SGLT2抑制劑對心力衰竭病人鐵缺乏影響的研究進展

摘要""較多心力衰竭病人常合并鐵缺乏，其與死亡率增加獨立相關。鐵缺乏可能限制心肌細胞中三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生和紅系前體細胞的生成。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑治療心力衰竭是通過增加血紅蛋白和血細胞比容發(fā)揮作用，應用SGLT2抑制劑可增加紅細胞生成，減少心力衰竭的發(fā)生。SGLT2抑制劑治療可能通過升高細胞質(zhì)內(nèi)生物反應性Fe^2＋水平改善鐵缺乏，增加紅系前體細胞中血紅素和心肌細胞中ATP合成，從而延緩心力衰竭進展。綜述SGLT2抑制劑對心力衰竭病人鐵缺乏影響的研究進展。

關鍵詞""心力衰竭；鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑；鐵；鐵缺乏；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.06.012

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制劑不僅可治療2型糖尿病，而且對心血管疾病病人有益，已成為心力衰竭“新四聯(lián)”的治療藥物之一。心力衰竭具有患病率高、再住院率高、死亡率高等特點，是全球范圍內(nèi)的常見疾病。應用SGLT2抑制劑可降低射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）病人的心血管住院風險和死亡率，對射血分數(shù)中間值心力衰竭合并糖尿病病人心腎臨床結局也有一定的改善作用^［1］。鐵缺乏是心力衰竭的重要并發(fā)癥，鐵缺乏廣泛存在于心力衰竭病人中，約55%的慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）病人、約80%的急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）病人同時合并鐵缺乏^［2］，合并鐵缺乏可增加心力衰竭病人再住院率，降低生存率^［3］。隨著SGLT2抑制劑逐漸應用于心力衰竭的治療，其對鐵缺乏的影響受到了關注。現(xiàn)就SGLT2抑制劑影響鐵缺乏的作用機制、相關臨床證據(jù)及潛在的不良反應進行綜述。

1 SGLT2抑制劑影響鐵代謝的機制

1.1 生理狀態(tài)下的鐵代謝

鐵通過胃腸道吸收，參與鐵儲存的肝細胞和吞噬衰老紅細胞的巨噬細胞釋放進入血液。鐵在循環(huán)內(nèi)與轉鐵蛋白結合并以Fe^3＋形式攜帶，在心臟和骨髓中發(fā)揮作用。當轉鐵蛋白附著在轉鐵蛋白受體蛋白1（TfR1）上，形成通過內(nèi)吞作用內(nèi)化的復合物，將鐵排入細胞質(zhì)內(nèi)并將Fe^3＋還原為Fe^2＋。Fe^2＋是線粒體合成血紅素和鐵硫簇的關鍵原料^［4］，對紅細胞中血紅蛋白和心肌細胞中三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生至關重要。當細胞質(zhì)鐵（Fe^2＋）降低時，鐵調(diào)節(jié)蛋白鐵反應元件結合蛋白（IRP）2和IRP1能感知細胞質(zhì)鐵降低，并上調(diào)TfR1表達^［5］，從而促進循環(huán)中的鐵進入細胞。由于Fe^2＋具有高反應性，細胞需要利用細胞內(nèi)鐵蛋白作為納米籠，將鐵以非反應性鐵形式（Fe^3＋）存儲^［6］。當細胞質(zhì)內(nèi)Fe^2＋水平降低時，溶酶體依賴核受體共激活劑4（NCOA4）靶向吞噬鐵蛋白并將其降解^［7］。

1.2 心力衰竭發(fā)生時鐵穩(wěn)態(tài)失衡

心力衰竭的特征之一是慢性炎癥狀態(tài)，炎性因子觸發(fā)鐵調(diào)素表達上調(diào)。鐵調(diào)素與鐵轉運蛋白結合，誘導其內(nèi)化，并在細胞內(nèi)降解，從而抑制腸細胞鐵吸收，參與鐵儲存的肝細胞及吞噬衰老紅細胞的巨噬細胞鐵釋放^［8］，造成進入循環(huán)的鐵減少。

