基于文獻(xiàn)的干燥綜合征方藥關(guān)聯(lián)分析研究*

律英華 ，王朝旭 ，劉 維 ，吳沅皞

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300193；2.天津市濱海新區(qū)新城鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)科，天津300450；3.天津市濱海新區(qū)杭州道街向陽(yáng)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)科，天津 300451；4.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，天津 300193）

干燥綜合征是一種以侵犯唾液腺、淚腺等外分泌腺體為主的慢性炎癥性自身免疫性疾病。1989年全國(guó)中醫(yī)痹病委員會(huì)明確命名為燥痹。中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)的研究模式多源于古樸的直觀(guān)思維方法，主要采用直覺(jué)、歸納、分析綜合、比較等思維方法，而這樣的方法往往結(jié)果定性充足而定量不足。運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)方法將海量的中醫(yī)信息知識(shí)進(jìn)行歸納、分析，可以發(fā)現(xiàn)反映疾病本質(zhì)和辨證施治的關(guān)鍵聯(lián)系，可以解決中醫(yī)特色研究和發(fā)展中的關(guān)鍵問(wèn)題，使中醫(yī)學(xué)術(shù)繼承整理更加全面，為中醫(yī)特色各個(gè)信息單元之間內(nèi)在隱含關(guān)系的挖掘、規(guī)律的總結(jié)、問(wèn)題的發(fā)現(xiàn)等提供技術(shù)和方法學(xué)上的支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料來(lái)源 1981年1月—2017年10月中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、1989年1月—2017年10月維普中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）和1990年1月—2017年10月萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）明確診斷為干燥綜合征（因?yàn)槲墨I(xiàn)年代跨度較大，文獻(xiàn)中診斷標(biāo)準(zhǔn)稍有差別）。2）患者的年齡、性別、種族不限。3）有關(guān)中醫(yī)、中藥或中西醫(yī)結(jié)合對(duì)干燥綜合征辨證治療的臨床報(bào)道。4）須有明確的證候和（或）治法、方藥等記載。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）一稿多投的文獻(xiàn)，只取其中1篇，其余均予以剔除。2）2篇或2篇以上所載證型、癥狀或方與藥相同的只以1篇計(jì)，其余均予以剔除。3）有方名、中成藥名而無(wú)藥物記載者予以剔除。4）綜述文章、實(shí)驗(yàn)研究予以排除。5）不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 文獻(xiàn)收集方法 運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索主題詞或關(guān)鍵詞“干燥綜合征”或含“干燥綜合癥”或含“燥邪”或含“燥證”或含“燥痹”或含“內(nèi)燥”或含“臟燥”或含“虛勞”或含“舍格倫綜合征”或含“Sjogren’s syndrome”或含“SS”或含“pSS”或含“口干”或含“眼干”（模糊匹配）的現(xiàn)代醫(yī)家醫(yī)案文獻(xiàn)。

1.5 研究方法

1.5.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 包括檢查數(shù)據(jù)的完整性及數(shù)據(jù)的一致性，使之規(guī)范、準(zhǔn)確。

1.5.2 質(zhì)量控制 經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)控制采集數(shù)據(jù)質(zhì)量，應(yīng)用Excel 2010軟件由兩位錄入人員在雙機(jī)錄入相同的檔案，存在差異時(shí)相互校對(duì)，控制錄入質(zhì)量。

1.5.3 數(shù)據(jù)規(guī)范 癥狀參照《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[1]，中藥名稱(chēng)參考《中藥大辭典》（2010年版）進(jìn)行規(guī)范。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用頻數(shù)分析法，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，應(yīng)用Weka 3.6軟件對(duì)醫(yī)案中各證型之間藥物-藥物之間核心屬性數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，分析各證型中癥狀出現(xiàn)規(guī)律及藥物組合規(guī)律。關(guān)聯(lián)規(guī)則采用Apriori算法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。以置信度（confidence）、提升度（lift）、杠桿率（leverage）及確信度（conviction）的形式表達(dá)癥狀及藥物自身之間的關(guān)聯(lián)性。

2 結(jié)果

經(jīng)過(guò)多數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，共得到文獻(xiàn)18 034篇，其中干燥綜合征相關(guān)文獻(xiàn)1 656篇，經(jīng)人工篩選最終得到干燥綜合征病案報(bào)道的文章共158篇，涉及醫(yī)案201例，其中男13例，女188例，男女比例為1∶14.4，男女比例符合文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的干燥綜合征男女發(fā)病比率（1∶9～1∶20）[2]。病例中患者年齡為 24～79 歲，平均年齡為（50.66±11.12）歲，病程最短為3個(gè)月，最長(zhǎng)為360個(gè)月，平均病程為（56.33±65.46）個(gè)月。用頻數(shù)分析法統(tǒng)計(jì)醫(yī)案中出現(xiàn)頻率大于5%的藥物。見(jiàn)表1。

