布魯菌致骨損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

[摘要]"布魯菌病是感染布魯菌導(dǎo)致的易侵襲骨骼和肌肉系統(tǒng)的人畜共患病，可給人體帶來關(guān)節(jié)痛、骨骼畸形、殘疾、勞動(dòng)能力喪失等不良后果。本文擬從細(xì)菌的直接作用和免疫病理反應(yīng)兩方面出發(fā)，對(duì)布魯菌致骨損傷發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期更深入地了解布魯菌致骨損傷的機(jī)制，更好地預(yù)防和治療布魯菌致骨損傷。

[關(guān)鍵詞]"布魯菌；布魯菌??；骨損傷；機(jī)制

[中圖分類號(hào)]"R516.7""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.05.029

感染布魯菌可導(dǎo)致布魯菌病，布魯菌病是一種在世界范圍內(nèi)流行的人獸共患傳染病[1-3]。在中國(guó)，布魯菌病屬于國(guó)家法定報(bào)告的乙類傳染病。《2023年我國(guó)衛(wèi)生健康事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》[4]數(shù)據(jù)顯示，2022年全國(guó)布魯菌病的發(fā)病人數(shù)為66"138例，2023年全國(guó)布魯菌病的發(fā)病人數(shù)為70"439例，位居全國(guó)甲乙類傳染病報(bào)告發(fā)病人數(shù)第5位。布魯菌病的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱，多汗，乏力，關(guān)節(jié)痛及肝、脾、淋巴結(jié)腫大等，骨骼關(guān)節(jié)是最易感染布魯菌的器官[5-6]。骨骼關(guān)節(jié)受累可導(dǎo)致患者喪失勞動(dòng)能力或發(fā)生殘疾，極大損害患者身體健康，甚至引發(fā)疫區(qū)農(nóng)牧民因病致貧、因貧致病的惡性循環(huán)[7-10]。目前，感染布魯菌引起骨骼損傷的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。本文總結(jié)并分析相關(guān)文獻(xiàn)中布魯菌致骨損傷機(jī)制的最新研究進(jìn)展。

1""骨損傷

布魯菌感染易累及骨骼和肌肉系統(tǒng)[11]。布魯菌病患者出現(xiàn)的骨關(guān)節(jié)病變是人類活動(dòng)性疾病中最常見的局限性疾病[12]。研究表明10%～85%的布魯菌病患者會(huì)出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病變[13]。布魯菌具有骨關(guān)節(jié)定位的特征[14]。布魯菌所引發(fā)的骨損傷主要危害脊柱與大關(guān)節(jié)，主要病理表現(xiàn)是骨關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，導(dǎo)致骨質(zhì)發(fā)生改變，病情嚴(yán)重時(shí)，患者可出現(xiàn)局限性骨質(zhì)破壞和骨膿腫；隨后在骨修復(fù)的作用下，軟骨下和破壞灶周圍形成彌漫性骨質(zhì)硬化，導(dǎo)致關(guān)節(jié)間隙變窄，甚至出現(xiàn)骨性強(qiáng)直、肌腱韌帶骨化[15]。布魯菌累及肩、脊柱、膝、骶髂等關(guān)節(jié)時(shí)，常引起游走性刺痛[15]。年齡與骨骼損傷部位有關(guān)[11，16]。脊柱是布魯菌引起的骨損傷最常見的部位，發(fā)生率為2%～53%；其中，頸椎、腰椎和骶骨是脊柱損傷常見的侵襲部位，主要引起局灶性脊柱炎和彌漫性脊柱炎[11，17-18]。布魯菌通過血液途徑播散，并發(fā)椎間盤炎；椎間盤炎是布魯菌侵襲骨關(guān)節(jié)最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式，可引起骨質(zhì)改變和神經(jīng)后遺癥[19]。

2""骨損傷的機(jī)制

2.1""細(xì)菌的直接作用

布魯菌是一種革蘭陰性菌，其是一種無運(yùn)動(dòng)性、無莢膜、兼性厭氧的細(xì)胞內(nèi)寄生菌，可直接與骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等作用而影響骨骼關(guān)節(jié)系統(tǒng)[20-21]。牛種布魯菌可直接與成骨細(xì)胞相互作用并在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，抑制成骨細(xì)胞的分化和功能，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致骨丟失，減少成骨細(xì)胞中礦物質(zhì)沉積；但牛種布魯菌不能調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的膠原沉積[14，20]。感染布魯菌導(dǎo)致前破骨細(xì)胞體積變小、鈣吸收能力下降[22]。同時(shí)，高毒性布魯菌入侵后可損害破骨細(xì)胞生長(zhǎng)，延緩破骨細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，這可能與人布魯菌病患者中經(jīng)常發(fā)生進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)病變和慢性感染有關(guān)[22-23]。

