急性髓系白血病黏連蛋白突變的研究進(jìn)展

[摘要]"急性髓系白血病（acute"myeloid"leukemia，AML）是一種預(yù)后不良的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。研究證實(shí)黏連蛋白突變可增強(qiáng)造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞的自我更新能力并抑制其分化，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)髓系惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。本文旨在系統(tǒng)梳理黏連蛋白突變?cè)贏ML中的臨床意義及其促進(jìn)疾病進(jìn)展的作用機(jī)制，并以此為基礎(chǔ)，探討其潛在靶向治療前景。

[關(guān)鍵詞]"急性髓系白血??；黏連蛋白；突變；作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)]"R733.71""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.05.027

急性髓系白血病（acute"myeloid"leukemia，AML）是一種最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。AML起源于造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞的克隆性增殖和分化成熟障礙，具有高度異質(zhì)性、進(jìn)展迅速、預(yù)后不良的特點(diǎn)[1]。目前，治療AML的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案是阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素。不同年齡段AML患者的5年總生存率存在顯著差異；年輕AML患者的5年總生存率為50%，而60歲及以上AML患者的5年總生存率則不足10%[2-3]。分子遺傳學(xué)的最新突破加深人們對(duì)AML發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，同時(shí)明晰AML患者相較于健康人群患病風(fēng)險(xiǎn)升高的內(nèi)在機(jī)制[4]。

在眾多類型腫瘤中，黏連蛋白被視為常見(jiàn)的突變蛋白復(fù)合體之一[5]。髓系腫瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤及尤因肉瘤等的多種惡性腫瘤中均已鑒定出黏連蛋白環(huán)亞基及其調(diào)節(jié)因子突變[6-7]。研究表明黏連蛋白的核心亞基（STAG2、SMC1、SMC3和RAD21）及其關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子（PDS5、NIPBL）在13%的初診AML患者、21%的繼發(fā)性AML患者中發(fā)生突變[8]。全基因組測(cè)序結(jié)果揭示AML患者存在黏連蛋白復(fù)合體突變現(xiàn)象，攜帶t（8;21）（q22;q22.1）染色體易位的AML表現(xiàn)出顯著的臨床與生物學(xué)異質(zhì)性特征，導(dǎo)致約40%的AML患者疾病復(fù)發(fā)[9-11]。在唐氏綜合征相關(guān)急性巨核細(xì)胞白血?。╝cute"megakaryoblastic"leukemia"with"Down"syndrome，DS-AMKL）中，高達(dá)50%的患者檢測(cè)出黏連蛋白基因突變[12-13]。本文就黏連蛋白突變?cè)贏ML發(fā)病中的作用機(jī)制、臨床意義研究進(jìn)展作一綜述。

1""黏連蛋白的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

黏連蛋白由SMC1、SMC3、RAD21、STAG1/2"""4個(gè)核心亞基組成。SMC1和SMC3各自折疊，分別形成反向平行的卷曲螺旋，其中具有鉸鏈結(jié)構(gòu)域的一端緊密結(jié)合形成異二聚體；另一端通過(guò)球狀A(yù)TP酶的“頭部”與RAD21相連，形成黏連蛋白環(huán)狀結(jié)構(gòu)[14]。SMC1與SMC3通過(guò)構(gòu)建環(huán)狀結(jié)構(gòu)緊密環(huán)繞姐妹染色單體，精密調(diào)控染色體的結(jié)構(gòu)、拓?fù)鋵W(xué)特性及姐妹染色單體間的黏連狀態(tài)[15-16]。STAG1與STAG2作為高度保守的黏連蛋白亞基，在促進(jìn)黏連蛋白與DNA有效結(jié)合的過(guò)程中發(fā)揮不可或缺的作用。STAG1/2與黏連蛋白復(fù)合物其他核心亞基間存在功能上的相似性。敲除STAG1和STAG2的小鼠可迅速出現(xiàn)骨髓再生障礙和全血細(xì)胞減少癥[17]。

黏連蛋白還包括調(diào)節(jié)亞基，如NIPBL、MAU2、WAPL、PDS5A和PDS5B[18-20]。RAD21除在黏連蛋白環(huán)形成中發(fā)揮作用外，還可為其他調(diào)節(jié)亞基提供結(jié)合平臺(tái)。PDS5結(jié)合RAD21的N端部分，PDS5A和PDS5B蛋白表現(xiàn)出很強(qiáng)的序列保守性，且是互斥的黏連蛋白輔助亞基，在阻止黏連蛋白介導(dǎo)的環(huán)擠出中發(fā)揮作用。PDS5的翻譯后修飾可調(diào)節(jié)黏連蛋白的分解[21]。WAPL不僅通過(guò)RAD21的相互作用與粘連蛋白結(jié)合，還可與SMC3、PDS5和STAG1/2結(jié)合[22]。