根據(jù)癥狀出現(xiàn)頻率統(tǒng)計(jì)其大于5%的部分，共有癥狀46個(gè)。其癥狀出現(xiàn)頻次位于前6的分別為口干 186次（98.94%）、眼干 170次（90.43%）、少苔111次（59.04%）、舌紅或裂紋 89次（47.34%）、神疲乏力81次（43.09%）、大便干結(jié)或秘結(jié)78次（41.49%）。將201例醫(yī)案按照四診癥狀分為4類(lèi)，即陰虛津虧型101例、氣陰兩虛型35例、陰虛血瘀型31例、肝腎陰虛型37例。

基于101例陰虛津虧型治療用藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的提升度關(guān)聯(lián)結(jié)果提示北沙參、麥門(mén)冬、生地、石斛、玄參之間存在著明顯的用藥配伍規(guī)律。見(jiàn)表2。

基于35例氣陰兩虛型治療用藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的提升度關(guān)聯(lián)結(jié)果提示生地、玄參、北沙參、玉竹、麥門(mén)冬、生黃芪之間存在著明顯的用藥配伍規(guī)律。見(jiàn)表3。

基于31例陰虛血瘀型治療用藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的提升度關(guān)聯(lián)結(jié)果提示桃仁、紅花、生地、白芍、麥門(mén)冬、石斛、玄參、當(dāng)歸之間存在著明顯的用藥配伍規(guī)律。見(jiàn)表4。

基于37例肝腎陰虛型治療用藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的提升度關(guān)聯(lián)結(jié)果提示北沙參、麥門(mén)冬、生地、生甘草、山茱萸、生山藥之間存在著明顯的用藥配伍規(guī)律。見(jiàn)表5。

3 討論

3.1 陰虛津虧型醫(yī)案關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果分析 對(duì)于本型患者的治療應(yīng)用北沙參時(shí)，常配伍麥門(mén)冬和生地，此3味藥為《溫病條辨》所載益胃湯主藥，共奏益胃生津之功，為滋養(yǎng)胃陰之功，現(xiàn)代研究加味益胃湯治療本病能有效改善患者癥狀，改善機(jī)體免疫球蛋白水平[3]；應(yīng)用石斛時(shí)，常配合麥門(mén)冬、生地，體現(xiàn)了《時(shí)病論》中以清熱保津之法治療熱病傷津；應(yīng)用玄參時(shí)，常配合生地、麥門(mén)冬，功能清熱生津，滋陰潤(rùn)燥，此組合即為《溫病條辨》所載增液湯，以此為基礎(chǔ)的養(yǎng)陰增壓湯治療干燥綜合征還能夠?qū)ρ毫髯儗W(xué)有改善作用[4]。

表1 醫(yī)案中出現(xiàn)的用藥頻次Tab.1 Frequency of medication used in medical cases

表2 101例陰虛津虧型醫(yī)案藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則最佳規(guī)則分布Tab.2 Optimal rule distribution of drug association rules in 101 cases with yin deficiency and depletion of fluid type

表3 35例氣陰兩虛型醫(yī)案藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則最佳規(guī)則分布Tab.3 Optimal rule distribution of drug association rules in 35 cases with qi and yin deficiency type

表4 31例陰虛血瘀型醫(yī)案藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則最佳規(guī)則分布Tab.4 Optimal distribution of drug association rules in 31 cases with yin deficiency and blood stasis type

3.2 氣陰兩虛型醫(yī)案關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果分析 對(duì)于本型干燥綜合征患者的治療應(yīng)用玉竹時(shí)，常配伍生黃芪、玉竹養(yǎng)陰潤(rùn)燥、生津止渴，《日華子本草》載玉竹能：“除煩悶、止渴、潤(rùn)心肺，補(bǔ)五勞七傷虛損?！惫视裰衽潼S芪，其一，補(bǔ)氣生津，促進(jìn)津液生成；其二，玉竹甘而微寒，黃芪微溫，兩者合用平補(bǔ)氣陰。北沙參常配伍麥門(mén)冬、生地，益胃生津，滋養(yǎng)胃陰；應(yīng)用玄參時(shí)，常配合生地、麥門(mén)冬，同前增液湯之效。臨床研究中以上述藥物為主的養(yǎng)陰生津方對(duì)干燥綜合征氣陰兩虛型療效較好，可提高患者生活質(zhì)量，改善血清免疫球蛋白 A（IgA）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、可溶性白細(xì)胞介素2受體（sIL-2R）水平[5]。

