奧拉帕尼治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌療效與安全性的Meta分析

摘要：

系統(tǒng)評(píng)價(jià)奧拉帕尼治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌（PSROC）的臨床效果及安全性，通過檢索公共數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)研究，收集關(guān)于奧拉帕尼與單藥化療/安慰劑治療PSROC的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。應(yīng)用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析，最終納入14篇文獻(xiàn)。結(jié)果表明：試驗(yàn)組患者的臨床緩解率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期均顯著優(yōu)于其他單藥化療藥物；試驗(yàn)組患者的消化功能異常、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性及脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于其他單藥化療藥物；奧拉帕尼在治療PSROC方面表現(xiàn)出良好的療效及較高的安全性。

關(guān)鍵詞： 奧拉帕尼； 鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌； 臨床效果； Meta分析

中圖分類號(hào)： R 737.31文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A ""文章編號(hào)： 1000-5013（2025）02-0223-07

Meta-Analysis of Efficacy and Safety of Olaparib in Treating Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer

WANG Hua1， DU Qiyue2，3， XU Sennan2，3， WANG Kun2，

WU Xiaofeng2， ZHANG Liangliang4， QIU Yan2，3， YANG Jiayong2，5

（1. Huaqiao University Hospital， Huaqiao University， Xiamen 361021， China；

2. School of Medicine， The First Affiliated Hospital of Xiamen University， Xiamen 361003， China；

3. Xiamen Key Laboratory of Chiral Drugs， Xiamen 361100， China；

4. Academy of Advanced Carbon Conversion Technology， Huaqiao University， Xiamen 361021， China；

5. Xiamen Quality Control Center for Comprehensive Pharmaceutical Affairs Management Specialization， Xiamen 361003， China）

Abstract： The clinical efficacy and safety of Olaparib in treating platinum-sensitive recurrent ovarian cancer （PSROC） were evaluated systematically. The randomized clinical trials on Olaparib and single-agent chemotherapy/placebo in the treatment of PSROC were collected by searching relevant studies in public databases. Ultimately， 14 articles were incorporated by Meta-analysis using RevMan 5.3. The results showed that the clinical remission rate， disease control rate， and progression-free survival of patients in the experimental group

were significantly better than other single-agent chemotherapy drugs. The incidence of adverse reactions such as gastrointestinal dysfunction， bone marrow suppression， neurotoxicity， cardiotoxicity， and alopecia of patients in the experimental group were significantly lower than other single-agent chemotherapy drugs. It is indicated that Olaparib shows good efficacy and higher safety in the treatment of PSROC.Keywords：

Olaparib； platinum sensitive recurrent ovarian cancer； clinical efficacy； Meta-analysis

卵巢癌的發(fā)病率列婦科惡性腫瘤的第3位，其死亡率高于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的總和，為婦科癌癥中死亡率最高的類型，嚴(yán)重威脅女性健康［1］。近年來，卵巢癌在手術(shù)、化療和靶向藥物治療等方面均取得了一定進(jìn)展。然而，約有85%的卵巢癌患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，迫切需要新的臨床治療策略進(jìn)一步改善治療效果［2］。

奧拉帕尼（Olaparib）是一種口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）強(qiáng)效抑制劑，已在臨床上得到廣泛應(yīng)用，并在鉑類藥物敏感（無進(jìn)展間隔期6～12個(gè)月）和鉑類不敏感的復(fù)發(fā)性種系乳腺癌易感基因（gBRCA）突變卵巢癌患者中取得了良好的治療效果［3］。然而，目前仍缺乏奧拉帕尼對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌（PSROC）治療方案的臨床綜合分析。基于此，本文通過Meta分析評(píng)價(jià)奧拉帕尼治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

截至2024年4月6日，在PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方及維普等數(shù)據(jù)庫中，檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的文獻(xiàn)，使用主題詞+自由詞的檢索策略，無地區(qū)限制。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)符合以下4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，文章可納入研究：1） 經(jīng)過影像學(xué)檢查診斷為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，患者年齡≥18歲；2） 患者至少接受過兩個(gè)療程的鉑類化療方案；3） 對(duì)照組患者接受單藥化療或安慰劑治療，試驗(yàn)組患者則接受奧拉帕尼單藥治療或聯(lián)合化療方案；4） 結(jié)局指標(biāo)包括總生存率（over-all survival，OS）、無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、臨床緩解率（overall response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、不良反應(yīng)等項(xiàng)目之一。