2.2""免疫病理反應(yīng)

2.2.1""誘導(dǎo)趨化因子、細(xì)胞因子和金屬蛋白酶的"表達(dá)""牛種布魯菌感染成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞并在其中存活，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子、金屬蛋白酶和趨化因子的表達(dá)，這可能與布魯菌病患者骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)有關(guān)[24-26]。成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Osterix和Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runt-related"transcription"factor"2，RUNX2）是骨形成過程中的重要轉(zhuǎn)錄因子，參與成骨細(xì)胞的分化及骨形成[27]。布魯菌感染導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6，IL-6通過抑制RUNX2和Osterix的表達(dá)阻礙骨形成[24，28-30]。然而有學(xué)者指出牛種布魯菌感染不能調(diào)節(jié)RUNX2的表達(dá)[12]。牛種布魯菌感染的巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡和基質(zhì)沉積[25]。牛種布魯菌感染誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分泌IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte"ehemoattractant"protein-1，MCP-1）[14]。檢測(cè)堿性磷酸酶（alkaline"phosphatase，ALP）活性變化是評(píng)估成骨細(xì)胞分化能力的方法之一。因此，ALP可作為成骨細(xì)胞分化成熟的標(biāo)志物[31]。牛種布魯菌感染可降低ALP活性[20]。核因子κB受體活化因子配體（receptor"activator"of"nuclear"factor-κB"ligand，RANKL）導(dǎo)致破骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)增加，從而加快破骨細(xì)胞的成熟和分化[32]。牛種布魯菌感染通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2和p38絲裂原激活蛋白激酶信號(hào)通路誘導(dǎo)RANKL上調(diào)，通過誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化導(dǎo)致骨損失[20，25]。

2.2.2""調(diào)控自噬過程""自噬是調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化、凋亡和維持骨穩(wěn)態(tài)的重要環(huán)節(jié)[33]。微管相關(guān)蛋白輕鏈3（microtubule-associated"protein"light"chain"3，LC3）作為自噬相關(guān)基因的同源物，可調(diào)控自噬體的形成和成熟。其中，LC3Ⅱ是公認(rèn)的自噬體標(biāo)志物[34]。自噬基因Beclin1是參與自噬的特異基因，可推動(dòng)自噬的進(jìn)行；螯合體1（sequestosome"1，SQSTM1，又稱為p62）負(fù)責(zé)將廣泛蛋白運(yùn)輸至自噬體內(nèi)，并確保廣泛蛋白被有效清除[35]。牛種布魯菌感染誘導(dǎo)小鼠成骨前體細(xì)胞MC3T3-E1中LC3Ⅱ、Beclin1的表達(dá)增加，p62的表達(dá)減少，表明牛種布魯菌感染致MC3T3-E1細(xì)胞中的自噬被激活[12]。牛種布魯菌感染成骨細(xì)胞，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix"metallopeptidase，MMP）-2分泌導(dǎo)致骨丟失，而MMP-2分泌依賴自噬途徑的激活[12]。牛種布魯菌感染依賴自噬體-溶酶體融合、磷脂酰肌醇3激酶活化和溶酶體蛋白酶調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能，但不依賴細(xì)菌的細(xì)胞內(nèi)復(fù)制[12]。骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是骨基質(zhì)中的一種非膠原蛋白[20]。OPN在細(xì)菌感染組織中對(duì)成骨細(xì)胞的功能產(chǎn)生負(fù)面影響[12]。牛種布魯菌感染的成骨細(xì)胞中OPN的轉(zhuǎn)錄增加，這一過程依賴自噬途徑[12]。牛種布魯菌感染抑制Osterix也依賴自噬途徑[12]。

