水楊酰苯胺類及咪唑并噻唑類抗寄生蟲藥物的理化性質(zhì)及其應(yīng)用研究進展

摘 要： 寄生蟲病嚴(yán)重制約畜牧業(yè)的發(fā)展，由于治療藥物種類較少等問題導(dǎo)致耐藥性嚴(yán)重，且治療效果不佳，因此近年來對于有效防治寄生蟲病的新型藥物需求增加。針對當(dāng)前現(xiàn)狀，大量臨床試驗表明：將兩種或多種抗寄生蟲類藥物聯(lián)用，可能會達(dá)到增強藥物利用度、擴大抗蟲譜并降低寄生蟲耐藥性的目的。為此，將隸屬于咪唑并噻唑類藥物的鹽酸左旋咪唑和隸屬于水楊酰苯胺類藥物的羥氯扎胺聯(lián)合使用，可有效防治線蟲病和吸蟲病，其獨特的作用機理引起了研究者廣泛的關(guān)注。本文就這兩類藥物的作用機理、設(shè)計合成、理化性質(zhì)、研究現(xiàn)狀以及聯(lián)合使用的療效等進行綜述。

關(guān)鍵詞： 寄生蟲；水楊酰苯胺類；咪唑并噻唑類；鹽酸左旋咪唑；羥氯扎胺；療效

中圖分類號：

S859.795"""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"""" 文章編號： 0366-6964（2025）03-1065-11

收稿日期：2024-05-07

基金項目：甘肅省科技計劃項目--科技重大專項計劃（23ZDFA001）；甘肅省科技計劃項目--重點研發(fā)計劃（23YFNA0001）；國家肉牛牦牛產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系（CARS-37）

作者簡介：代國年（1994-），男，甘肅張掖人，博士，主要從事獸醫(yī)藥理學(xué)與毒理學(xué)研究，E-mail：dai940910@163.com

*通信作者：張繼瑜，主要從事獸藥藥理學(xué)與毒理學(xué)研究，E-mail：infzjy@sina.com

Research Progress on The Physicochemical Properties and Applications of Salicylanilines

and Imidazolothiazole Antiparasitic Drugs

DAI" Guonian "LI" Bing1， ZHOU" Yaxin1， LI" Jiang1， XU" Jing1， ZHOU" Xuzheng1， PENG Xiaoting3，ZHANG" Jiyu^1，2*

（1.Lanzhou Institute of Animal Husbandry and Veterinary Medicine， Chinese

Academy of Agricultural Sciences， Lanzhou 730050， China;

2.Gansu Agricultural University， Lanzhou 730070， China;

3.Lanzhou

Biopharmaceutical Factory of Zhongmu Industry Co.， Ltd， Lanzhou 730046， China）

Abstract：" Parasitic diseases significantly hinder the development of animal husbandry. The limited range of therapeutic drugs has led to severe drug resistance and suboptimal treatment outcomes. Consequently， there has been an increased demand for new drugs effective in preventing and treating parasitic diseases. In response， numerous clinical trials demonstrate that combining two or more antiparasitic drugs can enhance efficacy， broaden the antiparasitic spectrum， and mitigate parasite resistance. The combination of levamisole hydrochloride， an imidazole thiazole drug， and oxyclozanide， a salicylamide drug， has proven effective in treating nematode and schistosomiasis， with its unique mechanism of action garnering extensive researcher interest. This article provides a comprehensive review of the mechanisms of action， design and synthesis， physicochemical properties， research status， and therapeutic efficacy of these dual-class drug combinations.

Keywords： parasites; salicylanilines; imidazolothiazoles; levamisole hydrochloride; oxyclozanide; efficacy

