基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)探討加味瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病的作用機(jī)制

摘要""目的：利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)探討加味瓜蔞薤白半夏湯（MGXBD）治療冠心病（CHD）的作用機(jī)制。方法：從中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP）篩選MGXBD的作用靶點(diǎn)和有效成分，從PharmGkb、GeneCards、OMIM、TTD和DrugBank數(shù)據(jù)庫中搜索CHD靶點(diǎn)。通過潛在靶點(diǎn)分析、蛋白-蛋白互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、富集分析等網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析該湯劑的分子機(jī)制。利用分子對(duì)接技術(shù)對(duì)有效成分和靶標(biāo)的結(jié)合進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果：MGXBD的有效成分共145個(gè)，與CHD有關(guān)的作用靶點(diǎn)163個(gè)。MGXBD的有效成分有木犀草素、槲皮素、丹參酮ⅡA等；核心靶點(diǎn)有絲裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）和熱休克蛋白90α（HSP90AA1）等。結(jié)論：利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)揭示了MGXBD治療CHD的作用機(jī)制，MGXBD可能通過白細(xì)胞介素-17（IL-17）、晚期糖基化終末產(chǎn)物-晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（AGE-RAGE）、腫瘤壞死因子（TNF）等信號(hào)通路發(fā)揮治療CHD的作用。

關(guān)鍵詞""冠心??；加味瓜蔞薤白半夏湯；作用機(jī)制；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對(duì)接

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.06.002

The Mechanism of Modified Gualou Xiebai Banxia Decoction for Treating Coronary Heart Disease Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Technology

MA Wenhao CHEN Kaijie LI Tong GU Yonggang GU Xuefeng

1.University of Shanghai for Science and Technology， Shanghai 200093， China; 2.Shanghai University of Medicine amp; Health Sciences， Shanghai 201318， China; 3.Shanghai Pudong Hospital

Corresponding Author "GU Xuefeng， E-mail： guxf@sumhs.edu.cn

Abstract Objective：To explore the mechanism of Modified Gualou Xiebai Banxia Decoction（MGXBD） for treating coronary heart disease（CHD） by network pharmacology and molecular docking techniques.Methods：The target and active ingredient of MGXBD were selected from the Traditional Chinese Medicine System Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP），and CHD targets were searched from PharmGkb，GeneCards，OMIM，TTD，and DrugBank databases.The molecular mechanism of MGXBD was analyzed by potential target analysis，protein-protein interaction（PPI） network construction，enrichment analysis and other network pharmacological methods.Molecular docking technology was used to verify the binding of active ingredients and targets.Results：There were 145 active components of MGXBD and 163 targets related to CHD.The key active components of MGXBD included luteolin，quercetin，tanshinone ⅡA，and so on.The core targets included mitogen-activated protein kinase 3（MAPK3），mitogen-activated protein kinase 1（MAPK1） and heat shock protein 90α（HSP90AA1）.Conclusion：Network pharmacology and molecular docking techniques "revealed the mechanism of MGXBD for treating CHD.MGXBD could treat CHD through signaling pathways such as interleukin-17（IL-17），advanced glycosylated end-product receptor（AGE-RAGE），and tumor necrosis factor（TNF）.

Keywords""coronary heart disease; modified Gualou Xiebai Banxia decoction; mechanism of action; network pharmacology; molecular docking

冠心病（coronary heart disease，CHD）是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化或血栓形成導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈阻塞引起的心臟病^［1］。CHD是一種危害人類生命和健康的心血管疾病。猝死、心絞痛和心肌梗死等是CHD常見的臨床表現(xiàn)。相關(guān)研究顯示，2019年我國城鎮(zhèn)居民CHD死亡率為121.59/10萬，農(nóng)村死亡率是130.14/10萬^［2］，且我國CHD的患病率和死亡率增長迅速。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）是目前常用的CHD治療方式，但PCI術(shù)后可能出現(xiàn)各種并發(fā)癥，對(duì)病人預(yù)后產(chǎn)生影響，再狹窄是主要缺點(diǎn)^［3］。因此，尋找既能有效治療CHD，又能最大限度降低副作用的治療方法尤為重要。