2.2.3""調(diào)控細(xì)胞凋亡""連接蛋白43（connexin"43，Cx43）是骨骼中表達(dá)的主要縫隙連接蛋白亞型，可促進(jìn)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)，維持骨細(xì)胞活力[36]。牛種布魯菌感染抑制Cx43的表達(dá)，骨細(xì)胞中Cx43缺失導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加[36-37]。牛種魯菌感染影響幾種整合素的表達(dá)，誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡[37]。牛種布魯菌感染可增加叢生蛋白、凋亡抑制蛋白、抗凋亡因子的表達(dá)，促凋亡蛋白的表達(dá)減少，從而抑制滑膜細(xì)胞凋亡[14，38]。然而，牛種布魯菌感染成熟破骨細(xì)胞時(shí)，無論布魯菌毒力如何，都不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡[23]。

2.2.4""布魯菌和免疫細(xì)胞的相互作用""研究表明非特異性免疫和特異性免疫均與布魯菌導(dǎo)致的骨損傷有關(guān)[39]。巨噬細(xì)胞感染布魯菌時(shí)，可促進(jìn)TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌，以致破骨細(xì)胞生成；被吸引到感染部位的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞與布魯菌脂蛋白發(fā)生相互作用，產(chǎn)生TNF-α，從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成；在骨環(huán)境中的促炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)成骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞生成MCP-1；這種相互作用產(chǎn)生病理性惡性循環(huán)，加劇骨損傷[14]。感染布魯菌時(shí)，巨噬細(xì)胞可刺激B細(xì)胞增長(zhǎng)，但巨噬細(xì)胞不參與誘導(dǎo)B細(xì)胞表達(dá)RANKL的過程，因此巨噬細(xì)胞不能促進(jìn)牛種布魯菌感染的B細(xì)胞誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成[37，40]。

牛種布魯菌感染巨噬細(xì)胞分泌IL-6，誘導(dǎo)T細(xì)胞分泌IL-17[41]。IL-17誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）的產(chǎn)生，間接刺激破骨細(xì)胞的生成[14]。牛種布魯菌感染巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子。在此炎癥環(huán)境的T細(xì)胞中，TNF-α是參與破骨細(xì)胞生成的主要促炎性細(xì)胞因子[14]。在局部炎癥環(huán)境影響下，輔助性T細(xì)胞1轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏⌒暂o助性T細(xì)胞17[14]。牛種布魯菌感染激活B細(xì)胞，B細(xì)胞又為牛種布魯菌提供感染環(huán)境[42-43]。B細(xì)胞可能有助于布魯菌慢性感染[42]。用小鼠脾臟純化的B細(xì)胞進(jìn)行體外研究證明，牛種布魯菌感染可誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子、MMP-9和RANKL的分泌[14]。RANKL和促炎性細(xì)胞因子可促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成，而骨保護(hù)蛋白（osteoprotegerin，OPG）則可抑制B細(xì)胞介導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成，表明RANKL通過增強(qiáng)破骨細(xì)胞的分化在促進(jìn)骨質(zhì)吸收過程中扮演核心角色[37]。牛種布魯菌感染B細(xì)胞促進(jìn)骨髓來源單核細(xì)胞形成功能性破骨細(xì)胞[37]。

2.2.5""調(diào)節(jié)內(nèi)分泌""研究發(fā)現(xiàn)急性布魯菌病患者血清皮質(zhì)醇含量相對(duì)于健康對(duì)照者顯著升高[44-45]。Pesce等[46]研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇使牛種布魯菌在骨細(xì)胞中的復(fù)制增加。皮質(zhì)醇抑制牛種布魯菌感染的成骨細(xì)胞中Cx43的表達(dá)[46]。皮質(zhì)醇抑制破骨細(xì)胞生成，而脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）對(duì)破骨細(xì)胞生成沒有影響[46]。腎上腺類固醇不能直接調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化。因此，腎上腺類固醇可誘導(dǎo)牛種布魯菌感染的骨細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化的能力不同。牛種布魯菌感染的骨細(xì)胞促進(jìn)功能性破骨細(xì)胞形成，這種作用可被皮質(zhì)醇抑制[46]。皮質(zhì)醇增強(qiáng)牛種布魯菌感染對(duì)成骨細(xì)胞基質(zhì)沉積的抑制作用[47]。

糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid"receptor，GR）是決定糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）發(fā)揮效應(yīng)的重要載體[48]。細(xì)胞對(duì)皮質(zhì)醇的敏感度不僅取決于血清濃度，還取決于不同GR亞型的比例[46]。GRα是介導(dǎo)GC作用的主要功能性受體；GRβ無法與GC結(jié)合，但可與GRα競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合核內(nèi)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件，是GRα的內(nèi)源性抑制因子[49]。牛種布魯菌感染可降低GRα和GRβ基因的轉(zhuǎn)錄，提高GRα/β的轉(zhuǎn)錄比例，從而促進(jìn)皮質(zhì)醇對(duì)骨細(xì)胞的作用[46]。皮質(zhì)醇的細(xì)胞內(nèi)水平取決于同工酶11β-羥基類固醇脫氫酶（11β-hydroxysteroid-dehydrogenase"type，11β-HSD）1和11β-HSD2的作用，其可將可的松轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇[46]。牛種布魯菌感染可促進(jìn)11β-HSD1的轉(zhuǎn)錄，抑制11β-HSD2的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)11β-HSD1/2比值增加，以增加細(xì)胞內(nèi)皮質(zhì)醇的生物利用度[46]。

3""小結(jié)與展望

布魯菌具有骨關(guān)節(jié)嗜性，但其機(jī)制尚未完全闡明。布魯菌引起的骨損傷是該菌與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果，包括布魯菌的直接作用和機(jī)體的免疫病理反應(yīng)。其中，免疫病理反應(yīng)較復(fù)雜，包括誘導(dǎo)趨化因子、細(xì)胞因子和MMP的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞凋亡，調(diào)控自噬過程，對(duì)免疫細(xì)胞的影響和調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等。目前，除鼠外，其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的布魯菌病關(guān)節(jié)炎模型未見報(bào)道。因此，盡快構(gòu)建多種布魯菌骨損傷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型有利于進(jìn)一步探討布魯菌致骨損傷的機(jī)制，以便尋找新的治療方案。了解布魯菌致骨損傷的機(jī)制能更好地預(yù)防和治療該病。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] QURESHI"K"A，"PARVEZ"A，"FAHMY"N"A，"et"al."Brucellosis："Epidemiology，"pathogenesis，"diagnosis"and"treatment-A"comprehensive"review[J]."Ann"Med，"2023，"55（2）："2295398.

[2] 劉佳音，"田國(guó)忠，"于高娃，"等."布魯菌多重?zé)晒舛縋CR方法的建立與應(yīng)用[J]."中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào)，"2022，"38（4）："309–316.

[3] 李樹軍，"張玉龍，"馬龍，"等."虎紅平板凝集試驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)試管凝集試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附方法在布魯菌病中檢測(cè)的特性及診斷效能[J]."中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，"2022，"22（11）："1078–1081.

[4] 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)."2023年我國(guó)衛(wèi)生健康事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)[EB/OL]."（2024-08-29）[2025-01-19]."https：//"www.gov.cn/lianbo/bumen/202408/content_6971241.htm.

[5] 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)."布魯氏菌病診斷："WS"269-2019[S/OL]."（2019-01-02）[2025-02-05]."http：//www.nhc.gov.cn/wjw/s9491/201905/b109b71e7a624256985b573944b5d292/files/55d653517e924a01bb9aadceea7d93be.pdf.

[6] 尚智鑫，"喬春梅，"王欣，"等."布魯菌病性骨關(guān)節(jié)炎影像學(xué)研究進(jìn)展[J]."臨床放射學(xué)雜志，"2023，"42（5）："881–884.

[7] ZHANG"N，"ZHOU"H，"HUANG"D"S，"et"al."Brucellosis"awareness"and"knowledge"in"communities"worldwide："A"systematic"review"and"Meta-analysis"of"79"observational"studies[J]."PLoS"Negl"Trop"Dis，"2019，"13（5）："e0007366.

[8] RUBACH"M"P，"HALLIDAY"J"E，"CLEAVELAND"S，"et"al."Brucellosis"in"low-income"and"middle-income"countries[J]."Curr"Opin"Infect"Dis，"2013，"26（5）："404–412.

[9] 劉秀萍."基于“布病防控健康行”的疾病預(yù)防控制健康扶貧模式[J]."職業(yè)與健康，"2019，"35（15）："2137–2140.

[10] 杜蘭平."人間布魯菌病隱性感染隨訪結(jié)局的系統(tǒng)綜述和Meta分析[D]."長(zhǎng)春："吉林大學(xué)，"2024.