除了鐵調(diào)素作用外，在心力衰竭中氧化應激和促炎途徑激活情況下，無論細胞質(zhì)鐵是否缺乏，均可促進鐵蛋白合成^［9］。非心力衰竭病人鐵耗竭的診斷標準為血清鐵蛋白＜30 ng/mL，而在心力衰竭病人中，這一閾值增加了10倍^［10］。心力衰竭病人大幅上調(diào)的鐵蛋白合成進一步加重了細胞質(zhì)鐵缺乏。

心力衰竭中常見細胞內(nèi)葡萄糖和脂質(zhì)中間體的積累，這些葡萄糖和脂質(zhì)中間體被細胞視為能量過剩的指標，細胞通過下調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）進行反應^［11］。營養(yǎng)剝奪信號SIRT1也是調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的重要因子。SIRT1可抑制肝細胞和巨噬細胞中鐵調(diào)素的合成^［12］；激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活劑-1α上調(diào)TfR1^［13］；刺激缺氧誘導因子-1α增加核受體共激活劑4（NCOA4）表達，增加自噬通量。心力衰竭中SIRT1的抑制除了進入細胞內(nèi)的鐵減少，還可損害自噬通量，從而限制溶酶體吞噬鐵蛋白補充細胞質(zhì)鐵的能力^［13］，使鐵蛋白水平不成比例地高于細胞質(zhì)鐵水平，細胞質(zhì)鐵與鐵蛋白之間的關系被破壞。有研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭病人心肌細胞鐵含量降低高達30%^［14］，心力衰竭中上述效應共同導致了細胞質(zhì)鐵缺乏。

1.3 心力衰竭病人應用SGLT2抑制劑對鐵缺乏的影響

1.3.1 SGLT2抑制劑在抗炎作用下調(diào)鐵調(diào)素生成

SGLT2抑制劑通過多種途徑實現(xiàn)抗炎作用：1）內(nèi)臟肥胖和內(nèi)臟脂肪與慢性低度炎癥和持續(xù)全身促炎狀態(tài)有關，應用SGLT2抑制劑可減少脂肪組織，尤其是內(nèi)臟脂肪^［15］；2）NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎性小體被尿酸激活^［16］，SGLT2抑制劑通過間接促進腎小管中尿酸的清除降低循環(huán)中尿酸水平^［17］；3）SGLT2抑制劑具有生酮作用，可利用酮體的強效抗炎特性，降低胰島素和尿酸等，減少免疫細胞分泌白介素（IL）-1β^［18］。在異丙腎上腺素誘導的心臟氧化應激心臟和心肌細胞模型中，卡格列凈的應用增強了抗炎信號傳導，減弱了促炎反應^［19］。一項針對SGLT2抑制劑的、包含15項隨機臨床研究和8項觀察性臨床研究的Meta分析顯示，SGLT2抑制劑可使炎癥生物標志物（C反應蛋白、IL-6和腫瘤壞死因子-α）持續(xù)降低^［20］。

SGLT2抑制劑可抑制腎小管周圍基質(zhì)的炎癥，恢復腎臟促紅細胞生成素（EPO）生成，在EPO刺激下，骨髓成紅細胞中erythroferrone（一種鐵調(diào)素抑制因子）合成增加^［15］。一項安慰劑對照試驗中，52例2型糖尿病病人接受達格列凈治療12周，結果顯示，病人鐵調(diào)素減少了24%，erythroferrone增加了70%，鐵蛋白下降了32%^［21］。SGLT2抑制劑通過抗炎作用逆轉了心力衰竭對鐵調(diào)素及鐵蛋白合成的刺激，促進十二指腸對鐵的吸收，巨噬細胞和肝細胞中鐵的釋放，使更多的鐵進入循環(huán)內(nèi)。

1.3.2 SGLT2抑制劑恢復細胞質(zhì)生物反應性鐵池

SGLT2抑制劑通過上調(diào)SIRT1等營養(yǎng)剝奪信號促進饑餓模擬狀態(tài)^［11］，使TfR1表達增加，增加了鐵向紅系前體細胞和心肌細胞轉運。抑制炎癥和上調(diào)SIRT1可抑制鐵蛋白合成，并促進鐵蛋白吞噬^［22］。對1 100例心力衰竭病人的大規(guī)模蛋白質(zhì)組學分析顯示，恩格列凈治療可提升自噬通量的數(shù)種蛋白（包括TfR1在內(nèi)）含量超過10%^［23］。