相較于西醫(yī)，中醫(yī)藥作用平和、副作用更低、綜合效益突出，不僅可改善CHD病人心臟功能，還可調(diào)理身體的健康狀態(tài)。中醫(yī)學(xué)無“冠心病”之稱，將其歸屬于“胸痹心痛”范疇，痰瘀互結(jié)是其實(shí)證之一。胸悶重而心痛輕、口黏惡心、咯吐痰涎、身重疲倦、苔白膩或白滑、脘痞納呆、脈滑是痰瘀互結(jié)的主要證候^［4］。CHD常以丹參、瓜蔞、當(dāng)歸、薤白和半夏等藥物治療，加味瓜蔞薤白半夏湯（modified Gualou Xiebai Banxia decoction，MGXBD）為常用方藥^［5］。MGXBD是根據(jù)醫(yī)圣張仲景所著《金匱要略》中的瓜蔞薤白湯辨證配伍而成^［6］。本研究中MGXBD之成分為瓜蔞、薤白、半夏、丹參、橘紅、元胡、當(dāng)歸、枳殼和三七粉，具有舒張血管、保護(hù)心肌、治療心絞痛、保護(hù)血管內(nèi)皮、治療心肌梗死等作用^［7］。MGXBD治療CHD的療效已被證實(shí)^［8］，但其作用機(jī)制尚未明確。本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討MGXBD治療CHD的靶點(diǎn)及其可能的作用機(jī)制，并采用分子對(duì)接技術(shù)驗(yàn)證活性成分和靶點(diǎn)的結(jié)合作用。

1 資料與方法

1.1 收集MGXBD的活性成分和作用靶點(diǎn)

分別以瓜蔞、薤白、半夏、丹參、元胡、當(dāng)歸、橘紅、枳殼和三七粉9味中藥為關(guān)鍵詞，以類藥性（DL）≥0.18，口服生物利用度（OB）≥30%為篩選條件，在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP）^［9］進(jìn)行檢索，獲得藥物的有效成分和作用靶點(diǎn)。通過UniProt數(shù)據(jù)庫^［10］對(duì)作用靶點(diǎn)的名稱進(jìn)行轉(zhuǎn)換。

1.2 CHD的相關(guān)靶點(diǎn)和藥物與疾病的交集靶點(diǎn)

使用GeneCards數(shù)據(jù)庫，篩選條件為“relevance score＞10”；PharmGkb、OMIM、TTD和DrugBank數(shù)據(jù)庫，以“coronary heart disease”為關(guān)鍵詞分別在這些數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行搜索，獲得各個(gè)數(shù)據(jù)庫中CHD的相關(guān)靶點(diǎn)。之后合并5個(gè)數(shù)據(jù)庫的結(jié)果，去除重復(fù)的結(jié)果，獲取與CHD相關(guān)的基因靶點(diǎn)。使用R包“venn”獲得MGXBD的作用靶點(diǎn)和CHD相關(guān)靶標(biāo)的交集，即MGXBD治療CHD的潛在靶點(diǎn)。

1.3 “中藥-中藥活性成分-潛在靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

使用網(wǎng)絡(luò)可視化軟件Cytoscape（3.8.0版）進(jìn)行“中藥-中藥活性成分-潛在靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，可直觀顯示MGXBD各中藥成分和治療CHD潛在靶點(diǎn)之間的關(guān)系：1）MGXBD治療CHD中的活性成分和各種中藥之間的來源關(guān)系；2）各個(gè)活性化合物作用的潛在靶點(diǎn)。節(jié)點(diǎn)的度值（Degree值）以“cytoHubba”插件進(jìn)行計(jì)算。

