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    磷脂酰肌醇3 激酶相關(guān)放射抵抗機(jī)制在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

    2025-03-18 00:00:00盧妍蓓李正娟雷蕾羅晶晶
    關(guān)鍵詞:放射療法激酶

    [摘要] 口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC) 是口腔頜面部最常見(jiàn)的惡性腫瘤,惡性程度較高。放射治療是OSCC綜合序列治療的重要手段,對(duì)原位腫瘤治療效果良好,但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移較常見(jiàn),致死率高;其主要原因在于部分腫瘤具有顯著的放射抵抗,存活的癌細(xì)胞可表現(xiàn)出增殖、侵襲和遷移增強(qiáng),發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,甚至獲得癌干細(xì)胞表型。磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B (PI3K/PKB,通常稱PI3K/Akt) 信號(hào)通路及其信號(hào)組分廣泛參與OSCC發(fā)生發(fā)展和治療預(yù)后的調(diào)控,已被證明與OSCC放射抵抗呈正相關(guān);但其具體調(diào)控機(jī)制仍待進(jìn)一步探索。本綜述聚焦PI3K信號(hào)通路與OSCC的放射抵抗,從癌細(xì)胞、癌干細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境三方面總結(jié)當(dāng)前的研究進(jìn)展,討論P(yáng)I3K介導(dǎo)的放射抵抗分子機(jī)制,以期為提高OSCC放療敏感性和改善患者預(yù)后提供有效的潛在分子靶標(biāo)。

    [關(guān)鍵詞] 口腔鱗狀細(xì)胞癌; 放射療法; 輻射耐受性; 磷脂酰肌醇3 激酶

    [中圖分類號(hào)] R739.8 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2025028

    口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC) 是頭頸部常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1],可發(fā)生在舌、唇、牙齦、頰黏膜、口底、硬腭等部位[2]。2022年全球口腔癌(包含唇癌) 的死亡人數(shù)估計(jì)76萬(wàn)例,呈逐年上升趨勢(shì),每年新增病例超過(guò)30萬(wàn),而患者的5年生存率不超過(guò)60%[3-4]。目前,OSCC的常規(guī)治療手段包括手術(shù)、放射治療(簡(jiǎn)稱放療)、化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)、生物/分子治療等。根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)治療指南[5]建議,OSCC的治療方案應(yīng)密切結(jié)合其臨床分期、預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)等多因素進(jìn)行綜合評(píng)估。其中,放療作為重要治療手段之一,治療原則嚴(yán)格,須對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化放療方式,如計(jì)劃靶區(qū)、短程放療、調(diào)強(qiáng)放療或三維適形放療等,近距離放療可被視為治療早期小原發(fā)性腫瘤的唯一方法[2]。

    放療一般對(duì)原發(fā)腫瘤具有較好療效,可以誘導(dǎo)直接或間接的DNA損傷,殺死近一半的腫瘤細(xì)胞[6-7],但部分癌細(xì)胞在放療后獲得了放射抵抗性,甚至進(jìn)一步發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT),獲得癌干細(xì)胞(cancerstem cell,CSC) 表型,同時(shí)促進(jìn)腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME) 的重塑以促進(jìn)其侵襲、轉(zhuǎn)移和放射抵抗的增強(qiáng)[8]。

    腫瘤細(xì)胞的放射抵抗不僅受到自身多因素影響,也可受到TME的多細(xì)胞、多環(huán)節(jié)、多信號(hào)通路的復(fù)雜調(diào)控。磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K) 信號(hào)通路是包括OSCC在內(nèi)的腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要參與者,被證實(shí)對(duì)癌細(xì)胞和TME均具有顯著的調(diào)控作用[9]。近年來(lái)多數(shù)研究發(fā)現(xiàn):抑制PI3K信號(hào)激活可增強(qiáng)OSCC的放射敏感,但PI3K介導(dǎo)OSCC放射抵抗的分子調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。

    本文將聚焦以PI3K信號(hào)通路為核心的OSCC放射抵抗機(jī)制,從癌細(xì)胞、癌干細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境三方面總結(jié)當(dāng)前研究進(jìn)展并進(jìn)行綜述,討論P(yáng)I3K介導(dǎo)的放射抵抗分子機(jī)制。

