托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果

【摘要】 目的：探討托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的效果。方法：選取2022年1月—2024年1月北京市石景山醫(yī)院收治的RA患者100例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組49例和聯(lián)合組51例，其中對照組采用甲氨蝶呤治療，聯(lián)合組采用托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療。比較兩組臨床療效、典型癥狀、類風(fēng)濕因子水平及安全性。結(jié)果：聯(lián)合組治療總有效率為90.90%，高于對照組的75.51%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。治療24周，聯(lián)合組晨僵時間短于對照組，關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)均少于對照組，類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA具有良好的效果，能改善患者臨床癥狀，降低類風(fēng)濕因子水平，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 托法替布 甲氨蝶呤 類風(fēng)濕因子

The Effect of Tofacitinib Combined with Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Tofacitinib combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis （RA）. Method： A total of 100 RA patients admitted to Beijing Shijingshan Hospital from January 2022 to January 2024 were selected， they were randomly divided into a control group of 49 cases and a combination group of 51 cases using a random number table method. The control group was treated with Methotrexate， while the combination group was treated with Tofacitinib combined with Methotrexate. Clinical efficacy， typical symptoms， rheumatoid factor levels and safety assessment were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the combination group was 90.90%， which was higher than 75.51% of the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. After 24 weeks of treatment， the morning stiffness time of the combination group was shorter than that of the control group， and the number of joint tenderness and swelling were less than those of the control group， the rheumatoid factor （RF） and erythrocyte sedimentation rate （ESR） levels were also lower than those of the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups during treatment （Pgt;0.05）. Conclusion： Tofacitinib combined with Methotrexate in the treatment of RA has a good effect， can improve the clinical symptoms of patients， reduce the level of rheumatoid factors， and does not increase the incidence of adverse reactions.

[Key words] Rheumatoid arthritis Tofacitinib Methotrexate Rheumatoid factor

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以炎性滑膜炎為主要病理改變的免疫系統(tǒng)疾病，隨病情持續(xù)進(jìn)展，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形等嚴(yán)重癥狀，甚至喪失關(guān)節(jié)活動功能，具有較高的致殘風(fēng)險?，F(xiàn)階段，臨床針對RA尚無特效藥物，多采用糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥等緩解臨床癥狀，進(jìn)一步控制病情進(jìn)展，其中甲氨蝶呤是代表性藥物之一，具有良好的免疫抑制及抗炎的作用，但單藥應(yīng)用整體療效尚不理想，且長期應(yīng)用不良反應(yīng)多發(fā)[1-2]。托法替布是一種絡(luò)氨酸激酶JAK1和JAK3抑制劑，能有效抑制T淋巴細(xì)胞增殖，從而促使下游炎癥因子合成發(fā)揮療效，被證實(shí)尤其適用于甲氨蝶呤療效不足或無法耐受的中、重度活動性RA[3-4]。也有研究表明，在甲氨蝶呤基礎(chǔ)上聯(lián)合托法替布治療RF可發(fā)揮“1+1gt;2”的效果[5]，但其具體作用機(jī)制尚不十分清楚。鑒于此，本研究選取100例RA，旨在探討上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效及對類風(fēng)濕因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年1月—2024年1月北京市石景山醫(yī)院收治的RA患者100例，按照隨機(jī)數(shù)字表法對患者進(jìn)行分組，其中對照組49例，聯(lián)合組51例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合RA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）入組前2周無抗類風(fēng)濕治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形或伴有其他免疫系統(tǒng)疾病；（2）合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變；（3）本研究用藥過敏史或存在不耐受癥狀；（4）合并惡性腫瘤；（5）精神、認(rèn)知障礙，依從性差。患者均知曉本研究，簽署相關(guān)文件。本研究經(jīng)北京市石景山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 方法