*Corresponding author：" ZHANG Jiyu， E-mail： infzjy@sina.com

畜牧業(yè)作為農(nóng)業(yè)的重要組成部分之一，其健康發(fā)展對國家經(jīng)濟水平提高提供很大助力，不僅成功改善整個農(nóng)業(yè)生產(chǎn)結(jié)構(gòu)，也改善了人們的飲食結(jié)構(gòu)，達(dá)到雙結(jié)構(gòu)改善，并且使得居民生活水平也有很大提高^［1］。我國畜牧業(yè)生產(chǎn)基礎(chǔ)條件自改革開放后得到進一步改善、畜禽生產(chǎn)方式以及生產(chǎn)條件逐漸提高，畜牧業(yè)的綜合生產(chǎn)能力以及市場有效供應(yīng)力不斷增強，2022年我國肉類總產(chǎn)量超過9 000萬t，占全球肉類產(chǎn)量的1/4^［2］；禽蛋產(chǎn)量均居世界第一位，奶類產(chǎn)量居世界第三位^［3］。但是畜禽疾病所造成的危害嚴(yán)重影響畜牧業(yè)的發(fā)展。一些可能危及人類生命安全的急性、烈性疫病或者傳染病，國家對其投入大量的資金、科技和精力建設(shè)其檢測、監(jiān)測、防控技術(shù)研究和體系，取得了顯著的結(jié)果^［4］；但是一些亞急性和慢性、死亡率低的畜禽寄生蟲病并未得到應(yīng)有的投入，所以其預(yù)防和治療的研究技術(shù)依舊沿用過去的老方法，尤其在經(jīng)濟條件較差且以畜牧業(yè)為主要經(jīng)濟基礎(chǔ)的邊遠(yuǎn)地區(qū)，飼養(yǎng)方式多為半農(nóng)半牧飼養(yǎng)甚至是純放牧飼養(yǎng)，家畜相比于純舍飼有更高概率感染寄生蟲，并且感染強度更大，導(dǎo)致家畜出現(xiàn)“秋肥、冬瘦、春死亡”^［5］。

寄生蟲病作為畜禽消耗性疾病代表之一，臨床中被寄生蟲感染的動物長期呈現(xiàn)“僵尸”狀態(tài)，造成此狀態(tài)的主要原因有兩個，第一是動物被蟲體寄生后自身營養(yǎng)物質(zhì)被掠奪，導(dǎo)致機體能量攝入不足，無法進行正常的生長發(fā)育；第二是因蟲體分泌有毒物質(zhì)，影響動物的健康成長，進而出現(xiàn)“狂吃不長”的現(xiàn)象^［6］。雄性動物主要呈現(xiàn)發(fā)育遲緩，種用雄性動物表現(xiàn)為繁殖性能嚴(yán)重下滑，雌性動物常以發(fā)情異常、配種后受精率低，即使懷孕后也會出現(xiàn)無征兆流產(chǎn)現(xiàn)象，仔畜成活率極低。寄生蟲不僅可以影響畜禽的身體機能，還會影響其生產(chǎn)性能和畜禽產(chǎn)品的質(zhì)量，增加飼主的經(jīng)濟損失^［7］。因此降低寄生蟲的感染率和宿主的發(fā)病率，不僅可以提高畜禽的成活率，還可以提高飼料的利用率和畜禽產(chǎn)品的安全性，進一步推動農(nóng)業(yè)技術(shù)的發(fā)展。

臨床上針對寄生蟲感染一般都采用單一驅(qū)蟲藥進行治療，但是寄生蟲感染多數(shù)屬混合感染，使用單一驅(qū)蟲藥局限性較大，一般采用多種單一驅(qū)蟲藥聯(lián)合使用，從而達(dá)到驅(qū)蟲的目的；但是單一驅(qū)蟲藥聯(lián)合應(yīng)用存在很大弊端，比如增加獸醫(yī)給藥過程的工作量、聯(lián)合應(yīng)用可能造成一些不可控的不良反應(yīng)以及出現(xiàn)的耐藥性問題等，因此研發(fā)安全可靠的復(fù)方制劑刻不容緩^［8］。

1 水楊酰苯胺類抗寄生蟲藥

水楊酰苯胺（salicylanilide）又名為水楊苯胺、N-水楊酰苯胺，于1948年被發(fā)現(xiàn)后，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)沿用至今^［9］。水楊酰苯胺的化學(xué)式為C13H11NO2，其結(jié)構(gòu)式如圖1所示，由于水楊苯酰胺結(jié)構(gòu)有游離芳香羥基，最初因為其獨特的作用機制被定義為酚類化合物，直至雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)（two-component regulatory system，TCS）的抑制作用被發(fā)現(xiàn)后，才將其調(diào)整為TCS抑制劑^［10］。水楊酰苯胺作為TCS抑制劑之一，最早被用作皮膚殺菌劑，其主要殺菌作用的位點是生物膜：當(dāng)水楊酰苯胺與細(xì)胞結(jié)合后，滲透或部分進入磷脂雙層，取代磷脂雙分子層、消除跨膜pH梯度、破壞細(xì)胞的半透性屏障功能，從而破壞了細(xì)胞膜的完整性，引起滲漏、運輸、呼吸和能量耦合過程被破壞。此外，還可能出現(xiàn)了一些其他影響，例如蛋白質(zhì)變性、酶抑制、氧化能力的喪失和某些金屬的螯合作用^［11-13］。水楊酰苯胺也作為氧化磷酸化解偶聯(lián)劑的一種，主要是通過解偶聯(lián)線粒體和其他能量轉(zhuǎn)導(dǎo)膜中的質(zhì)子驅(qū)動力，致使ATP生成失敗，導(dǎo)致蟲體因能量代謝紊亂而死亡，進而達(dá)到抗寄生蟲的目的^［14］。但是，當(dāng)大量水楊酰苯胺存在時，線粒體在沒有ADP的情況下會處于一種過度攝氧狀態(tài)，因此這也成為大劑量的水楊酰苯胺對哺乳動物、細(xì)菌和細(xì)胞均有一定毒性的主要原因^［10］。