    1 OSCC 的放射抵抗

    放射抵抗是惡性腫瘤應(yīng)對(duì)放療的一種常見(jiàn)反應(yīng)特征,表現(xiàn)為腫瘤的放射敏感性降低,放療效果不佳。研究[6,10]表明:放射抵抗會(huì)造成癌細(xì)胞遺傳不穩(wěn)定、增殖和侵襲以及血管生成等,導(dǎo)致OSCC患者放療失敗、腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良,甚至發(fā)展出第二原發(fā)癌。臨床Ⅲ和Ⅳ期OSCC患者放療6~7周后未被消除的瘤組織被證實(shí)具有明顯的放射抵抗[11]。一項(xiàng)單中心回顧性的研究[12]顯示:在1990—2013年中國(guó)華南地區(qū)癌癥中心收治的1 915例OSCC患者中,接受放療的患者5年疾病特異性生存率未超過(guò)60%。

    從生物學(xué)過(guò)程來(lái)看,癌細(xì)胞的放射抵抗機(jī)制復(fù)雜,涉及癌細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)(DNA damageresponse,DDR)、細(xì)胞周期再分布、細(xì)胞增殖和凋亡能力改變、細(xì)胞缺氧后再氧合等[13]。此外,CSC自身生態(tài)位和TME調(diào)控在放射抵抗、腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著顯著作用。放療后的OSCC細(xì)胞可以發(fā)生EMT、誘導(dǎo)CSC表型,并伴有基質(zhì)金屬蛋白酶過(guò)表達(dá)[14]。與已分化的癌上皮細(xì)胞相比,CSC具有更強(qiáng)的內(nèi)在放射抵抗,而電離輻射可進(jìn)一步降低其放射敏感性,增強(qiáng)癌細(xì)胞增殖能力并促進(jìn)CSC轉(zhuǎn)化,進(jìn)而增加殘留原發(fā)腫瘤組織中的CSC比例[15]。本課題組前期提出放射可“喚醒”口腔CSC導(dǎo)致口腔癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的科學(xué)假說(shuō)[7],也證實(shí)了耐放射的OSCC細(xì)胞株顯著增強(qiáng)了自我更新特性和EMT表型[16]。

    2 PI3K 信號(hào)通路

    2.1 PI3K信號(hào)通路的概述

    PI3K信號(hào)通路作用于細(xì)胞表面,是各種癌癥中重要的胞內(nèi)信號(hào)通路,直接參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展,包括癌細(xì)胞的增殖、存活、侵襲性、凋亡、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)、炎癥以及細(xì)胞骨架重組等多種生物學(xué)功能的調(diào)控過(guò)程[17]。

    磷脂酰肌醇3- 激酶/蛋白激酶B (phosphatidylinositol3-kinase/protein kinase B, PI3K/PKB)信號(hào)通路的經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)鍵分子包括PI3K和PKB (又稱Akt,下文統(tǒng)稱Akt)。PI3K作為胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶,兼有磷脂酰肌醇激酶和絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr) 激酶的活性[18]。Akt主要由IA型PI3K 催化生成的磷脂酰肌醇-3, 4, 5- 三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate,PIP3) 激活,是三類PI3K共同的底物,也是中心調(diào)節(jié)效應(yīng)分子,通過(guò)作用一系列下游靶蛋白[雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9 (cysteinyl aspartatespecific proteinase 9,Caspase9) 等] 抑制癌細(xì)胞的凋亡,調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)及糖原代謝等[19]。該信號(hào)通路上游包括Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR),Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子途徑(JAK-STAT signaling pathway,JAK/STAT),B細(xì)胞受體(B-cell receptor,BCR) 在內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑都可通過(guò)激活PI3K/Akt來(lái)促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展[18]。

    2.2 PI3K信號(hào)通路在OSCC中的作用

    大量證據(jù)表明PI3K/Akt通路或其組分的激活與OSCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),該通路的相關(guān)標(biāo)志物廣泛存在于各類OSCC組織中。與異常增生和非異常增生的口腔上皮組織相比,OSCC上皮細(xì)胞表達(dá)出更高的p-Akt和p-mTOR水平[20]。腫瘤晚期和無(wú)術(shù)后轉(zhuǎn)移的OSCC組織高表達(dá)p-Akt,侵襲性晚期OSCC組織高表達(dá)p-mTOR[21]。此外,Akt及其下游mTOR的激活表現(xiàn)出與某些口腔致癌危險(xiǎn)因素,如煙草、酒精和人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV) 等,也具有相關(guān)性[22-23]。