[11] ESMAEILNEJAD-GANJI"S"M，"ESMAEILNEJAD-"GANJI"S"M"R."Osteoarticular"manifestations"of"human"brucellosis："A"review[J]."World"J"Orthop，"2019，"10（2）："54–62.

[12] PESCE"VIGLIETTI"A"I，"GENTILINI"M"V，"ARRIOLA"BENITEZ"P"C，"et"al."B."Abortus"modulates"osteoblast"function"through"the"induction"of"autophagy[J]."Front"Cell"Infect"Microbiol，"2018，"8："425.

[13] ADETUNJI"S"A，"RAMIREZ"G，"FOSTER"M"J，"et"al."A"systematic"review"and"Meta-analysis"of"the"prevalence"of"osteoarticular"brucellosis[J]."PLoS"Negl"Trop"Dis，"2019，"13（1）："e0007112.

[14] GIAMBARTOLOMEI"G"H，"ARRIOLA"BENITEZ"P"C，"DELPINO"M"V."Brucella"and"osteoarticular"cell"activation："Partners"in"crime[J]."Front"Microbiol，"2017，"8："256.

[15] 國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳，"國(guó)家中醫(yī)藥局綜合司."關(guān)于印發(fā)鼠疫等傳染病診療方案（2023年版）的通知[EB/OL]."（2023-12-14）[2025-01-20]."http：//www.nhc.gov.cn/"ylyjs/pqt/202312/75cfff021a484d0c9c200f85f2bf746b.

shtml.

[16] 周洋."布魯桿菌性脊柱炎臨床特點(diǎn)與手術(shù)策略[D]."烏魯木齊："新疆醫(yī)科大學(xué)，nbsp;2021.

[17] 何雄，"郭輝."布魯菌骨關(guān)節(jié)病的研究進(jìn)展[J]."兵團(tuán)醫(yī)學(xué)，nbsp;2·023，"21（2）："50–52.

[18] 白玉鳳，"牛娟琴，"葉建軍，"等."布氏桿菌性脊柱炎的CT及MRI表現(xiàn)[J]."臨床放射學(xué)雜志，"2017，"36（9）："1311–1315.

[19] ERDEM"H，"ELALDI"N，"BATIREL"A，"et"al."Comparison"of"Brucellar"and"tuberculous"spondylodiscitis"patients："Results"of"the"multicenter"\"backbone-1"study\"[J]."Spine"J，"2015，"15（12）："2509–2517.

[20] FREIBERGER"R"N，"LóPEZ"C"A"M，"SVIERCZ"F"A，""et"al."B."abortus"infection"promotes"an"imbalance"in"the"adipocyte-osteoblast"crosstalk"favoring"bone"resorption[J]."Int"J"Mol"Sci，"2023，"24（6）："5617.

[21] G?OWACKA"P，"?AKOWSKA"D，"NAYLOR"K，"et"al."Brucella-virulence"factors，"pathogenesis"and"treatment[J]."Pol"J"Microbiol，"2018，"67（2）："151–161.

[22] 王鑫，"丁家波."布魯菌病關(guān)節(jié)炎的致病機(jī)制研究進(jìn)展[J]."生命科學(xué)，"2020，"32（11）："1237–1242.

[23] KHALAF"O"H，"CHAKI"S"P，"GARCIA-GONZALEZ"D"G，"et"al."Interaction"of"Brucella"abortus"with"osteoclasts："A"step"toward"understanding"osteoarticular"Brucellosis"and"vaccine"safety[J]."Infect"Immun，"2020，"88（4）："e00822–19.

[24] PESCE"VIGLIETTI"A"I，"GIAMBARTOLOMEI"G"H，"QUARLERI"J，"et"al."Brucella"abortus"infection"modulates"3T3-L1"adipocyte"inflammatory"response"and"inhibits"adipogenesis[J]."Front"Endocrinol"（Lausanne），"2020，"11："585923.

[25] SCIAN"R，"BARRIONUEVO"P，"FOSSATI"C"A，"et"al."Brucella"abortus"invasion"of"osteoblasts"inhibits"bone"formation[J]."Infect"Immun，"2012，"80（7）："2333–2345.

[26] SCIAN"R，"BARRIONUEVO"P，"GIAMBARTOLOMEI"G"H，"et"al."Granulocyte-macrophage"colony-stimulating"factor-"and"tumor"necrosis"factor"alpha-mediated"matrix"metalloproteinase"production"by"human"osteoblasts"and"monocytes"after"infection"with"Brucella"abortus[J]."Infect"Immun，"2011，"79（1）："192–202.