1.1 水楊酰苯胺的設(shè)計及合成

水楊酰苯胺有兩條不同的合成路徑，第一條是以水楊酸、苯胺和三氯經(jīng)磷為原料^［15］，以甲苯或四氯化碳為溶劑，在一定條件下使其發(fā)生反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)冰浴、過濾、干燥后便得到水楊酰苯胺；

第二條是以乙酰水楊酸和苯胺為原料^［16］合成水楊酰苯胺：以二氯亞砜為溶劑，加入乙酰水楊酸，經(jīng)回流后得到中間體2-乙酰氧基苯甲酰氯液體，將其與三乙胺、苯胺和丙酮在一定條件下反應(yīng)，可以得到水楊酰苯胺粗品，粗品經(jīng)乙醇-水重結(jié)晶后制得水楊酰苯胺。

1.2 羥氯扎胺、氯氰碘柳胺的理化性質(zhì)及合成路徑

羥氯扎胺、氯氰碘柳胺和碘醚柳胺均屬于常見的水楊酰苯胺類廣譜驅(qū)蟲藥。羥氯扎胺（oxyclozanide，OXY），又名五氯柳胺和羥氯柳苯胺，因其廣譜性，低毒性，低殘留性以及無耐藥性等優(yōu)良特性，故被用作臨床抗蠕蟲感染的首選藥物。印度和一些歐洲國家是寄生蟲病的高發(fā)病、高感染地區(qū)，因此它們對羥氯扎胺的研究較我國早^［17］，有大量的研究表明該藥的廣譜性和有效性，并已在臨床中大量投入使用。目前為止，國內(nèi)對該藥進行的系統(tǒng)研究和相關(guān)報道較少。羥氯扎胺作為水楊酰苯胺類抗寄生蟲化學(xué)藥物，化學(xué)名為：2，3，5，-三氯-N-（3，5-二氯-2-羥基苯基）-6-羥基苯甲酰胺，其分子式為C13H6Cl5NO3，結(jié)構(gòu)式如圖2 所示。羥氯扎胺為無味的白色或米白色粉末，不溶于水，微溶于氯仿，溶于96％的乙醇，易溶于丙酮，鑒于其不溶于水的性質(zhì)，因此在工業(yè)生產(chǎn)中多采用混懸劑，可一定程度上提高其生物利用度^［18］。羥氯扎胺具有高熔點，其熔點在205～210 ℃；閃點為223.5 ℃±28.7 ℃；一般儲存于0～6 ℃；在紫外區(qū)300 nm處有光吸收，吸光度為0.76。以 2，4-二氯-6-硝基苯酚為原料，依次通過催化加氫還原，與3，5，6-三氯水楊酸酰氯縮合，并在甲醇/水中加入還原性脫色劑精制可制得羥氯扎胺^［19］。

1981年，隨著比利時楊森公司研發(fā)并生產(chǎn)的氯氰碘柳胺（closantel，CST）面世，CST相繼在歐洲、澳洲和亞洲掀起了臨床應(yīng)用熱潮^［20］。隨后在1993年，我國農(nóng)業(yè)部為CST頒發(fā)了二類新藥證書，CST開始大量投入生產(chǎn)并在臨床中廣泛應(yīng)用^［21-22］。

氯氰碘柳胺，又稱氯生泰爾和克羅散泰，化學(xué)名為N-{5-氯-4-［α-（4-氯苯基）-α-氰甲基］-2-甲苯基}-2-羥基-3，5-二碘苯甲酰胺，分子式為C22H14Cl2I2N2O2，結(jié)構(gòu)式如圖3所示。CST為無味的淡黃色粉末，略帶酸性，且具有極強的親脂性；易溶于乙醇、丙酮，微溶于甲醇，不溶于水或者氯仿^［23］。CTS合成主要是以對氯苯乙腈和4-氯2-硝基甲苯為起始原料，經(jīng)過一系列反應(yīng)生成CTS^［24］。