SGLT2抑制劑通過上述途徑減少不必要的鐵蛋白合成，并促進鐵從細胞內(nèi)納米籠中進入細胞質(zhì)。SGLT2抑制劑可增加循環(huán)內(nèi)鐵，促進鐵向細胞內(nèi)轉運和提升自噬通量，凈效果為減輕細胞內(nèi)生物活性Fe^2＋缺乏。

2 SGLT2抑制劑改善鐵缺乏的臨床證據(jù)

由于測定細胞質(zhì)鐵在臨床試驗中較難做到，因此不能通過直接測量證實SGLT2抑制劑改善了鐵缺乏。已有臨床證據(jù)間接支持SGLT2抑制劑可補充細胞質(zhì)鐵，改善鐵缺乏。

一項研究顯示，糖尿病和急性冠脈綜合征病人接受恩格列凈治療與血漿EPO水平早期升高及6個月血細胞比容升高、鐵蛋白降低有關^［24］。另一項包含3 726例HFrEF病人的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，恩格列凈治療第4周增加了血細胞比容和血紅蛋白，并降低了新發(fā)貧血的發(fā)生率^［25］。在達格列凈和預防心力衰竭不良結局（DAPA-HF）試驗顯示，相較于安慰劑組，達格列凈組鐵飽和度（TSAT）、鐵蛋白和鐵調(diào)素降低，總鐵結合力和sTFR增加，促紅細胞生成素有增加趨勢；達格列凈引起與鐵代謝相關的生物標志物變化，與鐵動員和使用增加一致；使用SGLT2抑制劑治療后，缺鐵性貧血病人可能表現(xiàn)為貧血糾正，使用SGLT2抑制劑治療前，DAPA-HF試驗中較多鐵缺乏病人合并貧血，提示細胞質(zhì)鐵在紅系前體細胞中不足以維持充足的紅細胞生成^［26］。因此推斷，SGLT2抑制劑治療可能緩解心力衰竭病人中細胞質(zhì)鐵缺乏，解除限制紅細胞生成的因素。

盡管DAPA-HF試驗中病人治療期間鐵缺乏的生物標志物（血清TSAT、鐵蛋白）惡化，但不能認為SGLT2抑制劑加重了鐵缺乏；基線時鐵缺乏的病人與非鐵缺乏的病人相比血紅蛋白增加相似、達格列凈治療后兩組心力衰竭事件風險降低相似，且SGLT2抑制劑誘導的紅細胞增多程度未隨著時間的推移而減弱^［26］。提示SGLT2抑制劑未導致鐵缺乏的惡化。心力衰竭病人鐵蛋白較生理水平大幅提升，50%的HFrEF病人中觀察到缺鐵狀態(tài)不是由絕對性鐵缺乏狀態(tài)引起，而是由儲存鐵供應不足引起的^［27］。部分晚期心力衰竭病人可能已耗盡鐵儲備，但多數(shù)心力衰竭病人有輕度至中度（如DAPA-HF試驗中的情況）功能性缺鐵狀態(tài)^［28］。SGLT2抑制劑治療期間鐵缺乏的生物標志物惡化可能僅提示儲存鐵進入細胞質(zhì)內(nèi)增加，細胞質(zhì)鐵得到補充，細胞鐵供應改善。