表5 37例肝腎陰虛型醫(yī)案藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則最佳規(guī)則分布Tab.5 Optimal rule distribution of drug association rules in 37 cases with liver and kidney yin deficiency type

3.3 陰虛血瘀型醫(yī)案關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果分析 對(duì)于本型患者的處方用藥常用桃仁配伍紅花，此為活血祛瘀止痛常用組合，桃仁富含油脂，活血兼能潤(rùn)燥，故配伍時(shí)以其為主。應(yīng)用白芍時(shí)常配伍生地，實(shí)為《溫病條辨》中大定風(fēng)珠主治溫病熱邪久羈，消爍真陰，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)的主藥，瘀血形成后往往進(jìn)一步傷津耗液，故治療時(shí)應(yīng)重視固護(hù)陰液。應(yīng)用石斛時(shí)常配伍麥門(mén)冬，增強(qiáng)滋陰清熱生津之力，玄參配甘草共奏滋陰生津之功。應(yīng)用當(dāng)歸時(shí)常配伍赤芍，當(dāng)歸甘潤(rùn)補(bǔ)益，辛散溫中，既能入三陰經(jīng)血分又能活血通脈，赤芍清熱涼血、祛瘀止痛，兩藥配伍，辛開(kāi)苦降、甘寒生津、清熱涼血而養(yǎng)陰、活血祛瘀而止痛。麥門(mén)冬、生地、白芍、桃仁配伍治療干燥綜合征可以宣肺布津，肺腸合治，生津潤(rùn)燥，療效顯著，可能與上調(diào)干燥綜合征患者外分泌腺體中血管活性腸肽的表達(dá)、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的免疫失衡有關(guān)[6]。

3.4 肝腎陰虛型醫(yī)案關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果分析 對(duì)于本型患者治療應(yīng)用生地時(shí)，常配伍山茱萸、生山藥，雖然與《小兒藥證直訣》中所載六味地黃丸中使用熟地黃有異，但生地尤擅清熱生津，配伍使用則滋補(bǔ)肝腎兼以養(yǎng)陰生津?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》所載滋膵飲也以上述3味藥物為主藥，治療消渴病，可見(jiàn)此組合有滋陰生津之功。應(yīng)用北沙參時(shí)，常配伍生地、甘草、麥門(mén)冬，再次體現(xiàn)益胃湯益胃生津之效。本型關(guān)聯(lián)分析結(jié)果中涉及補(bǔ)腎藥物的最佳規(guī)則出現(xiàn)在滋陰藥之后，考慮原因?yàn)楸拘突颊咄鶠槟挲g偏高或日久損傷肝腎所致。尤其女子以陰血為本，陰常不足，若人至中老年，肝腎之陰漸虧，加重陰液虧虛，更易罹患燥痹[7]。

根據(jù)上述醫(yī)案中藥物出現(xiàn)規(guī)律可知，本病的治療藥物多為滋陰藥、清熱藥、活血藥、補(bǔ)氣藥等，頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中高頻藥物與既往研究結(jié)果接近[8]。正如劉維教授認(rèn)為：“‘燥者濡之’為燥痹治療大法?！盵9]具體內(nèi)容即滋陰清熱、益氣活血是本病重要的治療法則。本病病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要為陰液虧損，津枯液涸，臟腑不榮，津液輸布失常，標(biāo)實(shí)主要是瘀毒互結(jié)[10]。通過(guò)FP-Growth的統(tǒng)計(jì)方法，優(yōu)化了數(shù)據(jù)間的關(guān)聯(lián)算法，更適用于中醫(yī)病案的挖掘，能夠找出龐大數(shù)據(jù)之間的潛在聯(lián)系，得到事物本質(zhì)及可預(yù)測(cè)其發(fā)展趨勢(shì)的、隱含的模式或規(guī)律，從而更有效地促進(jìn)信息的開(kāi)發(fā)和傳遞，尤其是知名專(zhuān)家的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及傳承。對(duì)于中醫(yī)的科學(xué)研究，必須以傳統(tǒng)中醫(yī)理論為依據(jù)，才能確保研究成果的科學(xué)可信。