1.3 水楊酰苯胺類藥物在抗寄生蟲方面的應(yīng)用

肝片吸蟲病作為一種全球性疾病，在世界各地都有分布，比如非洲的尼日利亞、澳洲的澳大利亞、亞洲的巴基斯坦、中國、伊朗以及美國等一些國家均有報道^［25］。澳大利亞每年因預(yù)防和治療牛羊肝片吸蟲的費用就高達(dá)將近2 500萬美元，感染數(shù)量大約有四千萬的羊和六百萬的牛^［23］。據(jù)報道，肝片吸蟲病是孟加拉國主要的寄生蟲病，每年給孟加拉國造成約五十萬美元的損失，其中黃牛和水牛的發(fā)病率分別為60%和99.99%，山羊和綿羊的發(fā)病率分別為12.29%和8.34%^［26］。El-Shazly等^［27］報道關(guān)于卡達(dá)利亞中心動物肝片吸蟲的感染情況，結(jié)果顯示奶牛、水牛、綿羊和山羊的總感染率分別為12.31%、9.73%、17.84%和5.40%；每克糞便平均蟲卵數(shù)分別為22、13.6、148.3和8.6；奶牛、水牛和綿羊肝臟中肝片吸蟲（幼蟲）的平均數(shù)量分別為69.1、62.7和208.1；并且不同地區(qū)的奶牛、水牛、綿羊和山羊的感染率分布存在很大差異：綿羊在曼扎拉地區(qū)的感染率最高（23.07%），在馬塔里亞地區(qū)感染率最低（6.35%）；奶牛在曼扎拉地區(qū)感染率最高（20.9%），在謝爾賓地區(qū)感染率最低（9.43%）；水牛在曼扎拉地區(qū)感染率最高（19.29%），在米特·加姆爾地區(qū)感染率最低（4.93%）；山羊在曼扎拉地區(qū)感染率相對較高（12.5%），在米特·加姆爾感染率最低（0%）。因此，El-Shazly推測綿羊可能是造成環(huán)境污染和人類感染肝片吸蟲的主要來源^［27］。在2006年，WHO評估全球約240萬人感染肝片吸蟲，1.8億人存在被感染風(fēng)險^［28］。動物寄生蟲病的廣發(fā)性和傳染性使其在每次發(fā)生的時候都會伴隨著巨大的經(jīng)濟損失，因此抗寄生蟲藥物是動物寄生蟲病預(yù)防和治療的關(guān)鍵，也是畜牧養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵。隨著藥物的研發(fā)，一些廣譜、低毒、高效的抗寄生蟲藥物逐漸在臨床中應(yīng)用，但隨著大范圍的使用，副作用以及耐藥性也演變成一個巨大的問題。

OXY和CTS作為水楊酰苯胺類抗寄生蟲藥物的代表，也是治療肝片吸蟲病的主力軍，具有安全、穩(wěn)定、高效等特性，在臨床使用中備受青睞；同其他抗寄生蟲藥物相比，OXY和CTS具備無污染、低殘留等良好的理化性質(zhì)，且至今未出現(xiàn)耐藥性的相關(guān)報道。

OXY作為抑制肝片吸蟲肆虐的主要藥物之一，同其他的水楊酰苯胺類抗寄生蟲一樣，OXY是一種氧化磷酸化解偶聯(lián)劑，其主要的作用機理是通過阻斷蟲體的氧化磷酸化過程，抑制蟲體線粒體中的三磷酸腺苷（ATP）即能量的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致蟲體因能量代謝紊亂而死亡^［29］。多年來，國內(nèi)外的專家學(xué)者利用牛、羊等動物對OXY進行了大量的臨床試驗，證明OXY在抗寄生蟲感染過程中，具有良好的療效，特別是在治療肝片吸蟲感染方面效果顯著。Mooney 等^［30］采用多種抗寄生蟲藥對比治療肝片吸蟲感染羊的過程中，在感染后的7、14、21和56 d分別收集糞便樣品進行處理，發(fā)現(xiàn)在用OXY治療第14天后，糞便中蟲卵數(shù)減少100%。試驗證明在治療對三氯苯達(dá)唑等有耐藥性的寄生蟲感染時，OXY治療組的效果顯著。Coles和Stafford ^［31］在用四種藥物治療對三氯苯達(dá)唑具有耐藥性的吸蟲感染中，OXY和左旋咪唑聯(lián)合應(yīng)用效果最好。此外，大量文獻(xiàn)顯示，OXY在與其他抗蠕蟲藥物進行對比治療中，表現(xiàn)出良好的治療效果，還可用于治療對其他藥物具有耐藥性的蠕蟲感染。比如Arias等^［32］在治療感染雷登同盤吸蟲（Paramphistomum daubneyi）的牛時，分別采用四種藥物進行對比治療，OXY的效果最好，驅(qū)蟲效果達(dá)到90%以上。