1.4 蛋白-蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

使用STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/），相關(guān)的參數(shù)選項(xiàng)分別為“homosapiens”，“high confidence＞0.9”和“隱藏孤立節(jié)點(diǎn)”，其他參數(shù)不變。將MGXBD治療CHD的潛在靶點(diǎn)導(dǎo)入軟件，得到PPI關(guān)系信息，并利用Cytoscape 3.7.2 軟件將PPI信息進(jìn)行可視化，拓?fù)浞治鍪褂玫氖恰盢etwork Analyze”，計(jì)算節(jié)點(diǎn)的接近中心性（closeness centrality）、Degree值和中間中心性（betweenness centrality）。

1.5 基因本體（gene ontology，GO）功能富集分析、京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析

MGXBD治療CHD潛在靶點(diǎn)的GO功能富集分析和KEGG功能富集分析，使用R包“cluster profiler”完成。以此獲得MGXBD治療CHD的生物過程（BP）、分子功能（MF）、細(xì)胞組分（CC）、信號(hào)通路的相關(guān)信息，利用微生信（http：//www.bioinformatics.com.cn）軟件對(duì)GO分析結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)的可視化分析。

1.6 分子對(duì)接技術(shù)驗(yàn)證藥物的核心有效成分與關(guān)鍵靶點(diǎn)的相互作用

首先從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（PDB）中下載核心蛋白分子的三維結(jié)構(gòu)，并通過AutoDock Tools軟件處理蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，去除水分子之后連接氫原子，計(jì)算電荷。利用Chem3D軟件生成主要活性成分的三維結(jié)構(gòu)。通過AutoDock Tools 1.5.6軟件設(shè)置口袋參數(shù)，分子對(duì)接的操作用“AutoDock Vina”進(jìn)行。最后使用PyMOL軟件進(jìn)行分子對(duì)接結(jié)果的可視化。

2 結(jié)果

2.1 中藥的作用靶點(diǎn)和CHD的作用靶點(diǎn)

通過TCMSP共收集元胡、瓜蔞、枳殼、當(dāng)歸、薤白、橘紅、半夏、丹參、和三七粉9味藥的活性成分145個(gè)，去除重復(fù)靶點(diǎn)后共獲得255個(gè)有效作用靶點(diǎn)。詳見表1。通過GeneCards、PharmGkb、OMIM、TTD及DrugBank數(shù)據(jù)庫搜索與CHD相關(guān)的靶點(diǎn)，去除重復(fù)靶點(diǎn)后共獲得靶點(diǎn)2 411個(gè)。詳見圖1。

2.2 MGXBD治療CHD的潛在作用靶點(diǎn)

將MGXBD的作用靶點(diǎn)與CHD相關(guān)基因靶點(diǎn)相互映射，得到交集靶點(diǎn)163個(gè)，即MGXBD治療CHD的潛在靶點(diǎn)有163個(gè)。詳見圖2。

2.3 “中藥-中藥活性成分-潛在靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)

利用Cytoscape 3.7.2軟件繪制MGXBD治療CHD的“中藥-中藥活性成分-潛在靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)，詳見圖3。該網(wǎng)絡(luò)包括9種中藥，其中活性成分145個(gè)、靶點(diǎn)163個(gè)。按照Degree值排序，主要的活性成分來源于丹參的木犀草素（luteolin）和丹參酮ⅡA（tanshinone ⅡA）；來源于枳殼的川陳皮素（nobiletin）；來源于薤白、三七和元胡的槲皮素（quercetin）；來源于當(dāng)歸、薤白、枳殼、橘紅、半夏和三七的β-谷甾醇（beta-sitosterol）等。主要的靶點(diǎn)基因有前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（PTGS2）、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶1（PTGS1）、電壓門控鈉通道α亞基5（SCN5A）、β₂-腎上腺素能受體（ADRB2）和熱休克蛋白90α（HSP90AA1）。詳見表2。元胡、丹參、瓜蔞、橘紅、枳殼、薤白、當(dāng)歸、半夏和三七粉及各自的活性成分分別對(duì)應(yīng)紫色、綠藍(lán)色、淡黃色、綠色、粉色、深藍(lán)色、深黃色、深紅色和淡藍(lán)色，來源于不同中藥的同一活性成分有多種顏色。作用靶點(diǎn)的顏色越深表示其Degree值越大。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)

