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    益氣豁痰化瘀方對冠狀動脈重度狹窄病人血清MMP-9、HDL-C、LDL-C、Lp(a)水平的影響

    2025-04-08 00:00:00崔希雷徐惠梅路瑞華
    關鍵詞:血清

    摘要""目的:觀察益氣豁痰化瘀方對冠狀動脈重度狹窄病人血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白(a)[Lp(a)]的影響。方法:選取2020年1月—2022年1月于黑龍江省中醫(yī)藥科學院心一科就診的60例冠狀動脈重度狹窄病人,根據(jù)治療方法將病人隨機分為對照組和研究組,各30例。對照組給予常規(guī)西藥治療,研究組在對照組基礎上給予益氣豁痰化瘀方治療。比較兩組臨床療效、中醫(yī)證候積分、冠狀動脈CT血管成像(CTA)參數(shù)、血清MMP-9、HDL-C、LDL-C、Lp(a)水平、不良反應發(fā)生率及1年內不良心血管事件發(fā)生率。結果:研究組臨床總有效率(96.67%)高于對照組(73.33%),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組治療后胸痛胸悶、心悸氣短、面色紫暗、神倦乏力積分、狹窄直徑百分比(DS)、狹窄面積百分比(AS)及血清MMP-9、LDL-C、Lp(a)水平均低于治療前,最小管腔面積(MLA)、最小管腔直徑(MLD)均高于治療前,且研究組優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究組1年內不良心血管事件發(fā)生率(3.33%)低于對照組(30.00%),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論:益氣豁痰化瘀方可顯著緩解冠狀動脈重度狹窄病人中醫(yī)癥狀,改善冠狀動脈狹窄程度,糾正血脂異常,降低血清MMP-9水平及不良心血管事件發(fā)生率,且未發(fā)生嚴重不良反應。

    關鍵詞""冠狀動脈重度狹窄;益氣豁痰化瘀方;基質金屬蛋白酶-9;血脂

    doi:10.12102/j.issn.1672-1349.2025.06.020

    冠狀動脈可為心臟提供足夠的血液,是心臟維持血液循環(huán)的主要動脈。冠狀動脈發(fā)生狹窄,誘發(fā)動脈粥樣硬化,引起心絞痛、胸痛、胸悶等癥狀,重度狹窄可增加急性心肌梗死等心血管事件發(fā)生率,威脅病人的生命安全1。相關研究表明,血脂異常、持續(xù)性炎癥反應與冠狀動脈狹窄發(fā)生、發(fā)展密切相關,是誘發(fā)心血管疾病的獨立危險因素2-3。因此,如何調控炎癥反應、糾正血脂異常在冠狀動脈重度狹窄治療中具有重要的臨床意義。西醫(yī)治療冠狀動脈狹窄以控制血糖、血壓、抗血小板聚集、降脂等為主,多種藥物聯(lián)合可能增加病人經(jīng)濟負擔,且整體療效欠佳4。經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)雖然可緩解病人心肌缺氧、缺血癥狀,但受病變血管長度、支數(shù)等影響,再狹窄發(fā)生率高達27.13%,有一定的局限性5。

    冠狀動脈狹窄歸屬于中醫(yī)學“胸痹”等范疇,中醫(yī)認為該病的發(fā)生與氣血失調、七情內傷、痰瘀阻滯、飲食不節(jié)、寒邪侵襲、臟腑虛弱等有關,多見氣虛兼痰濁血瘀型,中醫(yī)以“活血化瘀、理氣豁痰”為治則。本研究觀察益氣豁痰化瘀方對冠狀動脈重度狹窄病人血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白(a)[Lp(a)]的影響,現(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2020年1月—2022年1月于黑龍江省中醫(yī)藥科學院心一科就診的60例冠狀動脈重度狹窄病人,根據(jù)治療方法將病人隨機分為對照組和研究組,各30例。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。詳見表1。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批(批件號:2019-028-01)。

    1.2 病例選擇標準

    1.2.1 診斷標準

    西醫(yī)診斷標準:符合《內科學》6中關于冠狀動脈重度狹窄的診斷標準,冠狀動脈CT血管成像(CTA)檢查提示管腔狹窄>70%。中醫(yī)診斷標準:參照《中醫(yī)心病診斷療效標準與用藥規(guī)范》7中氣虛兼痰濁血瘀型胸痹的診斷標準,主證:胸痛胸悶;次證:心悸氣短,面色紫暗,神倦乏力,肢體困重,胸脘痞悶;舌紫苔膩,脈弦滑。主證+2項及以上次證+舌苔脈象,即可確診。