當(dāng)符合以下6個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一時(shí)，文章需排除：1） 觀察指標(biāo)不明確或結(jié)局指標(biāo)不清晰；2） 研究的脫落率/失訪率超過20%；3） 患者合并其他嚴(yán)重內(nèi)科疾??；4） 僅開展其他臨床數(shù)據(jù)的回顧性分析；5） 缺乏內(nèi)部對(duì)照的單臂試驗(yàn)；6） 文章中的數(shù)據(jù)資料存在前后矛盾、不完整或無法使用的情況。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表［4］（NOS）評(píng)估納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量， NOS總分為9分，排除評(píng)分低于6分的文獻(xiàn)。由兩名研究者按照節(jié)1.1獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，出現(xiàn)分歧則匯報(bào)給更高級(jí)別的研究者，通過集體討論解決分歧。提取的資料包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、國家、患者腫瘤類型、腫瘤分期、樣本量、樣本年齡、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)（https：∥training.cochrane.org/zh-hans/cochrane），對(duì)納入研究的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行具體評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件開展Meta分析。將比值比（odds ratio，OR）作為客觀反應(yīng)率和疾病控制率的效應(yīng)量；將風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）作為無進(jìn)展生存期的效應(yīng)量，并計(jì)算各個(gè)效應(yīng)量的95%置信區(qū)間。通過Q檢驗(yàn)評(píng)估研究間的異質(zhì)性，并使用I2統(tǒng)計(jì)量定量分析異質(zhì)性的程度，顯著性水平設(shè)為α=0.10。當(dāng)研究間無顯著異質(zhì)性（Pgt;0.10且I2lt;50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；反之，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。此外，通過Egger′s檢驗(yàn)、Begg′s檢驗(yàn)和倒漏斗圖評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。最后，對(duì)具有明確暴露劑量定義的文獻(xiàn)，依據(jù)文獻(xiàn)［5-6］的方法，采用廣義最小二乘（GLST）法進(jìn)行劑量-反應(yīng)關(guān)系分析。

將所有研究中奧拉帕尼劑量的單位歸一為mg·d-1后進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合，分別通過petile函數(shù)、mkspline函數(shù)及GLST法，計(jì)算回歸樣條、進(jìn)行限制性立方樣條的擬合，并評(píng)估暴露因素每增加特定劑量時(shí)效應(yīng)量的變化。判斷劑量-反應(yīng)關(guān)系是否為線性趨勢(shì)后，進(jìn)一步通過predictnl和gen命令生成劑量反應(yīng)擬合值、置信上下限及奧拉帕尼劑量-結(jié)局指標(biāo)之間的定量關(guān)系。

2 研究結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入文獻(xiàn)的基本特征

經(jīng)檢索得到1 466篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，初步納入330篇。通過題目和摘要排除254篇，此外，排除診斷標(biāo)準(zhǔn)不明25篇、數(shù)據(jù)不全20篇、研究?jī)?nèi)容無關(guān)11篇，以及樣本重復(fù)和單臂研究等文獻(xiàn)，最終納入14篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究［7-20］。研究共涉及3 431例患者，其中，試驗(yàn)組患者2 409例，對(duì)照組患者1 022例，采用口服方式給予奧拉帕尼。根據(jù)NOS評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，納入的14篇文獻(xiàn)均為高質(zhì)量研究文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的14篇文獻(xiàn)中，文獻(xiàn)［7-8］未采用隨機(jī)序列進(jìn)行分配，文獻(xiàn)［7，9］明確未實(shí)施分配隱藏，文獻(xiàn)［7-10，18，20］對(duì)盲法實(shí)施方案未進(jìn)行系統(tǒng)說明，但14篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)均較為完整。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR 文獻(xiàn)［8-10，13，18，20］報(bào)道了ORR，涉及試驗(yàn)組患者348例和對(duì)照組患者280例。研究間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=29%，χ2=7.06，P=0.22）。因此，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的ORR顯著高于對(duì)照組（OR=1.85，95%CI（1.32～2.60），Z=3.56，Plt;0.01），表明相較于其他治療方式，奧拉帕尼在減小腫瘤大小方面更為有效。