SGLT2抑制劑通過上調(diào)營養(yǎng)剝奪信號和抑制炎癥的作用增加生物反應性細胞質(zhì)Fe^2＋，從而刺激紅系前體細胞血紅蛋白合成以促進紅細胞生成。心臟中的類似變化促進鐵缺乏的心肌細胞中含鐵硫簇蛋白質(zhì)的合成，對能量匱乏的衰竭心臟中ATP合成至關重要。TfR1上調(diào)可促進受損線粒體的自噬清除，對紅系成熟和心肌細胞保護有積極作用^［29］。因此，細胞質(zhì)生物反應性Fe^2＋增加可解釋SGLT2抑制劑增加心臟內(nèi)ATP產(chǎn)生和骨髓紅細胞生成的能力^［30］。這種平行性可解釋紅細胞增多癥與SGLT2抑制劑的心臟保護作用密切相關。大規(guī)模心血管試驗顯示，血紅蛋白的增加是恩格列凈、卡格列凈和厄格列凈降低主要心力衰竭事件風險能力的重要統(tǒng)計介質(zhì)^［22］。

3 SGLT2抑制劑聯(lián)合靜脈鐵劑治療的潛在不良反應

SGLT2抑制劑作用于補充細胞質(zhì)鐵，"SGLT2抑制劑應用期間鐵缺乏生物標志物惡化時，非必要給予靜脈鐵劑治療，且聯(lián)合使用SGLT2抑制劑和靜脈鐵劑可能產(chǎn)生不良反應。

在抗氧化防御不足狀態(tài)下，增加的細胞質(zhì)自由基從細胞膜結合的磷脂中竊取電子，發(fā)生脂質(zhì)過氧化。在健康的心臟中，谷胱甘肽依賴性谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）可減輕脂質(zhì)過氧化^［31］。在心力衰竭時，心臟缺乏該防御機制^［32］。此時若細胞質(zhì)Fe^2＋水平過度增加并超過線粒體使用的能力，氧化損傷的磷脂聚集導致特殊形式的程序性細胞死亡，稱為鐵死亡^［31］。鐵死亡的特征是細胞膜缺陷造成通透性過度增加，導致細胞腫脹和死亡。

SGLT2抑制劑和靜脈鐵劑均可單獨使用以增加在心肌細胞中的細胞質(zhì)鐵，單獨使用時，這兩種藥物均未增加心力衰竭事件的風險。鐵死亡的風險與未結合的生物反應性細胞質(zhì)Fe^2＋水平成正比。若聯(lián)合使用兩種藥物，細胞質(zhì)鐵水平可能增加，促進鐵死亡，造成潛在的不良反應。SGLT2抑制劑可增加細胞內(nèi)谷胱甘肽水平并增強細胞SIRT1信號傳導；這兩種作用均可使GPX4增加^［33-34］。有研究報道，SGLT2抑制劑可減少心肌病實驗模型中的鐵死亡^［35］。目前，尚未明確病人接受SGLT2抑制劑治療同時接受靜脈補鐵、SGLT2抑制劑減少鐵死亡的有益作用能否抵消細胞質(zhì)鐵增加導致鐵死亡的潛在風險。應用SGLT2抑制劑是否應聯(lián)合靜脈鐵劑治療有待相關臨床試驗進一步探討。

4 小結與展望

現(xiàn)有證據(jù)表明：1）心力衰竭病人常伴有鐵缺乏，其中多數(shù)為功能性鐵缺乏；2）使用SGLT2抑制劑可能通過抗炎作用和上調(diào)營養(yǎng)剝奪信號作用緩解心力衰竭病人功能性鐵缺乏狀態(tài)；3）SGLT2抑制劑對增加紅細胞生成和減少心力衰竭事件具有平行的益處；4）SGLT2抑制劑的作用通常使鐵缺乏的生物標志物惡化，但這些變化不能確定細胞質(zhì)鐵減少，不能據(jù)此否定SGLT2抑制劑對改善紅系前體細胞及心肌細胞鐵缺乏的有益作用；5）SGLT2抑制劑治療期間對功能性鐵缺乏的緩解可能消除，未增加這些病人靜脈補鐵的需要。因此，對接受SGLT2抑制劑治療時生化檢驗結果提示鐵缺乏的心力衰竭病人開具靜脈鐵劑之前，需探討兩種藥物聯(lián)合的效用。推薦聯(lián)合治療前，應判斷心力衰竭病人應用SGLT2抑制劑和靜脈鐵劑的有效性和安全性。

參考文獻：

［1］ NI L H，YUAN C，CHEN G P，et al.SGLT2i：beyond the glucose-lowering effect［J］.Cardiovascular Diabetology，2020，19（1）：98.