[27] 劉亞北，"段建華，"魏軍營(yíng)."基于RUNX2/Osterix信號(hào)通路探討自擬益腎接骨湯對(duì)脛骨骨折非感染性骨不連患者骨代謝的影響[J]."國(guó)醫(yī)論壇，"2024，"39（3）："30–32.

[28] ZHANG"Y，"LI"X，"CHIHARA"T，"et"al."Comparing"immunocompetent"and"immunodeficient"mice"as"animal"models"for"bone"tissue"engineering[J]."Oral"Dis，"2015，"21（5）："583–592.

[29] CHIHARA"T，"ZHANG"Y，"LI"X，"et"al."Effect"of"short-"term"betamethasone"administration"on"the"regeneration[J]."Histol"Histopathol，"2020，"35（7）："709–717.

[30] KANESHIRO"S，"EBINA"K，"SHI"K，"et"al."IL-6"negatively"regulates"osteoblast"differentiation"through"the"SHP2/MEK2"and"SHP2/Akt2"pathways"in"vitro[J].""J"Bone"Miner"Metab，"2014，"32（4）："378–392.

[31] 陳香麗，"張慧敏，"張紫佳."骨碎補(bǔ)UPLC指紋圖譜與人骨肉瘤細(xì)胞MG63中堿性磷酸酶活性的譜效關(guān)系研究[J]."天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，"2024，"36（2）："293–302.

[32] YAO"Z，"GETTING"S"J，"LOCKE"I"C."Regulation"of"TNF-induced"osteoclast"differentiation[J]."Cells，"2021，"11（1）："132.

[33] 陳汝娜，"魏立偉，"柴爽，"等."內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與自噬交互作用在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)病中的研究進(jìn)展[J/OL]."中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，"2024."（2024-10-09）[2025-01-20]."https：//kns.cnki.net/kcms2/article/abstract？v=x0sJsLzXXbhx3C3R6OVKrC47jR7feLx0G5rtWyWs3dEgLvgGaB55F7pxmrjwXwTqTuD4VfC0gG0YzKWITNyAIeKLbM2sdf_D62GisNhXmIqZM3mjtJqTG7Od1ytyjFR8LSYsn3xSQGYqTgrEcJWrCvXGGQLT65n51BYW27iCluY=amp;uniplatform=NZKPT.

[34] MAO"X"B，"CHENG"Y"H，"XU"Y"Y."MiR-204-5p"promotes"diabetic"retinopathy"development"via"downregulation"of"microtubule-associated"protein"1"light"chain"3[J]."Exp"Ther"Med，"2019，"17（4）："2945–2952.

[35] 袁宇晴，"龍丹，"謝超群，"等."三物白散對(duì)胃癌細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白Beclin1、LC3、p62表達(dá)的影響[J]."中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，"2024，"30（3）："30–36.

[36] BIVI"N，"NELSON"M"T，"FAILLACE"M"E，"et"al."Deletion"of"Cx43"from"osteocytes"results"in"defective"bone"material"properties"but"does"not"decrease"extrinsic"strength"in"cortical"bone[J]."Calcif"Tissue"Int，"2012，"91（3）："215–224.

[37] PESCE"VIGLIETTI"A"I，"ARRIOLA"BENITEZ"P"C，"GIAMBARTOLOMEI"G"H，"et"al."Brucella"abortus-"infected"B"cells"induce"osteoclastogenesis[J]."Microbes"Infect，"2016，"18（9）："529–535.

[38] SCIAN"R，"BARRIONUEVO"P，"RODRIGUEZ"A"M，"""et"al."Brucella"abortus"invasion"of"synoviocytes"inhibits"apoptosis"and"induces"bone"resorption"through"RANKL"expression[J]."Infect"Immun，"2013，"81（6）："1940–1951.

[39] 劉小平."布魯菌病罹患骨關(guān)節(jié)損害的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及患者血清中1，"25（OH）2D3及其可溶性受體的水平及意義[D]."西寧："青海大學(xué)，"2021.

[40] SPERA"J"M，"HERRMANN"C"K，"ROSET"M"S，"et"al."A"Brucella"virulence"factor"targets"macrophages"to"trigger"B-cell"proliferation[J]."J"Biol"Chem，"2013，"288（28）："20208–20216.