自噬在對乙酰氨基酚誘導(dǎo)肝損傷中的作用

摘要：對乙酰氨基酚（APAP）是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，過量服用則會(huì)造成嚴(yán)重肝損傷甚至死亡。近年來，APAP誘導(dǎo)的肝損傷（AILI）發(fā)生率呈上升趨勢，已成為全球肝移植的第二大常見原因。自噬是一種高度保守的分解代謝過程，通過溶酶體降解去除不需要的胞質(zhì)蛋白和細(xì)胞器，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和細(xì)胞器的更新。大量研究表明，自噬在AILI的病理生理中起著關(guān)鍵作用，其機(jī)制涉及APAP蛋白加合物、氧化應(yīng)激、JNK活化、線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等。本文通過闡述自噬在AILI中的生物學(xué)機(jī)制，為AILI的治療和自噬調(diào)節(jié)劑的開發(fā)提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：自噬；醋氨酚；化學(xué)性與藥物性肝損傷；病理過程

基金項(xiàng)目：甘肅省衛(wèi)生健康行業(yè)科研項(xiàng)目（GSWSKY2023-34）；第九四〇醫(yī)院研究生導(dǎo)師專項(xiàng)課題（2023YXKY020）；中央高校優(yōu)秀青年團(tuán)隊(duì)培育項(xiàng)目（31920220065）；甘肅省非感染性肝病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（21JR7RA017）

Role of autophagy in treatment of paracetamol-induced liver injury

XING Guojing1a，1b，2，WANG Lifei1a，LUO Longlong1a，ZHENG Xiaofeng3，GAO Chun1a，YU Xiaohui1a，ZHANG Jiucong1a

1.a.Department of Gastroenterology，b.Gansu Provincial Key Laboratory of Stem Cells and Genetic Drugs，The 940 Hospital of Joint Logistic Support Force of PLA，Lanzhou 730050，China；2.Department of Gastroenterology，General Hospital of Ningxia Medical University，Yinchuan 750001，China；3.Department of Gastroenterology，The Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China

Corresponding author：ZHANG Jiucong，zhangjiucong@163.com（ORCID：0000-0003-4006-3033）

Abstract：N-acetyl-p-aminophenol（APAP）is an antipyretic analgesic commonly used in clinical practice，and APAP overdose can cause severe liver injury and even death.In recent years，the incidence rate of APAP-induced liver injury（AILI）tends to increase，and it has become the second most common cause of liver transplantation worldwide.Autophagy is a highly conserved catabolic process that removes unwanted cytosolic proteins and organelles through lysosomal degradation to achieve the metabolic needs of cells themselves and the renewal of organelles.A large number of studies have shown that autophagy plays a key role in the pathophysiology of AILI，involving the mechanisms such as APAP protein conjugates，oxidative stress，JNK activation，mitochondrial dysfunction，inflammatory response and apoptosis.This article elaborates on the biological mechanism of autophagy in AILI，in order to provide a theoretical basis for the treatment of AILI and the development of autophagy regulators.

Key words：Autophagy；Acetaminophen；Chemical and Drug Indued Liver Injury；Pathologic Processes

Research funding：Gansu Province Health Care Industry Research Program（GSWSKY2023-34）；Special Projects for Graduate Student Supervisors of the 940th Hospital（2023YXKY020）；Project of Excellent Youth Team Training for the Central Universities（31920220065）；Gansu Provincial Clinical Medical Research Center for Non-infectious Liver Diseases（21JR7RA017）

對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）是用于治療發(fā)熱和疼痛的非處方藥［1］。治療劑量下被認(rèn)為是安全的，過量服用則會(huì)造成劑量依賴性的肝損傷或肝衰竭，甚至死亡［2-3］。然而，治療劑量的APAP也可以在酒精、慢性肝病、營養(yǎng)、年齡和遺傳等因素的作用下誘發(fā)肝損傷［4］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，APAP過量服用每年導(dǎo)致50 000～80 000次急診就診、26 000次住院和300～500人死亡［5］。過量服用APAP導(dǎo)致的肝毒性是急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）的主要原因，占美國和歐洲某些地區(qū)ALF病例的50%以上［6］；在我國，APAP引起的肝衰竭僅次于乙型肝炎［7］。APAP誘導(dǎo)的肝損傷（acetaminophen induced liver injury，AILI）已成為一個(gè)重大公共衛(wèi)生問題。自噬是一種高度保守的細(xì)胞內(nèi)降解途徑，在不利的環(huán)境條件下被激活，通過選擇性去除有毒蛋白質(zhì)聚集體和受損的線粒體來保護(hù)細(xì)胞［8］。近年來，越來越多的研究提示，自噬可通過影響APAP蛋白加合物（APAP-adducts，APAP-AD）、氧化應(yīng)激、JNK活化、線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡從而減輕肝損傷。本文通過綜述自噬在AILI中的作用機(jī)制，為藥物性肝損傷的預(yù)防和治療提供新的思路和參考。