CTS也是一種很強的氧化磷酸化解偶聯(lián)劑，在抗寄生蟲方面，它的藥理作用與OXY相同。有研究者發(fā)現(xiàn)，感染肝片吸蟲病的綿羊在CTS給藥后4～8 h內(nèi)可明顯檢測到肝片吸蟲ATP合成受阻，12～24 h后蟲體細(xì)胞發(fā)生明顯變化，24～48 h后蟲體內(nèi)的線粒體ATP耗盡，并產(chǎn)生嚴(yán)重的代謝紊亂，最終在蟲體死亡后經(jīng)膽管排出體外^［33］。CTS還可用于多種寄生蟲的防治，比如吸蟲類、線蟲類以及節(jié)肢動物的幼蟲類蟲體感染^［34］。Maes等^［35］、Lee等^［36］以及郭莉莉^［37］均以患有肝片吸蟲病的羊為靶動物，給予一定劑量的CTS進行治療，結(jié)果顯示CTS的治愈率可達(dá)到100%。Borgsteede等^［38］設(shè)計了兩種實驗動物模型，一種是人為誘導(dǎo)無寄生蟲病的6月齡黑白花犢牛感染奧氏奧斯特線蟲、腫孔古柏線蟲和肝片吸蟲；另外一種是將同類型的黑白花犢牛引入有胃腸道線蟲和肝片吸蟲史的養(yǎng)殖場，自然感染寄生蟲，將成功感染寄生蟲的樣本給予CTS治療后發(fā)現(xiàn)，CTS對兩種感染方式感染的肝片吸蟲均有高的殺滅效果。

由此可見，OXY和CTS對肝片吸蟲以及其他類型的蠕蟲有很強的殺滅作用，可以高效治療感染肝片吸蟲的家畜，且不產(chǎn)生耐藥性；降低肝片吸蟲對畜牧業(yè)的威脅，以及對人類生活安全的風(fēng)險。

2 咪唑并噻唑類抗寄生蟲藥

自19世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)咪唑以來，研究和開發(fā)咪唑類化合物成為一個熱門領(lǐng)域^［39］。咪唑是一種五元氮雜環(huán)，具有多種生理活性^［40］。咪唑類化合物存在于多種天然產(chǎn)物和合成分子中，在新藥研發(fā)（獸藥、農(nóng)藥、人藥）、人工材料、人工受體、醫(yī)療衛(wèi)生、仿生催化劑等方面有著廣泛應(yīng)用^［41］。稠雜環(huán)體系具備作為藥物先導(dǎo)物的潛質(zhì)，具有廣泛的生理活性，如抗癌、抗炎、抗氧化、抗病毒和抗菌等，在藥物化學(xué)領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注，其中最著名的是在融合的五元雜環(huán)中含有橋頭氮原子^［42-44］的咪唑并［2，1-b］噻唑（imidazo［2，1-b］thiazole），其結(jié)構(gòu)式如圖4所示。

2.1 咪唑并［2，1-b］噻唑的合成

合成咪唑并［2，1-b］噻唑一般沿用傳統(tǒng)方法^［45］：鹵代羰基化合物與含硫氮雜環(huán)反應(yīng)合成咪唑并［2，1-b］噻唑類化合物，不同的雜環(huán)可使酮的取代"" 基處于不同的位置，合成過程如圖5所示。

咪唑并［2，1-b］噻唑衍生物中左旋咪唑是應(yīng)用最廣泛的，該化合物具有驅(qū)腸蟲作用，主要用于防治蛔蟲病和鉤蟲病^［46］；也可以作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，具有免疫調(diào)節(jié)和免疫刺激作用^［47］；還可以用于肺癌、乳腺癌手術(shù)后或急性白血病、惡化淋巴瘤化療后作為輔助治療，對修復(fù)受損細(xì)胞有一定功效^［48］。