利用Cytoscape 3.7.2軟件和STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建潛在靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)圖，詳見圖4。節(jié)點(diǎn)的Degree值越大，顏色越深，大小越大。節(jié)點(diǎn)的Degree值、接近中心性和中間中心性利用”Network Analyze”計(jì)算得到。將Degree值排名居前5位的靶點(diǎn)作為MGXBD治療CHD的核心靶點(diǎn)，分別是絲裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、HSP90AA1、蛋白激酶B（AKT1）和轉(zhuǎn)錄因子AP-1（JUN）。詳見表3。

2.5 GO和KEGG富集分析

GO和KEGG富集分析進(jìn)一步了解潛在靶點(diǎn)的功能。GO富集分析包括BP、MF和CC，詳見圖5。BP主要涉及藥物反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞外刺激反應(yīng)等；CC主要涉及膜脂筏、膜微區(qū)和細(xì)胞頂端等；MF主要涉及RNA聚合酶Ⅱ特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合、DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合等。KEGG富集分析涉及人類巨細(xì)胞病毒感染、化學(xué)致癌作用-受體激活、AGE-RAGE信號(hào)通路等通路，詳見圖6。其中脂質(zhì)和動(dòng)脈粥樣硬化、流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化的通路見圖7和圖8。

2.6 分子對(duì)接分析

選擇MGXBD治療CHD的兩個(gè)有效成分槲皮素（quercetin）和木犀草素（luteolin）作為分子對(duì)接的配體，分別與作為受體蛋白PTGS1和PTGS2進(jìn)行分子對(duì)接。結(jié)果表明，木犀草素、槲皮素與PTGS1、PTGS2的結(jié)合能均≤－20 kJ/mol（見表4），說明兩者可穩(wěn)定結(jié)合。分子對(duì)接的可視化結(jié)果見圖9。

3 討論

中醫(yī)學(xué)并無“冠心病”之病名，將其歸屬于“心痛”“真心痛”“胸痹”等范疇，張仲景認(rèn)為胸痹的病機(jī)為“陽微陰弦”^［11］?！缎乇孕耐炊虤獠∶}并治第九》記載：“胸痹不得臥，心痛徹背者，瓜蔞薤白半夏湯主之”，故歷代醫(yī)家多以瓜蔞薤白半夏湯治療，臨床多用MGXBD治療痰瘀互結(jié)之證^［12］。MGXBD中，薤白可化痰散寒、通陽散結(jié)，屬溫陽之藥；瓜蔞和半夏為化痰之藥，可滌痰散結(jié)、寬胸理氣和行氣開郁；丹參、當(dāng)歸、三七、元胡可活血通絡(luò)、祛瘀止痛，為活血之藥；橘紅和枳殼為行氣之藥，可行氣開胸、化痰除滿^［13-15］。故瓜蔞和丹參活血祛瘀、寬胸化痰，為君藥；薤白、半夏、三七、當(dāng)歸通陽散結(jié)、化痰消瘀，為臣藥；枳殼和元胡行氣、活血、止痛，為佐藥；陳皮可化痰理氣，為使藥。本研究對(duì)MGXBD治療CHD的有效成分、作用靶點(diǎn)、信號(hào)通路進(jìn)行分析，并利用分子對(duì)接技術(shù)評(píng)估，以期為進(jìn)一步研究提供參考。

本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，得到瓜蔞、薤白、半夏、丹參、橘紅、元胡、當(dāng)歸、枳殼和三七9味藥的主要的有效成分有川陳皮素、槲皮素、丹參酮ⅡA、木犀草素和β-谷甾醇等。槲皮素可減少心肌細(xì)胞氧化損傷及心肌細(xì)胞死亡^［16］；木犀草素可抵抗動(dòng)脈粥樣化，減輕心肌梗死后心臟功能障礙^［17-18］；丹參酮ⅡA的心血管藥理作用包括抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化等^［19-20］；川陳皮素可緩解動(dòng)脈粥樣硬化^［21-22］；β-谷甾醇能顯著減少大鼠心肌細(xì)胞的氧化損傷，預(yù)防體內(nèi)心肌I/R損傷^［23］。

