頑固性心力衰竭的容量管理及中醫(yī)藥應用概況

摘要""頑固性心力衰竭為各類心臟疾病發(fā)展的終末階段，治療難度大、預后不良是其主要臨床特點。容量超負荷是導致頑固性心力衰竭病人再住院的主要原因之一，故容量管理在改善頑固性心力衰竭病人生存質(zhì)量及遠期預后等方面具有重要作用。近年來，中西醫(yī)結(jié)合容量管理模式為頑固性心力衰竭病人的治療提供了新思路。基于此，對頑固性心力衰竭的中西醫(yī)結(jié)合容量管理模式進行系統(tǒng)回顧，以期為臨床提供理論依據(jù)和參考。

關(guān)鍵詞""頑固性心力衰竭；容量管理；容量超負荷；中醫(yī)藥；研究進展；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.06.010

頑固性心力衰竭（refractory heart failure，RHF）又稱為難治性、終末期心力衰竭，是指經(jīng)內(nèi)科優(yōu)化治療（即病因治療和規(guī)范化抗心力衰竭治療）后，病人心力衰竭癥狀與體征未得到改善甚至惡化的臨床綜合征^［1］，具有高患病率、再住院率及病死率的臨床特點。歐美流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在所有心力衰竭病人中，RHF的年患病率為4.6%～6.7%，且隨著年齡增加而增長，70歲以上老年人的年患病率超過10%，中位生存期僅9～13個月^［2］。我國83%的心力衰竭病人4.7年隨訪中至少住院1次，住院病人病死率約為4.1%^［3］?；诖?，如何進一步降低RHF病人的再住院率、提高生活質(zhì)量是目前研究的熱點及難點。現(xiàn)以容量管理為切入點，系統(tǒng)綜述RHF的中西醫(yī)結(jié)合容量管理模式，以期為臨床治療提供理論依據(jù)和參考。

1 RHF與容量超負荷

容量超負荷可促進RHF進展，導致心臟室壁張力增加、心肌細胞壞死，進而激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，是RHF病人發(fā)生再住院及心血管事件的重要病理生理機制。靜脈壓升高與腎臟灌注梯度降低導致心腎綜合征，使病情進一步復雜化^［4］。

對RHF病人采取及時有效的容量管理，改善容量超負荷狀態(tài)是減輕心力衰竭癥狀、減少并發(fā)癥、改善長期預后的關(guān)鍵。傅詠華等^［5］進行的一項納入211例RHF病人的隨機對照研究顯示，在標準抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上實施個體化容量管理可改善RHF病人的心功能與生存質(zhì)量。Strobeck等^［6］回顧性分析245例RHF病人的入院治療情況，結(jié)果顯示，實施容量管理的RHF病人30 d再住院率、30 d死亡率及年均死亡率均低于對照組，證實容量管理可改善RHF病人的遠期預后。

2 現(xiàn)代醫(yī)學的容量管理

2.1 容量評估與管理目標

RHF病人的容量管理以控制液體潴留、減輕容量負荷為首要目的。容量評估應根據(jù)心力衰竭病人的臨床癥狀及體征，結(jié)合查體、化驗、檢查輔助判斷容量狀態(tài)與容量分布情況確定容量管理目標。穩(wěn)定期病人應合理控制液體入量每日1.5～2.0 L，保持出量多于入量500～1 500 mL，若評估容量負荷重，每日尿量目標應為3 000～5 000 mL，由于RHF病人常伴有重度水鈉潴留，故應嚴格限制鈉攝入每日低于2 g^［8］。

2.2 容量管理的方法

2.2.1 傳統(tǒng)利尿劑

傳統(tǒng)利尿劑包括袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、保鉀利尿劑等，國內(nèi)外心力衰竭管理指南均推薦有液體潴留證據(jù)的病人應用利尿劑^［9-10］。一項納入34項隨機對照研究、涉及2 709例心力衰竭病人的Meta分析結(jié)果顯示，應用利尿劑可顯著降低心力衰竭病人B型利鈉肽（BNP）水平，減輕水腫癥狀，提高腎小球濾過率，是治療RHF病人高血容量血癥、管理容量的主要藥物^［11］。