2.2 左旋咪唑的理化性質(zhì)及合成路徑

左旋咪唑（levamisole， LEV）又名左旋咪唑堿、左旋四咪唑等，化學(xué)名為（S）-6-苯基-2，3，5，6-四氫咪唑并［2，1-b］噻唑，分子式為C11H12N2S，結(jié)構(gòu)式如圖6所示；LEV為無味的白色至近乎于白色結(jié)晶性粉末，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等中高極性有機溶劑，難溶于水，為提高其溶水性一般以鹽酸鹽形式存在，酸性條件下較穩(wěn)定，堿性條件下易分解。LEV作為咪唑并［2，1-b］噻唑的衍生物，四咪唑（tetramisole）的左旋體，主要用于人畜寄生蟲病的防治，咪唑區(qū)和含硫噻唑區(qū)是左旋咪唑藥理作用的兩個活性區(qū)。而LEV的合成主要有三種方式：第一種是以SOC12和（Z）N-［3-（2-羥基-2-苯乙基）噻唑-2（3H）-亞基］乙酰胺為原料，合成中間產(chǎn)物：（Z）N-［3-（2氯-2-苯乙基）噻唑-2（3H）-亞基］乙酰胺，然后經(jīng)過不同反應(yīng)中合成LEV；第二種是以1，2-二溴乙烷異丙醇和4-苯基咪唑啉-2-硫酮為原料合成LEV；第三種是以2-［2-亞氨基噻唑-3（2H）-基］-1-苯基-1-乙醇為原料合成LEV^［49］。

2.3 左旋咪唑的研究進展

19世紀(jì)60年代，四咪唑面世，首次被確證了具有抗蟲活性，并對其代謝物進行了分離純化和鑒定^［50］，同時在臨床驗證中發(fā)現(xiàn)口服低劑量四咪唑可以防治胃腸道線蟲和肺線蟲^［49］。19世紀(jì)70年代，通過Renoux等^［51］發(fā)表的關(guān)于四咪唑參與的小鼠立克次體感染后的抗原競爭和非特異性免疫試驗將四咪唑的研究領(lǐng)域首次推向高峰，拉開了LEV的研究序幕，不再將LEV局限于防治寄生蟲，將其擴展到了其他物種、其他細(xì)菌、原蟲、病毒和腫瘤細(xì)胞等^［52］，目的是為了檢驗LEV在治療人類各疾病中的作用。隨著大批量的臨床研究開展并得到相應(yīng)的結(jié)果，最終證明LEV可以作為免疫刺激物或者抑制物^［53］，可用于五個方面：防治人畜線蟲感染及真菌、細(xì)菌、病毒引發(fā)的全身性皮膚感染；病毒侵入機體，導(dǎo)致機體和精神長期處于虛弱狀態(tài)；風(fēng)濕類疾病，比如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、萊姆病和Reiter綜合征；癌癥患者放化療后的輔助治療。標(biāo)志著四咪唑及其光學(xué)異構(gòu)體對各種宿主防御機制及免疫調(diào)節(jié)作用受到了極大的關(guān)注^［54］。19世紀(jì)70―80年代，因一篇關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者服用LEV三周后粒細(xì)胞異常減少的病例^［55］，將LEV不良反應(yīng)報道拉開了序幕，多方報道之后導(dǎo)致LEV在免疫治療領(lǐng)域的地位逐漸下滑^［56］。