本研究PPI結(jié)果表示，MAPK3、MAPK1、HSP90AA1、AKT1和JUN是Degree值排名居前5位的相關(guān)蛋白靶點(diǎn)。有研究表明，槲皮素可作用于MAPK1和AKT1^［24］；木犀草素與AKT1、MAPK3能穩(wěn)定結(jié)合^［25］；丹參酮ⅡA可作用于HSP90AA1和MAPK1^［26-27］；川陳皮素與AKT1、MAPK3、MAPK1能穩(wěn)定結(jié)合^［28］；β-谷甾醇靶點(diǎn)有JUN和HSP90AA1^［29］。核心靶點(diǎn)的作用：MAPK1和MAPK3，也稱為細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ERK1）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2（ERK2），是信號(hào)從細(xì)胞外到細(xì)胞核的傳遞者，與心肌細(xì)胞凋亡、纖維化及心肌肥厚密切相關(guān)^［30］；HSP90AA1與CHD相關(guān)的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號(hào)通路有關(guān)^［31］；AKT1參與心臟生長、收縮和冠狀動(dòng)脈血管生成等生物過程，AKT1的缺失導(dǎo)致心臟缺陷和心肌細(xì)胞增殖異常^［32-33］；JUN是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控心肌細(xì)胞增殖、存活與凋亡等生理過程^［34］。

本研究GO富集分析結(jié)果表明，靶點(diǎn)基因主要富集的生物過程包括藥物反應(yīng)、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、細(xì)胞外刺激反應(yīng)、對(duì)細(xì)菌來源分子的反應(yīng)等；從KEGG的分析結(jié)果可知，潛在靶點(diǎn)高度集中在脂質(zhì)和動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)通路、流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化通路，與CHD的主要病因吻合。潛在靶點(diǎn)富集的主要通路包括TNF信號(hào)通路、AGE-RAGE信號(hào)通路和IL-17信號(hào)通路等。首先，AGE-RAGE信號(hào)通路在心血管疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，AGE的積累使血管和心肌僵硬，動(dòng)脈形成粥樣硬化斑塊和內(nèi)皮功能出現(xiàn)障礙；RAGE激活引起氧化應(yīng)激加重和心肌細(xì)胞凋亡增加。調(diào)節(jié)AGE-RAGE信號(hào)通路可能治療心臟缺血-再灌注損傷、糖尿病性心肌病和炎癥性心臟病^［35］。其次，TNF是細(xì)胞凋亡、炎癥和免疫的主要介導(dǎo)因子，較多疾病的發(fā)生機(jī)制均與其有關(guān)。TNF信號(hào)通路可激活核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB和c-Jun，從而影響細(xì)胞生長、死亡和發(fā)展^［36］。TNF-α可抑制β-腎上腺素能受體，促進(jìn)交感神經(jīng)素分泌，TNF-α進(jìn)一步升高，由此形成一個(gè)惡性循環(huán)，激發(fā)了不良的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，造成心肌肥大和心力衰竭^［37］。在IL-17的信號(hào)通路中IL-17通過NF-κB和MAPK3途徑，激活前炎性細(xì)胞因子釋放，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)^［38］。

本研究分子對(duì)接技術(shù)結(jié)果顯示，MGXBD的活性成分槲皮素和木犀草素與PTGS1和PTGS2的結(jié)合能小于－20 kJ/mol，結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定，形成穩(wěn)定的氫鍵。說明藥物的主要成分能與靶點(diǎn)蛋白有效結(jié)合，通過激活或抑制靶點(diǎn)蛋白的有關(guān)通路，達(dá)到治療CHD的目的。

綜上所述，MGXBD的活性成分川陳皮素、槲皮素、丹參酮ⅡA、木犀草素和β-谷甾醇的主要作用靶點(diǎn)是MAPK3、MAPK1、HSP90AA1、AKT1和JUN，參與藥物反應(yīng)、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、細(xì)胞外刺激反應(yīng)等生物過程；通過調(diào)控TNF、AGE-RAGE和IL-17等信號(hào)通路發(fā)揮治療CHD的作用。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法和分子對(duì)接技術(shù)，為MGXBD治療CHD提供了科學(xué)依據(jù)和支持，為作用機(jī)制的明確提供了理論基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

［1］ ULBRICHT T L V，SOUTHGATE D A T.Coronary heart disease：seven dietary factors［J］.The Lancet，1991，338（8773）：985-992.

