HR、CPI、GGI改善，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合茯苓四逆湯有效改善病人臨床癥狀，抑制心肌損傷，提高心功能。與韓勇等^［14］研究結(jié)果一致。其機(jī)制可能是茯苓四逆湯中人參和附子可清除氧自由基，抗脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，有助于降低機(jī)體心肌耗氧量，提高心肌對缺血缺氧的耐受，進(jìn)而改善心功能。cTnI、NT-proBNP、CK-MB作為常用的心肌損傷標(biāo)志物，廣泛應(yīng)用于臨床。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組治療后cTnI、NT-proBNP、CK-MB水平低于對照組，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合茯苓四逆湯可顯著抑制心肌損傷。Lac、APACHEⅡ評分、Marshall評分、SOFA評分為重癥病人常用的器官功能障礙評價(jià)工具，可判斷病人病情嚴(yán)重程度及預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組治療后Lac、APACHEⅡ評分、Marshall評分、SOFA評分低于對照組，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合茯苓四逆湯可改善病人病情，減輕器官功能損傷。有研究顯示，機(jī)體炎癥反應(yīng)加劇是導(dǎo)致膿毒癥進(jìn)一步惡化的主要原因，當(dāng)機(jī)體存在膿毒癥、細(xì)菌感染等癥狀時(shí)PCT異常升高，PCT不僅可指導(dǎo)病人抗感染治療，而且可作為病人預(yù)后的判斷指標(biāo)^［15］。hs-CRP作為一種急劇升高的急性蛋白，可判斷機(jī)體感染程度。TNF-α主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可刺激IL-1、IL-6等炎性因子合成，加重炎癥反應(yīng)，促進(jìn)膿毒癥發(fā)生、發(fā)展。IL-6在急性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原生成，加重炎癥反應(yīng)，引起細(xì)胞凋亡，進(jìn)而增加血管通透性，彌漫性血管內(nèi)凝血和呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組治療后hs-CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平低于對照組，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合茯苓四逆湯可減輕炎癥。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，治療組機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間少于對照組，而28 d病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮與以下因素有關(guān)：ICU病人病情復(fù)雜，影響病死率因素較多，僅靠單一藥物未改變28 d病死率；樣本量有限、觀察時(shí)間較短，需大樣本量進(jìn)一步深入研究分析。

綜上所述，茯苓四逆湯應(yīng)用于膿毒癥心肌抑制病人的治療，可增加每搏輸出量，降低心率，優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)，并改善病人癥狀。今后應(yīng)開展大樣本量、多中心研究證實(shí)茯苓四逆湯對膿毒癥心肌抑制病人的有效性。

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（收稿日期：2023-08-03）

（本文編輯"薛妮）