2.4 左旋咪唑在抗寄生蟲方面的應(yīng)用

在畜牧業(yè)中，LEV主要用于驅(qū)殺胃腸道線蟲（gastrointestinal nematodes，GINs）。胃腸道線蟲主要是指寄生在胃腸道中的線蟲，具有全球性和感染性，是影響畜牧業(yè)生產(chǎn)的主要因素之一^［57］。其中，捻轉(zhuǎn)血矛線蟲是危害最重要的GINs之一，在全球GINs感染排行榜上具有代表性地位^［58］。捻轉(zhuǎn)血矛線蟲通常被稱為“扭轉(zhuǎn)血線蟲”或“胃蟲”，是溫暖氣候地區(qū)的綿羊和山羊高致病性GINs^［59］。LEV是治療捻轉(zhuǎn)血矛線蟲的代表性藥物之一。根據(jù)報道，LEV驅(qū)除線蟲的機制有兩種，第一種是通過抑制線蟲ATP生成而驅(qū)蟲：對于線蟲來說ATP是其生存的至關(guān)重要條件之一，而ATP的主要來源是被琥珀酸脫氫酶-富馬酸酯復(fù)合體代替的細(xì)胞色素氧化酶-氧系統(tǒng)，該系統(tǒng)可作為末端電子受體，將富馬酸鹽還原成琥珀酸鹽，而LEV在體外或體內(nèi)均為富馬酸還原酶的強效立體定向抑制劑，這其中也包括了對耐噻苯達(dá)唑的捻轉(zhuǎn)血矛線蟲^［60］。因此，水溶性LEV分子通過其角質(zhì)層滲透到線蟲中，到達(dá)近似的酶作用位點，并被水解形成水不溶性代謝物DL-2-氧代-3-（2-巰乙基）-5-二苯基咪唑啉（OMPI），然后通過與酶的活性中心的一個或多個-SH基團相互作用而使富馬酸酯還原酶失活，形成穩(wěn)定的S-S鍵，從而使得蟲體能量減少，促進死亡^［61］。第二種是LEV可作為擬膽堿類競爭劑，競爭煙堿乙酰膽堿受體，發(fā)揮驅(qū)蟲作用：LEV與煙堿乙酰膽堿受體結(jié)合后，Na+通道被激活，大量Na+涌入細(xì)胞內(nèi)，致使蟲體神經(jīng)肌肉細(xì)胞膜發(fā)生去極化反應(yīng)，蟲體肌肉產(chǎn)生持續(xù)性收縮和痙攣性麻痹，最終被宿主通過蠕動胃腸道排出體外^［62］。寸金全等^［63］將10 mg·kg^-1劑量的LEV給予胃腸道多種線蟲感染的山羊后發(fā)現(xiàn)：蟲卵轉(zhuǎn)陰率為67.3%，蟲卵減少率為97.9%；張雪^［64］以自然感染且呈現(xiàn)混合感染寄生蟲（捻轉(zhuǎn)血矛線蟲、肝片吸蟲、毛尾線蟲、莫尼茨絳蟲等）的羊為研究對象，對其給予LEV、伊維菌素和阿苯達(dá)唑進行驅(qū)蟲處理后發(fā)現(xiàn)，LEV組蟲卵減少率為62.2%，蟲卵轉(zhuǎn)陰率為10%，驅(qū)蟲效果良好，進一步證明了LEV對GINs的滅殺作用；Packianathan等^［65］將0.2mg·kg^-1多阿維汀和6.0 mg·kg^-1 LEV混合制成固定劑量組合注射劑，與單用7.5 mg·kg^-1鹽酸左旋咪唑?qū)θ斯じ腥綠INs的牛進行治療后發(fā)現(xiàn)組合注射劑較單用LEV對GINs的殺滅作用更強，這也拉開了將LEV與其他抗寄生蟲藥物聯(lián)合使用的序幕，DeRosa等^［66］也用同樣的結(jié)論對其進行了進一步證明；也有研究者使用LEV、阿苯達(dá)唑和伊維菌素治療感染捻轉(zhuǎn)血毛線蟲病的長頸鹿，結(jié)果顯示其蟲卵減少率分別為 100%、80%、45%，蟲卵轉(zhuǎn)陰率分別為90%、50%、0%。使用左旋咪唑聯(lián)合阿苯達(dá)唑、伊維菌素進行二次驅(qū)蟲試驗，蟲卵減少率均為100%，再一次證明了LEV無論是單用還是聯(lián)合其他藥物均對GINs有滅殺作用。但是，大規(guī)模使用LEV后將面臨GINs對LEV產(chǎn)生耐藥性，如 Howell等^［67］，從 2002 年開始，歷時四年對美國南部46個山羊、綿羊牧場進行流行病學(xué)調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，捻轉(zhuǎn)血毛線蟲對LEV、噻苯咪唑和伊維菌素產(chǎn)生抗藥性的比例為54%、98%和76%；Sczesny-Moraes等^［68］也對巴西的16個羊養(yǎng)殖場進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)左旋咪唑大規(guī)模使用后再次使用將產(chǎn)生可怕的耐藥性，嚴(yán)重時LEV的使用將對寄生蟲不產(chǎn)生任何效果。這也預(yù)示著LEV將需要和其他種類的抗寄生蟲藥物聯(lián)合使用，在確保其治療效果的同時避免耐藥性的產(chǎn)生。