2.2.2 血管加壓素V2受體拮抗劑

基礎(chǔ)研究已證實心力衰竭發(fā)展過程中被激活的精氨酸血管加壓素（AVP）系統(tǒng)與腎臟V2R受體結(jié)合并激活三磷酸腺苷（ATP），活化腺苷酸環(huán)化酶和蛋白激酶A，進而調(diào)節(jié)細胞內(nèi)水通道蛋白，增加腎臟對水的重吸收，引發(fā)容量超負荷與低鈉血癥^［12］。血管加壓素V2受體拮抗劑（代表藥物托伐普坦）通過抑制AVP系統(tǒng)，減少腎臟集合管對水的重吸收，加速水的代謝速率，降低心室收縮壓，發(fā)揮較強的利尿作用，且不降低血鈉水平^［10］。

一項納入257 812例RHF病人的回顧性隊列研究顯示，2008—2018年托伐普坦處方率呈逐年上升趨勢，應用托伐普坦病人的呋塞米處方率持續(xù)降低，證實對RHF病人，早期聯(lián)用托伐普坦管理容量療效確切^［13］。有研究共納入4 133例伴容量超負荷的心力衰竭病人，經(jīng)分組干預后，觀察全因死亡、心血管死亡、心血管再住院等終點事件并進行分析比較，結(jié)果表明，在常規(guī)抗心力衰竭基礎(chǔ)上加用托伐普坦可有效減輕心力衰竭伴低鈉血癥病人容量超負荷并降低體重，改善重癥低鈉血癥病人預后^［14］。Tamaki等^［15］開展的一項納入50例病人的隨機對照研究結(jié)果顯示，對急性失代償性心力衰竭病人，相較于呋塞米增量，早期加用托伐普坦減少呋塞米劑量的效果更好，可顯著降低腎功能惡化的風險。

總之，血管加壓素V2受體拮抗劑一定程度改善了傳統(tǒng)利尿藥應用時常見的利尿劑抵抗、離子失衡、腎功異常等問題，早期、及時應用是重點。

2.2.3 血液超濾

病人存在心源性水腫情況下，大劑量利尿劑的利尿作用減弱甚至消失，或逐漸增大劑量（多指每日靜脈應用呋塞米≥80 mg或同等劑量的其他利尿劑）后仍無法有效控制液體潴留和淤血癥狀，稱為利尿劑抵抗^［16］。多由于病人服藥依從性差、鈉離子失衡、低血壓、感染、低氧或藥物相互作用等引起的，是臨床RHF病人容量管理的難點。治療應從糾正誘因、采用綜合性容量管理兩方面進行，首先從管理血鈉、停用非甾體類抗炎藥、糾正低蛋白血癥與低血壓等方面去除可疑因素，再通過增大袢利尿劑用量、多種利尿劑聯(lián)用、加用托伐普坦等強化利尿，并根據(jù)血壓情況聯(lián)用多巴胺、硝普鈉、硝酸甘油、重組人腦鈉肽等藥物改善腎血流，最終仍無效的病人采取血液超濾等腎臟替代療法^［7］。

多項研究已證實，相較于高劑量利尿劑，血液超濾治療可有效改善RHF病人的癥狀和長期預后，對腎功能無不良影響^［17-19］。歐洲、美國心力衰竭指南皆推薦RHF病人進行超濾治療，強調(diào)容量超負荷為超濾治療的指征之一^［9，20］。我國《心力衰竭診斷和治療指南2018》亦推薦高容量負荷伴利尿劑抵抗的病人進行超濾治療^［10］。血液超濾屬于有創(chuàng)治療，不良反應多，治療過程中應密切觀察病人血流動力學相關(guān)指征，詳細評估病情，根據(jù)容量超負荷狀態(tài)、淤血指征、中心靜脈壓、腎功能等確定超濾治療起點與終點。

2.2.4 其他方法

重組人腦鈉肽可增強尿鈉排泄，擴張動靜脈血管，改善腎血流，常規(guī)利尿劑療效較差的病人可應用以改善心力衰竭癥狀。鄭云龍等^［21］進行的一項納入116例RHF病人的臨床觀察結(jié)果顯示，重組人腦鈉肽聯(lián)合硝普鈉可改善RHF病人的臨床癥狀，提高24 h尿量及左室射血分數(shù)。孫奇等^［22］將70例RHF病人隨機分為兩組，對照組給予常規(guī)抗心力衰竭治療，試驗組加用沙庫巴曲纈沙坦鈉及重組人腦鈉肽治療，結(jié)果表明，試驗組BNP水平、LVEF及左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）的改善程度均優(yōu)于對照組，表明沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合重組人腦鈉肽治療RHF療效顯著。