ORR的森林圖，如圖1所示。

2.3.2 DCR 文獻(xiàn)［8-10，18］報(bào)道了DCR，涉及試驗(yàn)組患者156例和對(duì)照組患者167例。研究間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，χ2=0.02，P=1.00）。因此，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的DCR顯著高于對(duì)照組（OR=2.68，95%CI（1.56～4.60），Z=3.57，Plt;0.01），表明相對(duì)于其他治療方式，奧拉帕尼在控制腫瘤進(jìn)展和提高患者生活質(zhì)量方面更為有效。

DCR的森林圖，如圖2所示。

2.3.3 PFS 文獻(xiàn)［12-16，19-20］研究間沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，χ2=3.76，P=0.71）。因此，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的PFS顯著高于對(duì)照組（HR=0.68，95%CI（0.59～0.78），Z=5.40，Plt;0.01），表明相較于其他治療方式，奧拉帕尼在延長(zhǎng)患者有質(zhì)量的生存時(shí)間方面更為有效。

PFS的森林圖，如圖3所示。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 不良反應(yīng)包括消化功能異常、肝腎功能損傷、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性、過敏反應(yīng)及脫發(fā)等。奧拉帕尼與其他化療藥物的總不良反應(yīng)的研究［7，11，15］涉及試驗(yàn)組患者296例和對(duì)照組患者202例。研究間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=31%，χ2=2.91，P=0.23）。因此，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

結(jié)果顯示，相較于其他化療藥物，服用奧拉帕尼的總不良反應(yīng)發(fā)生率更低（OR=0.71，95%CI（0.30～1.62）），但組間比較的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.84，P=0.40）。

奧拉帕尼與其他化療藥物的總不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖，如圖4所示。

不良反應(yīng)的研究間均未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2lt;50%，Pgt;0.10），因此，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，服用奧拉帕尼患者的消化功能異常（OR=0.45，95%CI（0.28～0.73），Z=3.24，Plt;0.01）、骨髓抑制（OR=0.47，95%CI（0.29～0.78），Z=2.96，Plt;0.01）、神經(jīng)毒性（OR=0.38，95%CI（0.15～0.95），Z=2.07，Plt;0.01）、心臟毒性（OR=0.37，95%CI（0.14～0.93），Z=2.11，Plt;0.05）及脫發(fā)（OR=0.33，95%CI（0.15～0.73），Z=2.73，Plt;0.01）發(fā)生率均顯著低于其他化療藥物。然而，服用奧拉帕尼患者的肝腎功能損傷（OR=0.55，95%CI（0.22～1.35），Z=1.31，P=0.19）和過敏反應(yīng)（OR=0.75，95%CI（0.37～1.52），Z=0.80，P=0.42）的發(fā)生率與其他化療藥物相比，其差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上可知，奧拉帕尼在消化功能異常、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性及脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，為臨床提供了一種相對(duì)更安全的治療選擇，尤其適用于對(duì)化療副作用敏感的患者。然而，奧拉帕尼在肝腎功能損傷和過敏反應(yīng)方面并未顯示出顯著的優(yōu)越性或劣勢(shì)。這些信息為臨床醫(yī)生在制定治療方案時(shí)提供了重要的參考依據(jù)。

奧拉帕尼與安慰劑的總不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖，如圖5所示。奧拉帕尼與安慰劑的總不良反應(yīng)發(fā)生率的研究［11，14，16］涉及試驗(yàn)組患者396例和對(duì)照組患者238例。研究間未發(fā)現(xiàn)顯著異質(zhì)性（I2=0，χ2=1.72，P=0.42）。結(jié)果顯示，服用奧拉帕尼的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率比安慰劑更高（OR=1.89，95%CI（0.88～4.04）），但組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.64，P=0.10）。

2.3.5 腫瘤標(biāo)記物合并結(jié)果 采用CA125和HE4兩種腫瘤標(biāo)記物。結(jié)果顯示，服用奧拉帕尼的患者CA125（平均差異MD=-14.64 U·L-1，95%CI（-18.74～-10.54），χ2=8.31，Plt;0.05）和HE4（MD=-42.63 pmol·L-1，95%CI（-68.70～-16.57），χ2=30.12，Plt;0.01）的水平相較于其他化療藥物均顯著下降。CA125和HE4是卵巢癌的重要生物標(biāo)志物，它們的水平變化可以反映疾病的發(fā)展和治療效果。