兩組患者入院后均加強(qiáng)健康宣教，并給予維生素D、鈣片等對癥治療。對照組：采用甲氨蝶呤（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg）飯后30 min口服，10 mg/次，1次/周；聯(lián)合組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合托法替布（生產(chǎn)廠家：湖南科倫制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20203280，規(guī)格：5 mg）口服治療，5 mg/次，2次/d。兩組用藥時間均為24周。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效。參照文獻(xiàn)[7]標(biāo)準(zhǔn)，無效：治療后無明顯效果，關(guān)節(jié)持續(xù)腫脹、疼痛等癥狀及實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)無改善甚至存在加重的趨勢；有效：患者觀察指標(biāo)有好轉(zhuǎn)趨勢，晨僵時間lt;30 min；顯效：患者觀察指標(biāo)趨于正常，晨僵時間lt;10 min；以上述療效評估中顯效率、有效率的之和定義為總有效率。（2）典型臨床癥狀。包括晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)。（3）類風(fēng)濕因子水平。包括類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR），于治療前、治療24周抽取兩組患者靜脈血5 mL，經(jīng)離心過濾處理（半徑15 cm，速率3 000 r/min）10 min，留取上清液，采用乳膠凝集試驗(yàn)法檢測RF水平，Westergren法檢測ESR水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)；計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男30例，女19例；年齡33～72歲，平均（48.02±4.19）歲；病程1.2～4.5年，平均（2.18±0.40）年。聯(lián)合組男32例，女19例；年齡31～72歲，平均（48.30±4.23）歲；病程1.0～4.6年，平均（2.15±0.42）年。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組臨床總有效率高于對照組（字2=4.737，P=0.030），見表1。

2.3 兩組典型臨床癥狀比較

治療前，兩組患者晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療24周，兩組晨僵時間均短于治療前，關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)與治療前比較均呈下降趨勢，且與治療24周對照組相比，聯(lián)合組患者晨僵時間短，關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)均少（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組類風(fēng)濕因子水平比較

治療前，兩組患者RF、ESR水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療24周，兩組RF、ESR水平與治療前比較均呈下降趨勢，且與治療24周對照組相比，聯(lián)合組患者RF、ESR水平均低（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組安全性比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.475，P=0.491），見表4。

3 討論

RA作為一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，多數(shù)研究考慮主要與機(jī)體免疫功能紊亂，導(dǎo)致免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞等）對關(guān)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)有關(guān)[8]。RA具有病情遷延、纏綿難愈的疾病特點(diǎn)，隨病情進(jìn)展可侵蝕骨與關(guān)節(jié)組織，從而引起關(guān)節(jié)畸形和功能障礙，對患者身心健康造成嚴(yán)重不利影響。由此可見，加強(qiáng)RA的早期診療十分重要。

甲氨蝶呤為現(xiàn)階段臨床治療RA的常用藥物，主要機(jī)制是通過抑制二氫葉酸還原酶活性及嘌呤核苷酸的合成，發(fā)揮良好的細(xì)胞免疫和體液免疫作用，以此減緩關(guān)節(jié)破壞進(jìn)程[9]。但隨著臨床研究的深入，部分研究證實(shí)，甲氨蝶呤單獨(dú)應(yīng)用對于中晚期RA的療效欠佳，且因用藥劑量較大，往往可能增加肝功能異常等毒性反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險[10-11]。文獻(xiàn)[12]《甲氨蝶呤在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用中國專家共識》推薦，甲氨蝶呤與生物制劑等聯(lián)合應(yīng)用更符合臨床合理用藥規(guī)范。托法替布作為一種新型小分子抑制劑，能選擇性抑制JAK1和JAK3的活性，參與調(diào)控細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)、炎癥反應(yīng)等多個重要的信號通路。同時，在免疫系統(tǒng)中，托法替布可增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，減輕自身免疫反應(yīng)引起的組織損傷，進(jìn)而達(dá)到控制疾病進(jìn)展的目的[13-15]。

本研究結(jié)果顯示，治療24周聯(lián)合組臨床總有效率較對照組高（90.20% vs 75.51%），且患者晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)改善效果更顯著，這與鄧琳等[16]報道甲氨蝶呤單藥及聯(lián)合托法替布治療難治性RA的臨床療效（96.88% vs 72.73%）基本相符。分析原因可能是：甲氨蝶呤對機(jī)體免疫系統(tǒng)功能具有良好的調(diào)節(jié)作用，可抑制T淋巴細(xì)胞活化并減少炎性遞質(zhì)產(chǎn)生，發(fā)揮良好的抗風(fēng)險效果；而托法替布可通過阻斷JAK/STAT信號通路，干擾免疫細(xì)胞中相關(guān)細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)過程，抑制炎癥因子激活，進(jìn)而減輕自身免疫反應(yīng)引起的組織損傷；兩藥聯(lián)合應(yīng)用相輔相成，可從不同的機(jī)制作用于關(guān)節(jié)炎性系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，有助于控制病情進(jìn)展，改善臨床癥狀。RF、ESR均是反映RA病情進(jìn)展的敏感指標(biāo)，被證實(shí)在RA中呈高水平表達(dá)，且與RA疾病活動度和骨侵蝕密切相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療24周聯(lián)合組RF、ESR水平相較于對照組均低，與既往文獻(xiàn)[18]報道相符。分析原因可能與托法替布能有效抑制炎性遞質(zhì)產(chǎn)生，減輕相關(guān)的炎性反應(yīng)和損傷有關(guān)[19-20]。另外，本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異。說明在甲氨蝶呤基礎(chǔ)上，RA患者聯(lián)合托法替布治療耐受性良好，無嚴(yán)重毒副作用發(fā)生。