1 AILI的發(fā)病機(jī)制

APAP產(chǎn)生肝毒性的機(jī)制復(fù)雜，是一系列病理生理過程共同作用的結(jié)果，目前尚未完全闡明。研究表明當(dāng)服用APAP時(shí)，大部分（85%～90%）APAP被Ⅱ期結(jié)合酶代謝，主要經(jīng)尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）和磺?；D(zhuǎn)移酶（SULT）轉(zhuǎn)化為無毒的APAP葡糖苷酸（APAP-GLU）和APAP硫酸鹽（APAP-SUL），然后通過腎臟排泄到尿液中。只有極小的一部分（大約2%）作為原型隨尿液排泄。剩余的APAP（5%～9%）被細(xì)胞色素P450酶進(jìn)一步代謝，主要是細(xì)胞色素P450 2E1（CYP2E1），形成高反應(yīng)性中間代謝物N-乙酰對苯醌亞胺（NAPQI）［9］。NAPQI是一種肝毒性代謝產(chǎn)物，在APAP治療劑量下，可被肝臟中的谷胱甘肽（GSH）及其還原酶還原為無毒物質(zhì)從膽汁和尿液中排泄出去［10］。然而，當(dāng)APAP過量服用后，Ⅱ期代謝酶飽和時(shí)，過量的NAPQI會(huì)耗盡細(xì)胞質(zhì)和線粒體中的GSH，破壞線粒體的正?？寡趸芰?。此外，過量的NAPQI與具有巰基的細(xì)胞蛋白（尤其是線粒體蛋白）共價(jià)結(jié)合形成APAP-AD［11］，干擾細(xì)胞氧化還原平衡，導(dǎo)致線粒體功能紊亂，活性氧（ROS）增加。重要的是，NAPQI和ROS可引起線粒體DNA損傷，激活JNK信號通路［12］。磷酸化JNK（p-JNK）易位至線粒體并導(dǎo)致線粒體電子傳遞鏈（ETC）功能障礙和ROS釋放增加。積累的ROS繼續(xù)誘導(dǎo)JNK磷酸化，JNK的持續(xù)激活使線粒體ROS擴(kuò)增，導(dǎo)致激活循環(huán)［13］。此外，p-JNK可誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)變（MPT）孔的打開，增加線粒體滲透性和孔隙轉(zhuǎn)變，并啟動(dòng)凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）和核酸內(nèi)切酶G的釋放，導(dǎo)致核DNA的斷裂，最終引起肝細(xì)胞壞死［14］（圖1）。目前認(rèn)為，APAP誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙在AILI的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用。

2自噬

2.1自噬的分類自噬最早由Ashford和Porter于1962年提出，是一種維持營養(yǎng)和能量穩(wěn)態(tài)并消除細(xì)胞內(nèi)病原體的生存機(jī)制。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)容物進(jìn)入溶酶體的不同方式，自噬可分為3大類：微自噬、伴侶介導(dǎo)的自噬和巨自噬［15］。微自噬是指溶酶體或液泡內(nèi)膜直接內(nèi)陷并包裹細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，膜破裂后在細(xì)胞器腔內(nèi)降解的過程［16］。伴侶介導(dǎo)的自噬是一個(gè)非常復(fù)雜和特異的途徑，具有高度選擇性。其過程涉及分子伴侶熱休克同源蛋白70識別帶有KFERQ基序的底物蛋白，形成復(fù)合物后與溶酶體膜上的受體蛋白LAMP2A結(jié)合，分子伴侶對底物進(jìn)行去折疊，形成易位復(fù)合體，通過LAMP2A多聚化進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解［17］。巨自噬（簡稱自噬）是一個(gè)進(jìn)化上保守的代謝過程。蛋白質(zhì)和其他細(xì)胞質(zhì)成分被隔離在隔離膜中，隔離膜膨脹和閉合形成雙層囊泡結(jié)構(gòu)，即為自噬體，然后自噬體和溶酶體融合并最終降解［18］。雖然這些類型的自噬在機(jī)制上彼此不同，但以上3種自噬的最終結(jié)果都是將不需要的或損壞的細(xì)胞組分輸送到溶酶體進(jìn)行降解。自噬根據(jù)營養(yǎng)狀況，可以進(jìn)一步分為營養(yǎng)豐富的選擇性自噬和饑餓條件下的非選擇性自噬［19-20］。其中，選擇性自噬主要針對一些特定的底物，如錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集體、受損和多余的細(xì)胞器、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和脂滴以及入侵的細(xì)菌和病毒［21］。線粒體自噬就是一種選擇性自噬，負(fù)責(zé)選擇性去除受損和多余的線粒體，這對于調(diào)控APAP過量時(shí)肝細(xì)胞中功能性線粒體的數(shù)量至關(guān)重要［22］。越來越多的證據(jù)表明，自噬功能障礙或失調(diào)與多種肝臟疾病（如非酒精性脂肪性肝病、酒精相關(guān)性肝病、藥物性肝損傷、乙型肝炎、肝缺血再灌注損傷和肝細(xì)胞癌）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［23］。因此，靶向自噬可能是治療這些肝臟疾病的潛在策略。