2""黏連蛋白突變?cè)贏ML預(yù)后中的意義

目前人們對(duì)黏連蛋白突變?cè)贏ML預(yù)后中的意義仍存在爭(zhēng)議。核心亞基STAG2突變被認(rèn)為是預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，此發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)STAG2在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并為臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供新視角。近期一項(xiàng)關(guān)于髓系惡性腫瘤黏連蛋白突變亞基特異性分析結(jié)果顯示，所有診斷為髓系惡性腫瘤患者的STAG2突變最常見(jiàn)；72.5%的攜帶黏連蛋白突變的AML患者中，存在核心亞基STAG2突變，且STAG2突變型AML患者的總生存期顯著低于STAG2野生型AML[23]。

然而，人們對(duì)黏連蛋白復(fù)合體其他成員突變?cè)谒柘的[瘤發(fā)展中的確切作用也存在爭(zhēng)議。目前對(duì)黏連蛋白復(fù)合體其他亞基在AML中的具體作用尚未得到充分驗(yàn)證，如RAD21。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究分析14例發(fā)生RAD21基因突變AML患者的基因組、形態(tài)學(xué)和免疫表型特征，觀察到RAD21突變與其他黏連蛋白復(fù)合體成員的突變是相互排斥的，這與既往研究結(jié)果一致[24-27]。關(guān)于RAD21突變?cè)贏ML預(yù)后中的意義，Eckardt等[28]研究發(fā)現(xiàn)RAD21突變型AML患者與RAD21野生型AML患者的完全緩解率和總生存期等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該研究證實(shí)與野生型AML患者相比，SMC1A突變患者和SMC3突變患者的完全緩解率比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，較低的SMC3蛋白水平與歐洲白血病網(wǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)組別分類有顯著相關(guān)性[29]。

3""黏連蛋白突變?cè)贏ML中的作用機(jī)制

3.1""造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞自我更新能力增強(qiáng)及分化紊亂

在不同的造血細(xì)胞群及AML細(xì)胞系中，大量研究將造血分化和表型變化與染色質(zhì)可及性的變化聯(lián)系起來(lái)。在早期造血和髓系分化中，造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞的自我更新能力增強(qiáng)，而造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞的分化則因黏連蛋白突變或缺失受損[30]。研究認(rèn)為，STAG2的缺失可顯著影響AML及造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞的染色質(zhì)折疊模式、啟動(dòng)子活性及基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制。研究表明STAG2缺失的造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞表現(xiàn)出與AML相似的轉(zhuǎn)錄失調(diào)水平[31]。下調(diào)STAG2的表達(dá)將導(dǎo)致原代人CD34+細(xì)胞中造血干細(xì)胞特異性基因增加[32]。在具有黏連蛋白突變的造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞中，敲低造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞調(diào)節(jié)因子ERG、GATA2或RUNX1可逆轉(zhuǎn)由黏連蛋白突變引起的分化阻滯[33]。

多梳抑制復(fù)合物（polycomb"repressive"complex，PRC）1和PRC2是促進(jìn)轉(zhuǎn)錄基因沉默保守的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子。研究表明黏連蛋白亞基RAD21突變可促進(jìn)PRC2募集，上調(diào)PRC2靶基因HoxA7與HoxA9的表達(dá)水平，促進(jìn)造血干細(xì)胞的自我更新[34]。研究揭示黏連蛋白調(diào)節(jié)亞基PDS5A是PRC1誘導(dǎo)基因沉默的新型調(diào)節(jié)因子[35]。黏連蛋白已被證明通過(guò)與組織特異性轉(zhuǎn)錄因子（如Etv6）相互作用，在誘導(dǎo)紅系分化中發(fā)揮作用。黏連蛋白的缺失導(dǎo)致被Etv6抑制的基因無(wú)法被激活，進(jìn)而導(dǎo)致紅細(xì)胞分化異常[30]。由于SMC3單倍體不足，造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞的自我更新能力增強(qiáng)，但SMC3與FLT3-ITD共同沉默可導(dǎo)致AML進(jìn)展[36]。另有研究表明僅黏連蛋白的缺失不足以完全誘導(dǎo)AML，黏連蛋白雜合突變可能依賴與其他蛋白突變的協(xié)同作用引發(fā)AML。