［2］ 國家衛(wèi)生健康委員會(huì).中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒-2020［M］.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2020：1-5.

［3］ MAO C，F(xiàn)U X H，YUAN J Q，et al.Tong-Xin-Luo capsule for patients with coronary heart disease after percutaneous coronary intervention［J］.Cochrane Database of Systematic Reviews，2015，2015（5）：CD010237.

［4］ 胡元會(huì).中醫(yī)臨床診療指南釋義-心病分冊(cè)［M］.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2015：1-5.

［5］ 趙達(dá)，曹暉，胡志希.基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析研究全國名中醫(yī)治療冠心病用藥規(guī)律［J］.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，41（11）：1726-1730.

［6］ 陸進(jìn)輝，孫繁雨.瓜蔞薤白半夏湯的臨床應(yīng)用［J］.河南中醫(yī)，2013，33（1）：25-30.

［7］ 黃森宇，覃世陽，唐耀平.瓜蔞薤白湯類方劑治療冠心病研究近況［J］.廣西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，20（3）：42-44.

［8］ 朱智耀，李寧，李可歆.加味瓜蔞薤白半夏湯治療痰瘀互結(jié)型冠心病心絞痛的臨床觀察［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，14（8）：1131-1133.

［9］ RU J L，LI P，WANG J N，et al.TCMSP：a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines［J］.Journal of Cheminformatics，2014，6：13.

［10］ CONSORTIUM U.UniProt：the universal protein knowledgebase in 2021［J］.Nucleic Acids Research，2021，49（D1）：D480-D489.

［11］ 邱麗芬，馬月香.近十年中醫(yī)治療冠心病心絞痛研究進(jìn)展［J］.山東中醫(yī)雜志，2015，34（4）：311-313.

［12］ 孫劍光，趙德強(qiáng).瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病的研究［J］.吉林中醫(yī)藥，2013，33（8）：830-832.

［13］ 裴昆，夏放高，陳海芳，等.陳皮、化橘紅和枳殼研究概況［J］.江西中醫(yī)藥，2015，46（4）：71-74.

［14］ 周曉春.救心方四則［J］.開卷有益（求醫(yī)問藥），2014（6）：80.

［15］ 吳夢瑋，陶曉華.陶曉華教授運(yùn)用加味瓜蔞薤白半夏湯治療胸痹經(jīng)驗(yàn)［J］.中國醫(yī)藥科學(xué)，2020，10（20）：82-84;88.

［16］ LIU H，GUO X L，CHU Y，et al.Heart protective effects and mechanism of quercetin preconditioning on anti-myocardial ischemia reperfusion（IR）"injuries in rats［J］.Gene，2014，545（1）：149-155.

［17］ HU J Q，MAN W R，SHEN M，et al.Luteolin alleviates post-infarction cardiac dysfunction by up-regulating autophagy through Mst1 inhibition［J］.Journal of Cellular and Molecular Medicine，2016，20（1）：147-156.

［18］ LUO Y Y，SHANG P P，LI D Y.Luteolin：a flavonoid that has multiple cardio-protective effects and its molecular mechanisms［J］.Frontiers in Pharmacology，2017，8：692.

［19］ MAO S，WANG L，CHEN P P，et al.Nanoparticle-mediated delivery of Tanshinone ⅡA reduces adverse cardiac remodeling following myocardial infarctions in a mice model：role of NF-κB pathway［J］.Artificial Cells，Nanomedicine，and Biotechnology，2018，46（sup3）：S707-S716.