2.2自噬的過程自20世紀(jì)90年代Yoshinori Ohsumi在啤酒酵母中發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)基因（autophagy-related gene，ATG）以來，學(xué)者們通過基因篩選在酵母中鑒定出40多種ATG，其中大約有30多種ATG參與了自噬的形成。自噬是一個(gè)多步驟連續(xù)的過程，主要分為以下四個(gè)部分，包括：（1）起始。單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）和雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1）是自噬的上游調(diào)控因子。在哺乳動(dòng)物中，自噬的起始由Unc-51樣激酶（ULK）1/2、ATG13、FIP200和ATG101組成的ULK復(fù)合物調(diào)節(jié)。在營養(yǎng)豐富的條件下，mTORC1通過磷酸化ULK復(fù)合物從而阻止自噬啟動(dòng)。然而，在應(yīng)激狀態(tài)下（如饑餓、缺氧）AMPK被激活，在特定位點(diǎn)磷酸化ULK并激活ULK以促進(jìn)自噬［24］。（2）成核?；罨腢LK復(fù)合物轉(zhuǎn)移到吞噬細(xì)胞上，激活由Beclin1、液泡蛋白分選34（Vps34）、Vps15和ATG14L組成的磷脂酰肌醇3-激酶（PtdIns3K）復(fù)合物，誘導(dǎo)吞噬載體成核［25］。在此期間，自噬膜的伸長和閉合還需要兩個(gè)泛素樣偶聯(lián)系統(tǒng)。第一種是ATG12偶聯(lián)系統(tǒng)：ATG12在ATG7和ATG10的幫助下與ATG5共價(jià)偶聯(lián)，然后與ATG16L結(jié)合形成ATG12-ATG5-ATG16L復(fù)合物，該復(fù)合物在功能上充當(dāng)LC3的E3樣連接酶，能夠在自噬過程中，以一種低聚物的形式涂覆在吞噬泡的表面或尖端以啟動(dòng)其伸長和彎曲。第二種是LC3偶聯(lián)系統(tǒng)：ATG4裂解LC3產(chǎn)生LC3-Ⅰ。然后，LC3-Ⅰ通過ATG3和ATG7與磷脂酰乙醇胺（PE）結(jié)合，形成LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ?qū)⒆陨斫Y(jié)合到自噬體膜中以驅(qū)動(dòng)延伸和閉合。最終，膨脹的膜在其需要降解的細(xì)胞成分周圍閉合，形成一個(gè)完整的自噬體［26］。（3）自噬體與溶酶體的轉(zhuǎn)運(yùn)和融合。成熟的自噬體通過細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體，最后與溶酶體融合，形成自溶酶體（通常稱為自噬溶酶體）。（4）自噬體的降解和回收。在自溶酶體中，被吞噬的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器最終被溶酶體酶降解，所得的能量物質(zhì)被重吸收以供重復(fù)使用［27］。整個(gè)發(fā)生的過程也被稱為自噬流（圖2）。

3自噬在AILI中的作用

大量研究證實(shí)自噬直接參與AILI的病理生理過程，在AILI中起到保護(hù)作用［28-29］。自噬減輕AILI的相關(guān)作用機(jī)制如下。