［2］ ROCHA B M L，CUNHA G J L，MENEZES FALC?O L F.The burden of iron deficiency in heart failure therapeutic approach［J］.Journal of the American College of Cardiology，2018，71（7）：782-793.

［3］ MORADI M，DANESHI F，BEHZADMEHR R，et al.Quality of life of chronic heart failure patients：a systematic review and meta-analysis［J］.Heart Failure Reviews，2020，25（6）：993-1006.

［4］ RICHARDSON D R，LANE D J R，BECKER E M，et al.Mitochondrial iron trafficking and the integration of iron metabolism between the mitochondrion and cytosol［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2010，107（24）：10775-10782.

［5］ KOZ?OWSKA B，SOCHANOWICZ B，KRAJ L，et al.Clinical and molecular aspects of iron metabolism in failing myocytes［J］.Life，2022，12（8）：1203.

［6］ BEHERA R K，TORRES R，TOSHA T，et al.Fe^2＋"substrate transport through ferritin protein cage ion channels influences enzyme activity and biomineralization［J］.Journal of Biological Inorganic Chemistry，2015，20（6）：957-969.

［7］ QIN Y H，QIAO Y，WANG D，et al.Ferritinophagy and ferroptosis in cardiovascular disease：mechanisms and potential applications［J］.Biomedicine amp; Pharmacotherapy，2021，141：111872.

［8］ AFSAR R E，KANBAY M，IBIS A，et al.In-depth review：is hepcidin a marker for the heart and the kidney？［J］.Molecular and Cellular Biochemistry，2021，476（9）：3365-3381.

［9］ BULVIK B，GRINBERG L，ELIASHAR R，et al.Iron，ferritin and proteins of the methionine-centered redox cycle in young and old rat hearts［J］.Mechanisms of Ageing and Development，2009，130（3）：139-144.

［10］ MASINI G，GRAHAM F J，PELLICORI P，et al.Criteria for iron deficiency in patients with heart failure［J］.Journal of the American College of Cardiology，2022，79（4）：341-351.

［11］ PACKER M.Role of deranged energy deprivation signaling in the pathogenesis of cardiac and renal disease in states of perceived nutrient overabundance［J］.Circulation，2020，141（25）：2095-2105.

［12］ XIN H，WANG M J，TANG W B，et al.Hydrogen sulfide attenuates inflammatory hepcidin by reducing IL-6 secretion and promoting SIRT1-mediated STAT3 deacetylation［J］.Antioxidants amp; Redox Signaling，2016，24（2）：70-83.

［13］ SALAZAR G，CULLEN A，HUANG J W，et al.SQSTM1/p62 and PPARGC1A/PGC-1alpha at the interface of autophagy and vascular senescence［J］.Autophagy，2020，16（6）：1092-1110.

［14］ HADDAD S，WANG Y，GALY B，et al.Iron-regulatory proteins secure iron availability in cardiomyocytes to prevent heart failure［J］.European Heart Journal，2017，38（5）：362-372.

［15］ SANO M.A role of sodium-glucose co-transporter 2 in cardiorenal Anemia iron deficiency syndrome［J］.International Journal of Molecular Sciences，2023，24（6）：5983.

［16］ BRAGA T T，F(xiàn)ORNI M F，CORREA-COSTA M，et al.Soluble uric acid activates the NLRP3 inflammasome［J］.Scientific Reports，2017，7：39884.

［17］ CHINO Y，SAMUKAWA Y，SAKAI S，et al.SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria［J］.Biopharmaceutics amp; Drug Disposition，2014，35（7）：391-404.

［18］ PRATTICHIZZO F，DE NIGRIS V，MICHELONI S，et al.Increases in circulating levels of ketone bodies and cardiovascular protection with SGLT2 inhibitors：is low-grade inflammation the neglected component？［J］.Diabetes，Obesity amp; Metabolism，2018，20（11）：2515-2522.

［19］ HASAN R，LASKER S，HASAN A，et al.Canagliflozin attenuates isoprenaline-induced cardiac oxidative stress by stimulating multiple antioxidant and anti-inflammatory signaling pathways［J］.Scientific Reports，2020，10（1）：14459.