［20］ GUO R，LI L，SU J，et al.Pharmacological activity and mechanism of tanshinone ⅡA in related diseases［J］.Drug Design，Development and Therapy，2020，14：4735-4748.

［21］ HE P P，SHEN Q Q，WEN M，et al.Nobiletin reduces LPL-mediated lipid accumulation and pro-inflammatory cytokine secretion through upregulation of miR-590 expression［J］.Biochemical and Biophysical Research Communications，2019，508（1）：97-101.

［22］ LIU F，ZHANG H，LI Y M，et al.Nobiletin suppresses oxidative stress and apoptosis in H9c2 cardiomyocytes following hypoxia/reoxygenation injury［J］.European Journal of Pharmacology，2019，854：48-53.

［23］ LIN F X，XU L H，HUANG M Z，et al.β-sitosterol protects against myocardial ischemia/reperfusion injury via targeting PPAR γ/NF-κB signalling［J］.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine，2020，2020：2679409.

［24］ 徐江林，林謙，劉靜，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接探討槲皮素治療冠心病的分子機(jī)制［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2020，18（24）：4097-4103.

［25］ 張?zhí)锪x，賴新星，李婷婷，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)探討功勞葉、仙鶴草藥對(duì)治療缺血性中風(fēng)的作用機(jī)制［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2021，37（11）：1607-1613.

［26］ 林冬銘，陳超，陸明，等.丹參酮ⅡA對(duì)血瘀型大鼠急性心梗后心功能的影響［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2020，58（18）：32-36.

［27］ 鐘達(dá)源，李蘭，馬若夢，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討丹參酮ⅡA治療缺血性中風(fēng)的機(jī)制研究［J］.中醫(yī)藥信息，2021，38（4）：1-10.

［28］ 王中華，趙安蘭，張畇玥，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接法探討柴胡疏肝散治療功能性消化不良的作用機(jī)制［J］.現(xiàn)代藥物與臨床，2021，36（9）：1794-1806.

［29］ 喬新榮，蔡靜，陳瓊.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析中藥半夏的藥理作用分子機(jī)制［J］.化學(xué)試劑，2021，43（6）：783-789.

［30］ KEHAT I，MOLKENTIN J D.Extracellular signal-regulated kinase 1/2（ERK1/2）"signaling in cardiac hypertrophy［J］.Annals of the New York Academy of Sciences，2010，1188：96-102.

［31］ SEVIM BAYRAK C，ZHANG P，TRISTANI-FIROUZI M，et al.De novo variants in exomes of congenital heart disease patients identify risk genes and pathways［J］.Genome Medicine，2020，12（1）：9.

［32］ HERS I，VINCENT E E，TAVARé J M.Akt signalling in health and disease［J］.Cellular Signalling，2011，23（10）：1515-1527.

［33］ CHANG Z，ZHANG Q，F(xiàn)ENG Q T，et al.Deletion of Akt1 causes heart defects and abnormal cardiomyocyte proliferation［J］.Developmental Biology，2010，347（2）：384-391.

［34］ MENG Q H，XIA Y.C-Jun，at the crossroad of the signaling network［J］.Protein amp; Cell，2011，2（11）：889-898.

［35］ LEE T W，KAO Y H，CHEN Y J，et al.Therapeutic potential of vitamin D in AGE/RAGE-related cardiovascular diseases［J］.Cellular and Molecular Life Sciences，2019，76（20）：4103-4115.

［36］ CHEN G Q，GOEDDEL D V.TNF-R1 signaling：a beautiful pathway［J］.Science，2002，296（5573）：1634-1635.

［37］ SCHUMACHER S M，NAGA PRASAD S V.Tumor necrosis factor-α"in heart failure：an updated review［J］.Current Cardiology Reports，2018，20（11）：117.

［38］ NITITHAM J，F(xiàn)ERGUSSON C，PALMER C，et al.Candidate long-range regulatory sites acting on the IL17 pathway genes TRAF3IP2 and IL17RA are associated with psoriasis［J］.Experimental Dermatology，2018，27（11）：1294-1297.

（收稿日期：2023-09-01）

（本文編輯"薛妮）