利尿劑聯(lián)用多巴胺是增加尿量并改善腎功能的方式之一。一項納入60例急性失代償期心力衰竭病人的隨機對照試驗顯示，低劑量多巴胺聯(lián)用低劑量呋塞米可增強利尿效果、改善鉀離子穩(wěn)態(tài)并維持腎功能^［23］。劉瑞娟^［24］納入60例LVEF＜35%的心力衰竭病人，研究結(jié)果表明，托伐普坦聯(lián)合小劑量多巴胺可有效提高RHF病人的臨床療效，改善心功能，降低死亡風險。但臨床實踐表明，心力衰竭的癥狀和體征越重，多巴胺的效果越差，重癥病人常需持續(xù)加大多巴胺劑量以維持腎臟血流。

鈉-糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑具有改善心肌能量代謝、降低心臟前后負荷、改善心肌重構(gòu)、保護腎臟等作用。EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved試驗結(jié)果表明，SGLT2抑制劑對不同類型射血分數(shù)的慢性心力衰竭病人均有益^［25-26］。由于2型糖尿病和RHF有炎癥、異常血管生成及重塑、心臟代謝受損、胰島素信號改變和心肌晚期糖基化終產(chǎn)物沉積等多種共同病理生理機制，故針對2型糖尿病合并RHF病人，常規(guī)心力衰竭治療聯(lián)合SGLT2抑制劑的模式可能減輕容量超負荷、利尿劑抵抗等癥狀，并改善遠期預后，此結(jié)論尚需相關(guān)研究進一步證實。

3 RHF的中醫(yī)藥應用概況

3.1 歷史沿革

心力衰竭所致的液體潴留癥狀于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中即有論述，如“夫不得臥，臥則喘者，是水氣之客也”“心脹者，煩心短氣，臥不安”“煩則心下鼓，暴上氣而喘，嗌干善噫，厥氣上則恐”等。心力衰竭的容量管理思想在醫(yī)圣時期萌芽，張仲景《金匱要略·水氣病脈證并治》中首提“心水”理論，詳述為“水停心下，甚者則悸，微者短氣”“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”等，注意到利水是治療關(guān)鍵，創(chuàng)制了真武湯、苓桂術(shù)甘湯、五苓散等具有利水功效的方劑。后世醫(yī)家相繼提出“水腫”“怔忡”“喘證”等病名，亦體現(xiàn)了心力衰竭晚期的多種難治癥狀及中醫(yī)對RHF認識的逐漸深入。

3.2 中醫(yī)證候特征

RHF作為心力衰竭危重癥，其中醫(yī)證型的規(guī)律性研究尚未明確，既往有學者通過經(jīng)驗總結(jié)、文獻挖掘及證候調(diào)查等對此展開探討。黃琳等^［27］收集了232例RHF病人的一般情況與中醫(yī)四診信息，經(jīng)中醫(yī)辨證后對中醫(yī)證候特征進行流行病學調(diào)查，結(jié)果顯示，RHF病人的中醫(yī)證候多虛實夾雜，虛證以氣虛為主，其次為陽虛、陰虛，實證以血瘀為主，常兼水飲、痰濁，歸納出氣虛血瘀證、心腎陽虛證、水飲內(nèi)停證、氣陰兩虛證、痰瘀互阻證5類主要證型。張夢迪等^［28］采用文獻挖掘方法，結(jié)合專家咨詢與臨床調(diào)查，對34篇文獻、涉及2 299例RHF病人的中醫(yī)證候要素進行總結(jié)，認為RHF的證候多為本虛標實、虛實夾雜，虛性證素以陽虛為首，氣虛、陰虛次之，偶見津虧，血虛少見，實性證素以血瘀為首，其次為水飲、痰濁、熱蘊，并揭示該病證候與地域、氣候等因素相關(guān)。

總之，RHF作為久病、年高等遷延所致的終末期疾病，以虛證為本，在失代償期或容量超負荷發(fā)生后，氣虛證易進展為陽虛證。張景岳指出：“天之大寶，只此一丸紅日，人之大寶，只此一息真陽”，心為火臟，其性炎上，喜陽惡陰，故陽氣受損是RHF發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。實證上，血瘀導致的脈道狹窄、血行不暢、心血受阻是促進RHF進展的重要因素。陽虛所致的心之鼓動無力可使血滯脈中，血瘀所致的心臟缺血缺氧可使心陽虛加重，兩證素交雜轉(zhuǎn)化，使該病多呈虛實夾雜之態(tài)。