3.1通過自噬清除APAP-AD如上所述，過量服用APAP可在肝細(xì)胞中形成APAP-AD，從而引發(fā)線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激。因此，及時(shí)去除APAP-AD對維持正常的線粒體功能至關(guān)重要。Ni等［30］發(fā)現(xiàn)APAP處理的小鼠肝臟中分離的自噬體和自溶酶體中可以檢測到APAP-AD。進(jìn)一步的研究表明，APAP-AD能夠與原代培養(yǎng)小鼠肝細(xì)胞中LC3陽性自噬體和LAMP1陽性溶酶體共定位。當(dāng)使用亮肽素或氯喹來抑制自噬過程時(shí)，會(huì)導(dǎo)致APAP處理的小鼠血清中APAP-AD水平上升。相反，若采用Torin 1來誘導(dǎo)自噬，則能夠降低APAP-AD的水平。此外，敲低自噬受體蛋白（p62）會(huì)導(dǎo)致APAP-AD清除受損并增加AILI。綜上，自噬作為維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的一種方式，能夠通過清除APAP-AD和受損的線粒體，防止AILI。

3.2通過自噬減輕線粒體氧化應(yīng)激和干擾JNK活化氧化應(yīng)激是由于細(xì)胞或組織中產(chǎn)生的氧化應(yīng)激物質(zhì)過多，超過抗氧化防御系統(tǒng)的能力，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞損傷甚至細(xì)胞死亡。另外，如上所述，JNK活化在APAP肝毒性中具有有害作用，通過有效手段干擾JNK的持續(xù)活化可以防止AILI的發(fā)生。

近年來，自噬與氧化應(yīng)激和JNK活化之間的相互作用已被發(fā)現(xiàn)。衛(wèi)夢娟［31］發(fā)現(xiàn)早期生長反應(yīng)因子1可以通過調(diào)控自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，使APAP半胱氨酸加合物的清除加速及核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）的轉(zhuǎn)錄激活，減輕APAP誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激肝損傷。Tan等［32］研究發(fā)現(xiàn)，中度低溫（32℃）不僅可激活A(yù)MPKα促進(jìn)ULK1非依賴性線粒體自噬，并且可通過促進(jìn)GSH恢復(fù)并抑制JNK信號通路來緩解氧化應(yīng)激。Yan等［33］發(fā)現(xiàn)木豆素可通過激活Sestrin2/AMPK通路減輕APAP誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，且增強(qiáng)線粒體自噬，從而改善AILI。綜上，自噬通過抑制線粒體氧化應(yīng)激并干擾JNK的活化過程，在肝損傷中發(fā)揮重要保護(hù)作用。

3.3通過自噬減輕線粒體功能障礙線粒體是細(xì)胞內(nèi)的發(fā)電廠，在維持細(xì)胞正常功能中起著至關(guān)重要的作用。線粒體功能障礙是APAP肝毒性發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵事件，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞代謝紊亂，增加自由基生成，引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至凋亡。肝臟是人體內(nèi)重要的代謝器官，線粒體在肝細(xì)胞中尤為豐富。因此，保護(hù)線粒體功能對AILI的預(yù)防和治療至關(guān)重要。

胡婷［34］通過過表達(dá)肝臟再生增強(qiáng)因子（augmenter of liver regeneration，ALR）來治療AILI小鼠模型，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)ALR能夠抑制線粒體蛋白（AIF、Cyto C）的釋放，減輕線粒體功能障礙，緩解肝損傷。當(dāng)加入3-甲基腺嘌呤（3-MA）后，ALR對線粒體蛋白的釋放增加，加重肝損傷。PTEN誘導(dǎo)激酶1（PTEN-induced kinas 1，PINK1）/Parkin通路是一種眾所周知的控制線粒體自噬的信號通路，可以去除受損或功能失調(diào)的線粒體。PINK1和Parkin雙敲除的小鼠給予APAP治療后血清ALT水平進(jìn)一步升高，GSH恢復(fù)延遲，線粒體自噬顯著減少，線粒體功能障礙增加，肝損傷加重，病死率增加［35］。上述結(jié)果證實(shí)自噬可以選擇性地去除受損的細(xì)胞器，特別是線粒體，從而保護(hù)細(xì)胞免受線粒體損傷誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。3.4通過自噬減輕肝臟炎癥反應(yīng)肝臟作為重要的代謝器官，極易受到各種外界刺激或壓力引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致大量炎癥因子［如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）等］的釋放。這些炎癥因子的過度釋放會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激等，進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞。因此，通過有效的手段控制炎癥反應(yīng)，維持肝臟的穩(wěn)態(tài)，可顯著減少肝損傷的發(fā)生和發(fā)展。