    1.2.2 納入標準

    年齡18~80歲;NYHA心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級;既往無PCI及心臟手術史;視聽、溝通能力正常,配合度良好;肝腎功能無異常,如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)<1.5倍正常值上限(ULN),血清肌酐(Cr)<1.5倍ULN;臨床資料完整;無酒精成癮史、藥物依賴史。

    1.2.3 排除標準

    合并血液、免疫等系統(tǒng)疾病;哺乳、妊娠期女性;合并惡性腫瘤;血流動力學不穩(wěn)定;同時參與其他研究或中途因病情變化退出本研究;合并全身嚴重感染性疾??;合并消化道出血等不耐受口服藥物治療;由于頸椎病等引發(fā)胸悶、胸痛;合并先天性冠狀動脈畸形等疾病;對本研究所用藥物過敏不適。

    1.3 方法

    對照組采用常規(guī)西藥治療,給予抗血小板聚集、降脂、控制血糖、血壓等對癥治療;給予單硝酸異山梨酯緩釋片(國藥準字H10980298,規(guī)格:每片50 mg,華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))每次50 mg,每日2次口服;阿托伐他汀鈣片(國藥準字H19990258,規(guī)格:每片10 mg,北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))每次20 mg,每日1次口服;心絞痛急性發(fā)作,給予硝酸甘油(國藥準字H20130129,規(guī)格:每片6 mg,"Pfizer Pharmaceuticals LLC生產(chǎn)),舌下含服,每日0.5 mg。治療6個月。

    研究組在對照組基礎上給予益氣豁痰化瘀方治療,組方:黃芪20 g,當歸9 g,赤芍9 g,川芎15 g,地龍9 g,土蟲6 g,水蛭9 g,茯苓15 g,白術12 g,砂仁12 g,半夏12 g,瓜蔞9 g,郁金12 g,甘草9 g。中藥均由黑龍江省中醫(yī)藥科學院三輔院區(qū)草藥局提供,每日1劑,水煎服,分早晚2次服用。治療6個月。

    1.4 觀察指標及評價標準

    1)臨床療效:中醫(yī)證候積分減分率>70%,心電圖基本恢復正常為顯效;中醫(yī)證候積分減分率30%~70%,心電圖ST段壓低,未恢復正常,但回升≥0.05 mV為有效;中醫(yī)證候積分減分率<30%,心電圖無改善、無好轉為無效;中醫(yī)證候積分減分率<0,心電圖ST段壓低較治療前加重,T波倒置或倒置加深為加重??傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%8。2)中醫(yī)證候積分:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》9,包括胸痛胸悶、心悸氣短、面色紫暗、神倦乏力,0分為無癥狀,1分為輕度,2分為中度,3分為重度,中醫(yī)證候積分越高提示病人癥狀越嚴重。3)CTA參數(shù):治療前后采用320排CT檢查,檢查前3 min,給予硝酸甘油舌下含服。從主動脈弓上1 cm掃描至心臟膈下面1 cm,參數(shù)設置:120 kV管電壓,0.5 mm層厚,0.5 mm×320 mm×0.5 mm準直器,旋轉時間每圈0.375 s,容積采集掃描范圍160 mm,掃描時間0.35~1.80 s,給予非離子型對比劑碘海醇50~70 mL,采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注入,維持5 mL/s速率。將獲得的圖像傳輸至工作站,測量最小管腔面積(MLA)、狹窄直徑百分比(DS)、狹窄面積百分比(AS)、最小管腔直徑(MLD),連續(xù)測量3次取平均值。4)血清MMP-9、HDL-C、LDL-C、Lp(a)水平:抽取治療前后空腹靜脈血5 mL,以4 000 r/min離心10 min,離心半徑8 cm,分離上層清液后保存在-80 ℃,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測MMP-9,以全自動生化分析儀[型號:AU5800;生產(chǎn)企業(yè):貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司]檢測HDL-C、LDL-C、Lp(a)。5)不良反應:統(tǒng)計惡心嘔吐、心律失常、嗜睡、頭痛發(fā)生率。6)1年內不良心血管事件:隨訪1年,統(tǒng)計心源性死亡、急性心肌梗死、心絞痛復發(fā)、冠狀動脈再狹窄發(fā)生率。

    1.5 統(tǒng)計學處理

    采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析,符合正態(tài)分布和方差齊性的定量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示,采用t檢驗;定性資料以例數(shù)、百分比(%)表示,采用χ2檢驗,若理論頻數(shù)<1時采用Fisher確切概率法;等級資料采用Ridit分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計意義。

    2 結果

    2.1 兩組臨床療效比較

    研究組臨床總有效率(96.67%)高于對照組(73.33%),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