3.2""黏連蛋白復(fù)合體突變對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的影響

黏連蛋白與增強(qiáng)子或啟動(dòng)子的相互作用可調(diào)控TAL1和ERG等特定造血轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和功能。最新一項(xiàng)研究揭示STAG2和RUNX1在維系短程染色質(zhì)相互作用和轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程中存在獨(dú)特相互作用，導(dǎo)致骨髓增生異常綜合征[37]。在人白血病K562細(xì)胞系的RUNX1基因座內(nèi)鑒定出保守調(diào)控元件/啟動(dòng)子區(qū)域中存在黏連蛋白亞基，推斷黏連蛋白復(fù)合體的突變可通過(guò)影響增強(qiáng)子及其靶基因的活性狀態(tài)在AML發(fā)展進(jìn)程中扮演關(guān)鍵角色。

4""粘連蛋白突變AML的治療靶點(diǎn)

既往研究證實(shí)，去甲基化藥物對(duì)攜帶STAG2或RAD21基因突變的骨髓增生異常綜合征患者有效，且對(duì)伴有SMC3基因突變的CD34+細(xì)胞有不同程度的抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)溴結(jié)構(gòu)域和超末端基序（bromodomain"and"extra-terminal"motif，BET）抑制劑JQ1可減少STAG2突變細(xì)胞中異常RUNX1和ERG的轉(zhuǎn)錄，并降低STAG2突變體的白血病干細(xì)胞特征[38]。攜帶黏連蛋白突變的成人AML患者過(guò)表達(dá)自我更新基因HoxA7/HoxA9，而2種類端粒沉默干擾體1（disruptor"of"telomeric"silencing"1-like，DOT1L）抑制劑EPZ-4777、EPZ-5676可阻斷RAD21或SMC3突變雜合子小鼠造血干細(xì)胞的異常自我更新，減少黏連蛋白突變細(xì)胞中HoxA7/HoxA9的異常表達(dá)[39]。在MLL基因重排急性淋巴細(xì)胞白血病中，DOT1L抑制劑被認(rèn)為是一種潛在的治療策略。研究表明STAG2的丟失可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)域環(huán)的大小發(fā)生變化及基因組區(qū)室化發(fā)生改變?；蚪M變化導(dǎo)致基因表達(dá)改變，包括HoxA基因座的失調(diào)，導(dǎo)致疾病進(jìn)展?；蚪M結(jié)構(gòu)的改變還可導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路發(fā)生改變，這可能是治療STAG2突變AML的策略之一。多聚ADP核糖聚合酶（poly"ADP"ribose"polymerase，PARP）家族成員參與多個(gè)生物學(xué)過(guò)程，特別是DNA損傷反應(yīng)。STAG2突變可促進(jìn)AML的高水平DNA損傷，增加對(duì)PARP抑制劑的敏感度，這在體外和體內(nèi)研究中均得到證實(shí)。黏連蛋白復(fù)合體的另外2個(gè)成員SMC1和RAD21發(fā)生失活突變時(shí)，U937和K562細(xì)胞表現(xiàn)出與STAG2突變細(xì)胞相似的對(duì)PARP抑制劑的反應(yīng)特性[8]。

5""小結(jié)

通過(guò)遺傳篩選技術(shù)，人們首次在酵母中發(fā)現(xiàn)黏連蛋白復(fù)合體亞基結(jié)構(gòu)。自此人們?cè)诮沂攫みB蛋白復(fù)合體塑造基因組結(jié)構(gòu)、調(diào)控基因表達(dá)及維護(hù)基因組完整性方面取得長(zhǎng)足進(jìn)展。目前證據(jù)表明AML中觀察到的黏連蛋白突變可導(dǎo)致干細(xì)胞樣表型變化、造血分化受損和疾病進(jìn)展。黏連蛋白復(fù)合體在AML及其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的突變頻率較高，預(yù)示其作為潛在治療靶點(diǎn)的廣闊前景。但對(duì)黏連蛋白突變?nèi)绾斡|發(fā)一系列下游效應(yīng)、這些效應(yīng)中哪些是關(guān)鍵性驅(qū)動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)化的因素仍是亟待解決的科學(xué)問(wèn)題。因此，深入探索粘連蛋白突變的疾病轉(zhuǎn)化機(jī)制并尋求更有效的治療策略是當(dāng)前研究的迫切需求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–10–28）

（修回日期：2024–12–15）

（上接第98頁(yè)）

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（收稿日期：2024–11–09）

（修回日期：2024–12–10）