3 羥氯扎胺聯(lián)合左旋咪唑?qū)纳x病的防治

OXY和LEV作為不同類別的廣譜抗寄生蟲藥，聯(lián)合使用不僅可以避免耐藥性的產(chǎn)生，還可以對寄生蟲有更好的防治效果。比如Georgiev和Gruev ^［69］ 比較了OXY和LEV單獨給藥或聯(lián)合給藥對患有前后盤吸蟲病的牛、綿羊和山羊的治療效果，治療后第10和15天顯微鏡蟲卵檢查發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合LEV和OXY與單獨的LEV相比，對綿羊和山羊的治療效果由30％～80％上升至47.7％～92.0％，同比上升12%～17.7%，對牛的治療效果由0～50％上升至20％～73.20％，同比上升20%～23.2%；聯(lián)合LEV和OXY與單獨的OXY相比，對綿羊和山羊的治療效果由73.94％～99.40％上升至89.07％～99.98％，同比上升0.58%～15.13%，OXY對牛的治療效果由74.84％～89.97％上升至99.32％～99.96％，同比上升9.99%～24.48%。王娟等^［70］對OXY和LEV復(fù)方藥物的臨床藥效進行研究，發(fā)現(xiàn)其對牦牛肝片吸蟲和消化道線蟲均有顯著的驅(qū)殺作用，其中0.25、0.5 mL·kg^-1劑量組的臨床效果最好，臨床應(yīng)用推薦劑量為0.25 mL·kg^-1。Byaruhanga和Okwee-Acai^［71］比較廣譜驅(qū)蟲藥阿苯達(dá)唑、OXY聯(lián)合LEV、伊維菌素對兩種不同品系山羊（穆本德、波爾雜交）的驅(qū)蟲效果，結(jié)果顯示，阿苯達(dá)唑?qū)δ卤镜律窖蚝筒栯s交山羊蟲卵降低比例是28.5%和11.0%；伊維菌素對穆本德山羊和波爾雜交山羊蟲卵降低比例是98.00%和78.47%；OXY聯(lián)合LEV對穆本德山羊和波爾雜交山羊蟲卵降低比例是91.00%和84.88%。Shrimali等^［72］使用OXY聯(lián)合LEV對感染肝片吸蟲的山羊進行治療后發(fā)現(xiàn)其驅(qū)蟲率可以達(dá)到97.38%，治療后的山羊恢復(fù)正常狀態(tài)，血生化指標(biāo)參數(shù)與未感染的山羊相比無顯著性差異。為探究OXY、LEV、硝碘酚腈、氯舒隆、阿苯達(dá)唑?qū)δ腿缺竭_(dá)唑的吸蟲的殺滅效果，Coles和Stafford^［31］使用OXY聯(lián)合LEV、硝碘酚腈、氯舒隆、阿苯達(dá)唑治療耐三氯苯達(dá)唑的吸蟲感染斷奶雜交羔羊，結(jié)果顯示OXY聯(lián)合LEV和硝碘酚腈效果顯著，其蟲卵減少率分別是99.6%和100%。綜上所述，OXY聯(lián)合LEV對家畜體內(nèi)的吸蟲（前后盤吸蟲、肝片吸蟲）、線蟲、絳蟲以及耐三氯苯達(dá)唑的吸蟲等寄生蟲病都具有很好的驅(qū)蟲活性，且與其他藥物相比較，OXY和LEV聯(lián)合用藥的協(xié)同驅(qū)蟲活性比單獨用藥效果更好，更值得臨床推薦使用。

4 展 望

混合感染型寄生蟲病是宿主動物無法徹底痊愈的主要原因，藥物防治是降低寄生蟲感染率的關(guān)鍵途徑，也是降低寄生蟲病危害養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展的主要措施。研發(fā)可以高效治療混合感染型寄生蟲病的藥物或復(fù)方制劑迫在眉睫，不僅可以保證動物養(yǎng)殖業(yè)的穩(wěn)定發(fā)展，也為人類食品安全提供保障。OXY和LEV屬于不同類別的抗寄生蟲藥物，可組合成抗寄生蟲感染的復(fù)方制劑，對寄生蟲混合感染現(xiàn)象進行針對性治療；不僅擴大抗蟲譜，而且能產(chǎn)生協(xié)同作用。目前，OXY和LEV的復(fù)方在國外已廣泛用于治療混合感染肝片吸蟲、線蟲病的牛羊，該藥的研發(fā)也為國內(nèi)牛羊的驅(qū)蟲提供新的選擇，助力解決畜牧生產(chǎn)中的關(guān)鍵性問題。

將OXY和LEV聯(lián)合使用并達(dá)到協(xié)同增效的作用需要考慮很多關(guān)鍵問題，比如OXY和LEV聯(lián)合使用后是否會因為藥物間的相互作用，影響各自的吸收和利用；動物對LEV的耐藥性是否會對OXY的吸收和分布產(chǎn)生影響等，解決這些問題將對后續(xù)其他抗寄生蟲藥物聯(lián)合使用提供方法和思路，也為治愈混合感染型寄生蟲病提供新的方向。

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（編輯 白永平）