一項(xiàng)關(guān)于GLT25D2基因（一種膠原半乳糖基轉(zhuǎn)移酶）在APAP損傷小鼠模型的作用結(jié)果顯示，GLT25D2基因的敲除顯著減輕了肝損傷程度。這一改善作用不僅體現(xiàn)在降低促炎細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α）和趨化因子（CXCL-10、CXCL-1）的表達(dá)水平，還體現(xiàn)在上調(diào)抗炎細(xì)胞因子（如IL-22、IL-10）的水平方面。更為重要的是，GLT25D2的敲除被發(fā)現(xiàn)能夠進(jìn)一步促進(jìn)自噬過程，而當(dāng)自噬被抑制時(shí)，敲除GLT25D2對APAP誘導(dǎo)小鼠肝損傷的保護(hù)作用則被逆轉(zhuǎn)［36］。炎癥小體是細(xì)胞內(nèi)的蛋白復(fù)合物，在免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，其活化可以引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的釋放，從而加劇肝細(xì)胞損傷和凋亡。最近的研究表明，激活的自噬可以選擇性地清除受損的線粒體，抑制炎癥小體的激活，從而減輕炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，LO-2細(xì)胞在APAP處理后細(xì)胞活力降低，雷帕霉素處理后不僅提高了細(xì)胞活力，還下調(diào)了乳酸脫氫酶水平及炎癥小體蛋白NLRP3、Caspase-1和IL-1β的表達(dá)。然而，加入3-MA則起到相反的作用［37］。與此相一致的研究結(jié)論在APAP肝損傷的小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中同樣被證實(shí)［38］。綜上所述，通過自噬減輕肝臟炎癥反應(yīng)對肝損傷具有重要的保護(hù)作用，有助于維持肝臟的結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定。

3.5通過自噬抑制肝細(xì)胞凋亡凋亡是一種程序性細(xì)胞死亡形式，是細(xì)胞自我調(diào)控的一種方式。在處理肝損傷時(shí)，減少肝細(xì)胞凋亡是重要的治療策略之一，有助于保護(hù)肝臟免受進(jìn)一步損傷。通常情況下，自噬能夠通過復(fù)雜的串?dāng)_信號抑制肝細(xì)胞凋亡。

研究人員用過表達(dá)的ALR來治療AILI小鼠模型，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)ALR使小鼠凋亡蛋白（Cleaved-Caspase 3）的表達(dá)和凋亡細(xì)胞數(shù)量顯著降低。加入3-MA后Cleaved-Caspase 3表達(dá)和凋亡細(xì)胞數(shù)量顯著增加?？梢?，在AILI中抑制自噬能夠逆轉(zhuǎn)ALR抗細(xì)胞凋亡的作用。APAP引起肝毒性的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是通過抑制PINK1依賴的線粒體自噬來增加細(xì)胞凋亡。研究人員用綠原酸預(yù)處理AILI小鼠模型，觀察到綠原酸顯著減少了凋亡細(xì)胞的數(shù)量。此外，接受綠原酸預(yù)處理組PINK1和Parkin的基因和蛋白表達(dá)顯著上調(diào)。隨后研究人員在APAP誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞中進(jìn)一步驗(yàn)證綠原酸的保護(hù)作用取決于促進(jìn)PINK1依賴性線粒體自噬，發(fā)現(xiàn)當(dāng)PINK1被siRNA敲低時(shí)，綠原酸的細(xì)胞保護(hù)作用被逆轉(zhuǎn)［39］。綜上，通過自噬減輕肝細(xì)胞凋亡有助于維持肝細(xì)胞的穩(wěn)定和功能，減少異常細(xì)胞死亡導(dǎo)致的病理損傷，延緩疾病進(jìn)展。

盡管上述研究強(qiáng)調(diào)自噬在治療AILI方面的潛力，一些藥物干預(yù)實(shí)驗(yàn)也為自噬提供了支持證據(jù)。但是需要注意的是，并非所有形式的自噬都能對肝臟疾病產(chǎn)生積極影響，特別是涉及自噬與肝細(xì)胞癌之間復(fù)雜的關(guān)系時(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，自噬作為一把“雙刃劍”既可促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)展，也可成為治療肝細(xì)胞癌的潛在靶點(diǎn)［40］。因此，在利用自噬作為治療靶點(diǎn)時(shí)，必須仔細(xì)評估其具體的生物學(xué)作用及其在不同疾病背景下的潛在影響，以確保治療的有效性和安全性。