［20］ BRAY J J H，F(xiàn)OSTER-DAVIES H，STEPHENS J W.A systematic review examining the effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors（SGLT2is）"on biomarkers of inflammation and oxidative stress［J］.Diabetes Research and Clinical Practice，2020，168：108368.

［21］ GHANIM H，ABUAYSHEH S，HEJNA J，et al.Dapagliflozin suppresses hepcidin and increases erythropoiesis［J］.The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2020，105（4）：dgaa057.

［22］ PACKER M.How can sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors stimulate erythrocytosis in patients who are iron-deficient？Implications for understanding iron homeostasis in heart failure［J］.European Journal of Heart Failure，2022，24（12）：2287-2296.

［23］ ZANNAD F，F(xiàn)ERREIRA J P，BUTLER J，et al.Effect of empagliflozin on circulating proteomics in heart failure：mechanistic insights into the EMPEROR programme［J］.European Heart Journal，2022，43（48）：4991-5002.

［24］ DAVID MAZER C，HARE G M T，CONNELLY P W，et al.Effect of empagliflozin on erythropoietin levels，iron stores，and red blood cell morphology in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease［J］.Circulation，2020，141（8）：704-707.

［25］ FERREIRA J P，ANKER S D，BUTLER J，et al.Impact of anaemia and the effect of empagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction：findings from EMPEROR-reduced［J］.European Journal of Heart Failure，2022，24（4）：708-715.

［26］ DOCHERTY K F，CURTAIN J P，ANAND I S，et al.Effect of dapagliflozin on anaemia in DAPA-HF［J］.European Journal of Heart Failure，2021，23（4）：617-628.

［27］ PERTICONE M，ZITO R，MICELI S，et al.Immunity，inflammation and heart failure：their role on cardiac function and iron status［J］.Frontiers in Immunology，2019，10：2315.

［28］ JANKOWSKA E A，MALYSZKO J，ARDEHALI H，et al.Iron status in patients with chronic heart failure［J］.European Heart Journal，2013，34（11）：827-834.

［29］ LIN J G，DUAN J L，WANG Q Q，et al.Mitochondrial dynamics and mitophagy in cardiometabolic disease［J］.Frontiers in Cardiovascular Medicine，2022，9：917135.

［30］ THIRUNAVUKARASU S，JEX N，CHOWDHARY A，et al.Empagliflozin treatment is associated with improvements in cardiac energetics and function and reductions in myocardial cellular volume in patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes，2021，70（12）：2810-2822.

［31］ MIYAMOTO H D，IKEDA M，IDE T，et al.Iron overload via heme degradation in the endoplasmic reticulum triggers ferroptosis in myocardial ischemia-reperfusion injury［J］.JACC Basic to Translational Science，2022，7（8）：800-819.

［32］ LU Y Y，AN L L，TAYLOR M R G，et al.Nrf2 signaling in heart failure：expression of Nrf2，Keap1，antioxidant，and detoxification genes in dilated or ischemic cardiomyopathy［J］.Physiological Genomics，2022，54（3）：115-127.

［33］ IANNANTUONI F，DE MARA?ON A M，DIAZ-MORALES N，et al.The SGLT2 inhibitor empagliflozin ameliorates the inflammatory profile in type 2 diabetic patients and promotes an antioxidant response in leukocytes［J］.Journal of Clinical Medicine，2019，8（11）：1814.

［34］ PACKER M.Cardioprotective effects of sirtuin-1 and its downstream effectors：potential role in mediating the heart failure benefits of SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）"inhibitors［J］.Circulation Heart Failure，2020，13（9）：e007197.

［35］ QUAGLIARIELLO V，DE LAURENTIIS M，REA D，et al.The SGLT-2 inhibitor empagliflozin improves myocardial strain，reduces cardiac fibrosis and pro-inflammatory cytokines in non-diabetic mice treated with doxorubicin［J］.Cardiovascular Diabetology，2021，20（1）：150.

（收稿日期：2023-10-11）

（本文編輯"薛妮）