    2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較

    兩組治療前中醫(yī)證候積分比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);兩組治療后胸痛胸悶、心悸氣短、面色紫暗、神倦乏力積分均低于治療前,且研究組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

    2.3 兩組CTA參數(shù)比較

    兩組治療前MLA、DS、AS、MLD比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);兩組治療后MLA、MLD均高于治療前,DS、AS均低于治療前,且研究組優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

    2.4 兩組血清MMP-9、HDL-C、LDL-C、Lp(a)水平比較

    兩組治療前血清MMP-9、HDL-C、LDL-C、Lp(a)水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);兩組治療后血清MMP-9、LDL-C、Lp(a)水平均低于治療前,血清HDL-C水平高于治療前,且研究組優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表5。

    2.5 兩組不良反應發(fā)生率比較

    研究組不良反應發(fā)生率(3.33%)低于對照組(10.00%),差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表6。

    2.6 兩組1年內不良心血管事件發(fā)生率比較

    研究組1年內不良心血管事件發(fā)生率(3.33%)低于對照組(30.00%),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表7。

    3 討論

    全國名老中國醫(yī)經(jīng)驗傳承人徐惠梅教授在長期臨床工作中歸納總結冠狀動脈重度狹窄治療方法,冠狀動脈重度狹窄的發(fā)生與個體脂肪、糖原代謝異常關聯(lián)密切,西醫(yī)針對該病機多采用降壓、控糖等對癥治療,鑒于冠狀動脈粥樣硬化及關聯(lián)病變發(fā)展至重度時多危及整體機能,因此,治療時不僅需改善代謝異常癥狀,還應從機體氣血運行入手,全面化除病機。

    冠狀動脈由于高油高脂飲食、長期精神緊張及吸煙等因素導致脂質代謝異常、血管內膜損傷,大量脂類物質沉積在血管中,形成動脈粥樣硬化斑塊,從而誘發(fā)冠狀動脈管腔狹窄,好發(fā)于合并糖尿病、肥胖、有家族遺傳史,男性發(fā)病率高于女性10-11。冠狀動脈狹窄病人由于冠狀動脈發(fā)生功能性改變,病人出現(xiàn)心肌缺氧、缺血癥狀,如胸悶、胸痛、呼吸衰竭等。近年來,隨著老年人口增多、人們飲食結構及生活方式改變,冠狀動脈狹窄發(fā)病率顯著增高12。相關研究表明,冠狀動脈狹窄涉及炎癥細胞募集、脂類蛋白聚集、浸潤、氧化應激等病理過程13-14。常規(guī)內科治療包括抗血小板聚集、降脂等,仍達不到預期治療效果。中醫(yī)治療心血管疾病歷史悠久,隨著中醫(yī)學的大力發(fā)展、進步,中醫(yī)在心血管疾病治療中的優(yōu)勢凸顯,中西醫(yī)結合已成為臨床治療多種疾病的趨勢。

    中醫(yī)學認為,冠狀動脈重度狹窄病變部位在心,但與多種臟腑功能紊亂有關,該病屬于本虛標實之癥,以臟腑虧虛為本,如心陰虛、心氣虛,血氣虛損,血運無力,心脈失養(yǎng),瘀血內生,閉阻心脈,從而誘發(fā)心絞痛等癥狀;以寒凝、氣滯、痰濁、瘀血為標,以上邪氣入侵機體,阻滯心脈、閉阻心陽、氣滯血瘀,易生痰生瘀,痰濕內結,不通則痛,從而出現(xiàn)胸悶、胸痛、心悸等癥狀,癥狀嚴重者心痛徹背,背痛徹心。應遵循“活血通脈、益氣養(yǎng)陰、祛瘀化痰”的原則。本研究結果顯示,研究組臨床總有效率(96.67%)高于對照組(73.33%);研究組治療后中醫(yī)證候積分均低于對照組。由此可見,益氣豁痰化瘀方可提高冠狀動脈重度狹窄治療效率。分析原因:益氣豁痰化瘀方中黃芪具有補氣升陽、益衛(wèi)固表作用;當歸、川芎具有活血化瘀功效;赤芍具有散瘀止痛作用;地龍善通經(jīng)絡;土蟲、水蛭具有破血、逐瘀、通絡作用;茯苓具有寧心健脾、利水滲濕作用;白術具有燥濕健脾、固表止汗作用;砂仁具有化濕行氣作用;半夏具有消痞散結、燥濕化痰作用;瓜蔞具有消癰散結、理氣寬胸、清熱化痰作用;郁金具有安神降脂、涼血破瘀、行氣解郁作用;甘草調和諸藥,諸藥配伍,可發(fā)揮活血通脈、益氣養(yǎng)陰、祛瘀化痰的功效,促進胸悶、胸痛等癥狀消退。本研究結果顯示:研究組治療后MLA、MLD均高于對照組,DS、AS均低于對照組。由此可見,益氣豁痰化瘀方可有效縮小冠狀動脈狹窄面積。分析原因:CTA可從多層面、多角度獲取冠狀動脈血管信息,清晰、直觀顯示冠狀動脈病變情況,輔助醫(yī)生判斷狹窄程度。本研究經(jīng)益氣豁痰化瘀方治療的病人,冠狀動脈狹窄直徑、面積等明顯縮小,提示冠狀動脈狹窄程度改善。究其原因,考慮與益氣豁痰化瘀方中諸多藥物通過多途徑、多靶點、多成分發(fā)揮增強心肌收縮力,降低血液黏稠度,改善血管內皮功能受損,促進血管內皮炎癥吸收,抑制平滑肌細胞增殖、增加冠狀動脈血流量等作用。