4小結(jié)與展望

鑒于APAP使用的普遍性及治療局限性，分子機(jī)制的闡明和尋找新的治療靶點(diǎn)已成為AILI研究的關(guān)鍵問題。自噬干預(yù)為防治AILI的重要策略，可能是AILI的一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)。盡管目前研究取得了一些進(jìn)展，但自噬減輕AILI的精細(xì)調(diào)控機(jī)制仍不清楚，未來仍需深入研究。同時(shí)，自噬減輕AILI的研究大多基于動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，關(guān)于自噬減輕肝損傷的臨床相關(guān)性研究仍然相對匱乏。未來可深入結(jié)合臨床實(shí)踐，探討自噬對于AILI的臨床應(yīng)用潛力。此外，許多天然產(chǎn)物（水飛薊素、丹參、人參皂苷、姜黃素等）已被證明可以減輕AILI，是值得開發(fā)和利用的藥物寶庫。最后，可以應(yīng)用新型技術(shù)和方法（如轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等）全面分析自噬相關(guān)基因、蛋白的表達(dá)水平和功能，為揭示自噬在肝損傷中的精細(xì)調(diào)控提供更多線索。通過持續(xù)深入的研究和探討，相信自噬在AILI中的作用機(jī)制將會(huì)得到更加全面和深入的理解，為預(yù)防和治療急性肝損傷提供更有效的策略和手段。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：邢國靜負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，撰寫論文；王麗菲、羅龍龍負(fù)責(zé)歸納文獻(xiàn)，分析資料；鄭曉鳳、高春、于曉輝參與修改論文；張久聰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

參考文獻(xiàn)：

[1]CHOWDHURY A，NABILA J，ADELUSI TEMITOPE I，et al.Current etiological comprehension and therapeutic targets of acetaminophen-induced hepatotoxicity[J].Pharmacol Res，2020，161：105102.DOI：10.1016/j.phrs.2020.105102.

[2]JAESCHKE H，MURRAY FJ，MONNOT AD，et al.Assessment of the biochemical pathways for acetaminophen toxicity：Implications for its carcinogenic hazard potential[J].Regul Toxicol Pharmacol，2021，120：104859.DOI：10.1016/j.yrtph.2020.104859.

[3]EICHENBAUM G，YANG K，GEBREMICHAEL Y，et al.Application of the DILIsym?Quantitative Systems Toxicology drug-induced liver in?jury model to evaluate the carcinogenic hazard potential of acet?aminophen[J].Regul Toxicol Pharmacol，2020，118：104788.DOI：10.1016/j.yrtph.2020.104788.

[4]BUNCHORNTAVAKUL C，RAJENDER REDDY K.Acetaminophen（APAP or N-acetyl-p-aminophenol）and acute liver failure[J].Clin Liver Dis，2018，22（2）：325-346.DOI：10.1016/j.cld.2018.01.007.

[5]BUDNITZ DS，LOVEGROVE MC，CROSBY AE.Emergency depart?ment visits for overdoses of acetaminophen-containing products[J].Am J Prev Med，2011，40（6）：585-592.DOI：10.1016/j.amepre.2011.02.026.

[6]YOON E，BABAR A，CHOUDHARY M，et al.Acetaminophen-in?duced hepatotoxicity：A comprehensive update[J].J Clin Transl Hepatol，2016，4（2）：131-142.DOI：10.14218/JCTH.2015.00052.

[7]DU YH，LIU Y，ZHANG QH，et al.Rescue of liver injury caused byacetaminophen and its precursor poisoning[J].Shanxi Med J，2018，47（18）：2206-2209.DOI：10.3969/j.issn.0253-9926.2018.18.034.

杜艷紅，劉研，張秋紅，等.對乙酰氨基酚及其前體中毒致肝損傷的解救[J].山西醫(yī)藥雜志，2018，47（18）：2206-2209.DOI：10.3969/j.issn.0253-9926.2018.18.034.

[8]CZAJA MJ，DING WX，DONOHUE TM Jr，et al.Functions of au?tophagy in normal and diseased liver[J].Autophagy，2013，9（8）：1131-1158.DOI：10.4161/auto.25063.