綜上所述，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA具有良好的效果，能改善患者臨床癥狀，降低類風(fēng)濕因子水平，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

參考文獻(xiàn)

[1]徐連那，李旭艷，龐琳娜，等.甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎對血清疼痛介質(zhì)以及Th1/Th2型細(xì)胞因子的影響[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2022，22（7）：983-986.

[2]石倩倩，趙相卓，王穎，等.小劑量甲氨蝶呤治療幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及其急性肝損傷作用[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2023，51（6）：920-922.

[3] MUELLER R B，SCHULZE-KOOPS H，F(xiàn)URST D E，et al.

Effect of dose adjustments on the efficacy and safety of Tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis： a post hoc analysis of an open-label， long-term extension study （ORAL Sequel）[J].Clin Rheumatol，2022，41（4）：1045-1055.

[4]張艷，王明杰，徐風(fēng)金.甲氨蝶呤聯(lián)合托法替布/益賽普/來氟米特和柳氮磺吡啶對難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效比較[J].現(xiàn)代免疫學(xué)，2023，43（6）：507-513.

[5]莊銘城，王小燕，林澤偉.托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果及對血清選擇素表達(dá)的影響研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2021，18（18）：23-27.

[6]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（4）：242-251.

[7]鄭江霞，張細(xì)鳳，劉圣徽，等.甲氨蝶呤聯(lián)合托法替布治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果及對anti-CCP、IL-6的影響[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2022，19（14）：48-52.

[8]趙穎，張向東，王貫虹.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變與類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、涎液化糖鏈抗原-6相關(guān)性[J].安徽醫(yī)藥，2023，27（10）：1995-1999.

[9] SEBBA A，BINGHAM C O， BYKERK V P，et al.Comparative effectiveness of TNF inhibitor vs IL-6 receptor inhibitor as monotherapy or combination therapy with Methotrexate in biologic-experienced patients with rheumatoid arthritis： an analysis from the CorEvitas RA Registry[J].Clin Rheumatol，2023，42（8）：2037-2051.

[10]王丹，劉靜，陳勇，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者M(jìn)THFR C677T基因多態(tài)性與甲氨蝶呤藥物不良反應(yīng)的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2021，61（34）：11-14.

[11]李明，趙敏，侯良學(xué)，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者還原型葉酸載體1基因多態(tài)性與甲氨蝶呤療效、血藥濃度及不良反應(yīng)的相關(guān)性[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2024，47（3）：278-285.

[12]中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會.甲氨蝶呤在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用中國專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（10）：719-722.

[13]鄒雪，白小娟，張麗卿.艾拉莫德聯(lián)合托法替布治療難治性中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效[J].北京大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2023，55（6）：1013-1021.

[14]徐水明，許俊來，曾國興，等.托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的骨代謝指標(biāo)改善情況[J].廣東醫(yī)學(xué)，2022，43（5）：631-634.

[15]李若茗，解染，田欣，等.托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的快速衛(wèi)生技術(shù)評估[J].中國新藥雜志，2021，30（5）：462-469.

[16]鄧琳，周金軍，儲欣宇，等.托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及對類風(fēng)濕因子的影響[J].臨床合理用藥，2023，16（33）：90-93.

[17]高小芳，袁婷婷.抗CCP抗體、CRP、AKA、ESR聯(lián)合RF檢測在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的診斷價值[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2023，40（1）：154-156.

[18]羅寰，張霞，馮婭嬈，等.托法替布與益賽普分別聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及安全性分析[J].天津醫(yī)藥，2022，50（8）：883-887.

[19]張艷，王明杰，薛燕，等.不同劑量托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效安全性分析及對血清因子水平的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2023，39（1）：114-118.

[20]羅寰，張霞，馮婭嬈，等.托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤對難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者疾病活動度、類風(fēng)濕因子水平及晨僵時間的影響[J].中國醫(yī)師雜志，2023，25（1）：28-32.