    MMP-9是MMP家族的重要成員,由血管內皮細胞、中性粒細胞等細胞分泌,MMP-9作為一種炎性因子,具有調節(jié)細胞基質重建、促進血管平滑肌增殖等作用,在維持斑塊穩(wěn)定性方面發(fā)揮著重要作用15。高水平的MMP-9可激活Ⅴ型膠原酶原,誘導其進入平滑肌,加重冠狀動脈狹窄,增加斑塊破裂風險。有研究顯示,冠狀動脈病變與血脂異常聯(lián)系密切,LP(a)屬于大分子脂蛋白,含有大量的膽固醇,沉積在血管壁后可促進冠狀動脈狹窄發(fā)生、進展16。血清LDL-C升高、血清HDL-C降低均是臨床公認的心血管疾病發(fā)病的危險因素。本研究結果顯示:研究組治療后血清MMP-9、LDL-C、Lp(a)水平均低于對照組,研究組治療后血清HDL-C水平高于對照組。由此可見,益氣豁痰化瘀方具有抗炎、糾正血脂紊亂等作用。分析原因:益氣豁痰化瘀方中的黃芪通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/沉默信息調節(jié)因子1(SIRT1)介導的甾醇調節(jié)元件結合蛋白1(SREBP1)信號傳導通路發(fā)揮抗炎、降脂作用17?,F(xiàn)代藥理研究表明,當歸中含有的當歸多糖等成分可調節(jié)血脂代謝,改善脂肪細胞變性、壞死等病理過程,對脂肪組織具有修復、保護作用18。茯苓中含有的茯苓酸及白術中含有的內酯Ⅰ等成分通過調節(jié)AMPK信號通路、胰島素信號通路、缺氧誘導因子-1(HIF-1)信號通路糾正血脂異常19。半夏通過胱天蛋白酶8(CASP8)、蛋白激酶B(AKT)、ACDC等多個作用靶點,調節(jié)磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)-AKT信號通路,發(fā)揮調節(jié)脂質代謝、抑制脂肪組織炎癥浸潤等作用20。郁金中的醇提物、水提物、吉馬酮等成分可有效降低脂過氧化酶活性,調節(jié)脂肪生成、分解及AMPK,發(fā)揮預防動脈粥樣硬化、增強分解代謝、降血脂等作用21。益氣豁痰化瘀方中諸多藥物均具有調節(jié)血脂代謝、生成等作用,可有效糾正血脂紊亂,在冠狀動脈重度狹窄治療中發(fā)揮積極作用。

    本研究結果顯示,研究組不良反應發(fā)生率(3.33%)低于對照組(10.00%)。由此可見,益氣豁痰化瘀方輔助西藥治療未增加不良反應,具有一定的安全性,用藥期間出現(xiàn)的惡心嘔吐、心律失常、嗜睡、頭痛等不良反應,均在病人可耐受范圍內,一般在停藥后可自行消退。本研究結果還顯示,研究組1年內不良心血管事件發(fā)生率(3.33%)低于對照組(30.00%)。由此可見,益氣豁痰化瘀方遠期療效顯著,可預防不良心血管事件發(fā)生,改善病人預后,彌補單純西藥治療的不足。

    綜上所述,冠狀動脈重度狹窄病人在西醫(yī)基礎上聯(lián)合益氣豁痰化瘀方治療,可有效緩解病人胸悶胸痛等癥狀,改善冠狀動脈狹窄情況,降低血清MMP-9、LDL-C、Lp(a)表達,提高血清HDL-C表達,減少心絞痛復發(fā)等不良心血管事件,且中西醫(yī)結合未引發(fā)嚴重不良反應。

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    (收稿日期:2023-10-10)

    (本文編輯"薛妮)

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