[9]LANCASTER EM，HIATT JR，ZARRINPAR A.Acetaminophen hepato?toxicity：An updated review[J].Arch Toxicol，2015，89（2）：193-199.DOI：10.1007/s00204-014-1432-2.

[10]CAI XP，CAI HQ，WANG J，et al.Molecular pathogenesis of acet?aminophen-induced liver injury and its treatment options[J].J Zheji?ang Univ Sci B，2022，23（4）：265-285.DOI：10.1631/jzus.B2100977.

[11]QIU Y，BENET LZ，BURLINGAME AL.Identification of the hepatic protein targets of reactive metabolites of acetaminophen in vivo in mice using two-dimensional gel electrophoresis and mass spectrom?etry[J].J Biol Chem，1998，273（28）：17940-17953.DOI：10.1074/jbc.273.28.17940.

[12]WESTON CR，DAVIS RJ.The JNK signal transduction pathway[J].Curr Opin Cell Biol，2007，19（2）：142-149.DOI：10.1016/j.ceb.2007.02.001.

[13]WIN S，THAN TA，MIN RWM，et al.C-Jun N-terminal kinase medi?ates mouse liver injury through a novel Sab（SH3BP5）-dependent pathway leading to inactivation of intramitochondrial Src[J].Hepa?tology，2016，63（6）：1987-2003.DOI：10.1002/hep.28486.

[14]DU K，RAMACHANDRAN A，JAESCHKE H.Oxidative stress during acetaminophen hepatotoxicity：Sources，pathophysiological role and therapeutic potential[J].Redox Biol，2016，10：148-156.DOI：10.1016/j.redox.2016.10.001.

[15]WANG LM，KLIONSKY DJ，SHEN HM.The emerging mechanisms and functions of microautophagy[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2023，24（3）：186-203.DOI：10.1038/s41580-022-00529-z.

[16]YOSHII SR，MIZUSHIMA N.Monitoring and measuring autophagy[J].Int J Mol Sci，2017，18（9）：1865.DOI：10.3390/ijms18091865.

[17]KAUSHIK S，BANDYOPADHYAY U，SRIDHAR S，et al.Chaperone-mediated autophagy at a glance[J].J Cell Sci，2011，124（Pt 4）：495-499.DOI：10.1242/jcs.073874.

[18]FENG YC，HE D，YAO ZY，et al.The machinery of macroautophagy[J].Cell Res，2014，24（1）：24-41.DOI：10.1038/cr.2013.168.

[19]LAMARK T，JOHANSEN T.Mechanisms of selective autophagy[J].Annu Rev Cell Dev Biol，2021，37：143-169.DOI：10.1146/annurev-cellbio-120219-035530.

[20]TAKáTS S，TóTH S，SZENCI G，et al.Investigating non-selective au?tophagy in Drosophila[J].Methods Mol Biol，2019，1880：589-600.DOI：10.1007/978-1-4939-8873-0_38.

[21]VARGAS JNS，HAMASAKI M，KAWABATA T，et al.The mechanisms and roles of selective autophagy in mammals[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2023，24（3）：167-185.DOI：10.1038/s41580-022-00542-2.

[22]WANG LM，QI H，TANG YC，et al.Post-translational modifications of key machinery in the control of mitophagy[J].Trends Biochem Sci，2020，45（1）：58-75.DOI：10.1016/j.tibs.2019.08.002.

[23]PAN M，SHI XY.Role of mitophagy in the development and progres?sion of liver-related diseases[J].J Clin Hepatol，2024，40（2）：413-418.DOI：10.12449/JCH240232.

潘萌，史曉燕.線粒體自噬在肝臟相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用[J].臨床肝膽病雜志，2024，40（2）：413-418.DOI：10.12449/JCH240232.

[24]KIM J，GUAN KL.Regulation of the autophagy initiating kinase ULK1 by nutrients：Roles of mTORC1 and AMPK[J].Cell Cycle，2011，10（9）：1337-1338.DOI：10.4161/cc.10.9.15291.

[25]ITAKURA E，KISHI C，INOUE K，et al.Beclin 1 forms two distinct phosphatidylinositol 3-kinase complexes with mammalian Atg14 and UVRAG[J].Mol Biol Cell，2008，19（12）：5360-5372.DOI：10.1091/mbc.e08-01-0080.