3.3 治療方法

基于RHF的臨床表現(xiàn)與基本證候特征，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上辨證應用中藥湯劑、中成藥、中藥靜脈制劑等進行中西醫(yī)結(jié)合容量管理已成為RHF的主要治療方法。一項納入10項隨機對照試驗的薈萃分析結(jié)果表明，在常規(guī)心力衰竭治療基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥可進一步增加心力衰竭伴利尿劑抵抗病人的24 h尿量，降低N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平^［29］。鄭鑫等^［30］發(fā)表的一則驗案中記錄了毛靜遠教授以“辨證求本、審辨陰陽”為理論基礎(chǔ)，采用調(diào)整陰陽之法，在湯劑中重用黃精、生地黃等，治療1例伴容量超負荷、利尿劑抵抗的心力衰竭病人，服藥后該病人當日出入量即負平衡＞2 000 mL之后持續(xù)治療該病人容量超負荷癥狀大幅緩解，病情趨于平穩(wěn)。亦有學者臨床觀察發(fā)現(xiàn)，津氣失調(diào)是心力衰竭病人容量超負荷的關(guān)鍵病機^［31］。

總之，多角度辨證應用中醫(yī)藥在改善RHF病人的臨床癥狀方面具有一定優(yōu)勢。治療可從審辨陰陽、調(diào)節(jié)津液氣機等方面著手以發(fā)揮減輕液體潴留、改善利尿劑抵抗作用。

中成藥有服用簡便、病人依從性好等優(yōu)勢，黃曉蕓等^［32］納入60例氣虛血瘀證RHF病人的隨機對照試驗結(jié)果表明，相較于僅采用西醫(yī)常規(guī)治療，加用益心力膠囊使病人運動耐量與LVEF的改善更顯著。蘇文華等^［33］納入83例RHF病人的隨機對照試驗結(jié)果顯示，心脈隆注射液可進一步降低心臟負荷，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，改善臨床癥狀及心功能。仝淼等^［34］將100例RHF病人隨機分成兩組，對照組行常規(guī)抗心力衰竭治療，治療組加用心脈隆注射液與芪紅膠囊治療，結(jié)果表明，治療組6 min步行距離、明尼蘇達心衰生活質(zhì)量量表（MLHF）評分、中醫(yī)證候積分、Lee氏心力衰竭計分的改善均顯著優(yōu)于對照組，提示心脈隆注射液聯(lián)合芪紅膠囊可改善RHF病人臨床癥狀、運動耐量及生存質(zhì)量。液體潴留所致的水腫屬于中醫(yī)難癥，中藥靜脈制劑改善了中醫(yī)治療急難重癥方面的不足，選藥仍基于中醫(yī)辨證論治體系，對RHF等急性失代償性疾病可快速發(fā)揮效能，值得臨床應用。

4 小結(jié)與展望

在RHF發(fā)生發(fā)展的過程中，常規(guī)西藥常因低血壓、腎功能惡化而停用，在血壓低至邊緣狀態(tài)仍需加大利尿劑量以減輕心臟前負荷的前提下必須應用正性肌力藥以維持臟器灌注與血流動力學，多項治療措施可使心腎功能進一步惡化，所致的容量超負荷與利尿劑抵抗是該病治療中的難點。

基于此，合理評估容量狀態(tài)、采用綜合容量管理方法是主要治療方法。中醫(yī)藥立足經(jīng)典，基于辨證論治體系，治療心力衰竭療效確切，多項臨床研究已證實中醫(yī)藥的多種治療方法可一定程度使RHF病人獲益，中西醫(yī)結(jié)合的容量管理新模式有助于病人改善臨床癥狀，增強運動耐量，提高生活質(zhì)量，改善長期預后，值得臨床重視、驗證與應用。由于中醫(yī)藥的特殊性，各項研究對療效指標的異質(zhì)性較大，目前缺乏以終點事件為評價指標的高質(zhì)量臨床研究，今后可進一步評價其遠期療效與安全性。

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（收稿日期：2023-10-12）

（本文編輯"薛妮）