綜上可知，相較于其他化療藥物，奧拉帕尼可能更有效地抑制了腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生積極影響。血清腫瘤標(biāo)志物的合并結(jié)果，如圖6所示。

2.3.6 生存質(zhì)量合并結(jié)果 總體不良反應(yīng)的合并結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，服用奧拉帕尼的患者生存質(zhì)量未出現(xiàn)顯著變化（MD=-0.35，95%CI（-0.86～0.15），χ2=2.08，P=0.35）。此外，關(guān)于奧拉帕尼與化療藥物比較的相關(guān)研究數(shù)量較少，尚無法進(jìn)行合并討論。

2.4 發(fā)表偏倚分析

固定效應(yīng)模型的Egger′s檢驗(yàn)表明， 納入的研究在ORR（t=-1.98，P=0.14）、DCR（t=-0.40，P=0.73）、PFS（t=0.62，P=0.56）、總體不良反應(yīng)合并結(jié)果（t=-0.05，P=0.96）等方面不存在發(fā)表偏倚。同時(shí)，各項(xiàng)研究未在消化功能（t=-1.25，P=0.21）、骨髓抑制（t=-0.33，P=0.74）、心臟毒性（t=-0.20，P=0.84））、肝腎功能損傷（t=0.10，P=0.92）及過敏反應(yīng)（t=0.56，P=0.63）檢測(cè)到明顯的發(fā)表偏倚。不同研究間也未檢測(cè)到明顯的發(fā)表偏倚（t=-1.31，P=0.19）。

3 討論

卵巢癌是最常見的婦科生殖系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病率逐年上升。由于卵巢癌臨床治療方案有限，且易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致患者預(yù)后不良，生存期短，給患者帶來巨大的疾病負(fù)擔(dān)［21］。對(duì)于PSROC患者，采用含鉑類藥物化療后，使用多種PARP抑制劑進(jìn)行維持治療，可顯著延長(zhǎng)患者的中位無進(jìn)展生存期［22］。奧拉帕尼作為一種獲批用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌及乳腺癌易感基因（BRCA）突變的PARP 抑制劑，已被證明在卵巢癌患者中具有顯著的臨床益處［23］。相關(guān)研究表明，與安慰劑相比，奧拉帕尼可將PSROC患者的中位總體生存期延長(zhǎng)12.9個(gè)月，并降低70%的疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)［24］。文中研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的臨床緩解率、疾病控制率及無進(jìn)展生存期均顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明奧拉帕尼治療在治療PSROC方面具有顯著的療效。

在安全性方面，化療過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)是影響PSROC患者治療進(jìn)程的重要因素［25］。文中研究發(fā)現(xiàn)，接受奧拉帕尼維持治療的試驗(yàn)組患者在消化功能異常、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性、脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生率上顯著低于其他化療藥物。然而，相較于其他化療藥物，肝腎功能損傷及過敏反應(yīng)的發(fā)生率并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。盡管嘔吐、腹瀉、消化不良和食欲減退等不良反應(yīng)的發(fā)生率高于對(duì)照組，但其程度較輕，且可通過調(diào)整奧拉帕尼的劑量進(jìn)行有效控制。此外，在減少或停止用藥并進(jìn)行對(duì)癥治療后，患者的不良反應(yīng)均有所減輕，尚未發(fā)現(xiàn)有后遺癥或致死病例的報(bào)告。上述研究表明，奧拉帕尼的毒性相對(duì)較低，其毒副作用可逆轉(zhuǎn)，相關(guān)輔助藥物能夠顯著提高患者的耐受性。

綜上所述，奧拉帕尼在治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌方面表現(xiàn)出顯著的療效和良好的有效性。此外，該藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性優(yōu)于其他治療藥物，因此，推薦在臨床實(shí)踐中推廣其應(yīng)用。

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（責(zé)任編輯：" 錢筠 "英文審校： 劉源崗）

收稿日期： 2024-10-12

通信作者： 楊嘉永（1973-），男，主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)的研究。E-mail：yjy_158@163.com。

基金項(xiàng)目： 白求恩公益基金“耀動(dòng)神州-藥學(xué)科研能力建設(shè)基金”資助項(xiàng)目（Z04JKM2023E040）

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