[26]CHEN T，TU SY，DING L，et al.The role of autophagy in viral infec?tions[J].J Biomed Sci，2023，30（1）：5.DOI：10.1186/s12929-023-00899-2.

[27]DIAO JJ，LIU R，RONG YG，et al.ATG14 promotes membrane teth?ering and fusion of autophagosomes to endolysosomes[J].Nature，2015，520（7548）：563-566.DOI：10.1038/nature14147.

[28]NI HM，BOCKUS A，BOGGESS N，et al.Activation of autophagy pro?tects against acetaminophen-induced hepatotoxicity[J].Hepatol?ogy，2012，55（1）：222-232.DOI：10.1002/hep.24690.

[29]IGUSA Y，YAMASHINA S，IZUMI K，et al.Loss of autophagy pro?motes murine acetaminophen hepatotoxicity[J].J Gastroenterol，2012，47（4）：433-443.DOI：10.1007/s00535-011-0500-0.

[30]NI HM，MCGILL MR，CHAO XJ，et al.Removal of acetaminophen protein adducts by autophagy protects against acetaminophen-in?duced liver injury in mice[J].J Hepatol，2016，65（2）：354-362.DOI：10.1016/j.jhep.2016.04.025.

[31]WEI MJ.Chlorogenic acid promotes liver regeneration and recovery after acetaminophen-induced liver injury via the regulation of Egr1[D].Shanghai：Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，2020.

衛(wèi)夢娟.綠原酸通過調(diào)控Egr1促進(jìn)對乙酰氨基酚誘導(dǎo)肝損傷后再生修復(fù)的研究[D].上海：上海中醫(yī)藥大學(xué)，2020.

[32]TAN YL，HO HK.Hypothermia advocates functional mitochondria and alleviates oxidative stress to combat acetaminophen-induced hepatotoxicity[J].Cells，2020，9（11）：2354.DOI：10.3390/cells9112354.

[33]YAN MZ，JIN SW，LIU YG，et al.Cajaninstilbene acid ameliorates ac?etaminophen-induced liver injury through enhancing Sestrin2/AMPK-mediated mitochondrial quality control[J].Front Pharmacol，2022，13：824138.DOI：10.3389/fphar.2022.824138.

[34]HU T.Study of the effects and mechanism of augmenter of liver re?generation in acetaminophen-induced acute liver injury[D].Chongq?ing：Chongqing Medical University，2020.

胡婷.肝再生增強(qiáng)因子在對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝損傷中的作用及機(jī)制[D].重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2020.

[35]WANG H，NI HM，CHAO XJ，et al.Double deletion of PINK1 and Par?kin impairs hepatic mitophagy and exacerbates acetaminophen-in?duced liver injury in mice[J].Redox Biol，2019，22：101148.DOI：10.1016/j.redox.2019.101148.

[36]ZHANG XH，GUO LL，ZHANG XY，et al.GLT25D2 is critical for in?flammatory immune response to promote acetaminophen-induced hepatotoxicity by autophagy pathway[J].Front Pharmacol，2020，11：01187.DOI：10.3389/fphar.2020.01187.

[37]ZHANG JQ，ZHAO LC，HU C，et al.Fisetin prevents acetaminophen-induced liver injury by promoting autophagy[J].Front Pharmacol，2020，11：162.DOI：10.3389/fphar.2020.00162.

[38]SHAN SL，SHEN ZY，ZHANG CQ，et al.Mitophagy protects against acetaminophen-induced acute liver injury in mice through inhibiting NLRP3 inflammasome activation[J].Biochem Pharmacol，2019，169：113643.DOI：10.1016/j.bcp.2019.113643.

[39]HU BY，LI J，GONG DY，et al.Long-term consumption of food-de?rived chlorogenic acid protects mice against acetaminophen-in?duced hepatotoxicity via promoting PINK1-dependent mitophagy and inhibiting apoptosis[J].Toxics，2022，10（11）：665.DOI：10.3390/toxics10110665.

[40]LI XY，YANG X，WANG Z，et al.Role of autophagy in development of hepatocellular carcinoma[J].Acta Chin Med，2024，39（3）：468-474.DOI：10.16368/j.issn.1674-8999.2024.03.079.

李蕭雨，楊星，王振，等.自噬在肝細(xì)胞癌發(fā)病中的作用[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2024，39（3）：468-474.DOI：10.16368/j.issn.1674-8999.2024.03.079.

收稿日期：2024-06-23；錄用日期：2024-07-04

本文編輯：劉曉紅