    PI3K/Akt能參與調(diào)節(jié)OSCC細(xì)胞的多項(xiàng)特征,如增殖、存活、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成等。由癌細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelialgrowth factor,VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,b-FGF) 等生長(zhǎng)因子可激活PI3K/Akt通路轉(zhuǎn)導(dǎo)[24]。該通路作為一種細(xì)胞存活信號(hào)途徑,抑制凋亡蛋白的表達(dá)[25],同時(shí)增加細(xì)胞周期進(jìn)程上游因子骨髓細(xì)胞瘤癌基因(myelocytomatosis oncogene,c-Myc)、細(xì)胞周期蛋白D1 (Cyclin D1) 等的表達(dá)[26]。PI3K信號(hào)激活可上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α (hypoxia-inducible"factor1, alpha subunit,HIF-1α),通過(guò)增強(qiáng)糖酵解[27]以及參與膠原蛋白ⅩⅧ 之間的表型轉(zhuǎn)換、纖連蛋白(fibronectin,F(xiàn)N) 轉(zhuǎn)錄和替代剪接等,促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[28-29]。PI3K通路也參與了TME對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控。PI3Kγ抑制劑可有效減少小鼠口腔異常增生組織的多形核髓源性抑制細(xì)胞募集,逆轉(zhuǎn)微環(huán)境免疫抑制,進(jìn)而抑制OSCC發(fā)生[30]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)志物CD44與透明質(zhì)酸結(jié)合,能夠上調(diào)磷脂酰肌醇3激酶/真核生物翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1/SRY箱蛋白2信號(hào)通路[phosphatidylinositol 3-kinase/eukaryotic translationinitiation factor 4E-binding protein 1/SRY (sexdetermining region Y) -box 2 signaling pathway,PI3K/4EBP1/SOX2]可增加CSC比例、促進(jìn)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma of head andneck,HNSCC) 的腫瘤生長(zhǎng)和侵襲性[31]。

    2.3 放療與PI3K信號(hào)通路的關(guān)系

    在多種腫瘤中,抑制PI3K/Akt通路可起到放療增敏的作用。在乳腺癌細(xì)胞中,抑制PI3K/Akt/mTOR能夠減少集落形成、促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)放射敏感性[32];在肺癌A549細(xì)胞中抑制PI3K/Akt介導(dǎo)的自噬調(diào)控,可增強(qiáng)其放射敏感性[33];在小細(xì)胞肺癌動(dòng)物模型中,PI3K/mTOR抑制劑也可通過(guò)促進(jìn)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD) 自噬降解、加劇氧化應(yīng)激損傷,從而使放射增敏[34];在鼻咽癌中,靶向抑制LZTS2/PI3K/Akt在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)可有效提高腫瘤放療敏感性[35]。

    放療在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)擾動(dòng)TME,引發(fā)炎性反應(yīng)、循環(huán)缺氧、代謝重編程、免疫逃逸、血管重建等一連串細(xì)胞及分子反應(yīng),誘導(dǎo)產(chǎn)生放射抵抗細(xì)胞[36],PI3K/Akt是其中重要的調(diào)控者。轉(zhuǎn)錄組學(xué)和生物信息學(xué)分析表明,在HNSCC的放射抗性細(xì)胞亞系中,PI3K/Akt信號(hào)通路為4個(gè)被上調(diào)的核心功能通路之一[37];阻斷PI3K/Akt信號(hào)通路可抑制腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α) 誘導(dǎo)的EMT及癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[38]。PI3K信號(hào)通路激活也參與CSC抗氧化和誘導(dǎo)自噬等環(huán)節(jié),從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活[10],密切影響放療抵抗。

    2.4 PI3K參與OSCC放療抵抗的臨床證據(jù)

    PI3K/Akt信號(hào)通路是與OSCC患者生存最密切相關(guān)的分子機(jī)制之一,也是 HNSCC中突變最多的通路[39]。PI3K與OSCC預(yù)后生存的關(guān)聯(lián)提示了該通路作為生物診斷標(biāo)志物的可能性。對(duì)HNSCC患者預(yù)后分析發(fā)現(xiàn):低水平和高水平的PI3K蛋白都和不良生存結(jié)局呈正比,低表達(dá)者的PI3K/Akt途徑可能以獨(dú)立機(jī)制促進(jìn)了腫瘤侵襲的生長(zhǎng)因子受體信號(hào)的傳遞[40]。牙齦、硬腭、牙槽嵴組織中的Akt磷酸化水平增加,被認(rèn)為是早期檢測(cè)OSCC的潛在診斷標(biāo)志物[41]。PI3K/Akt 信號(hào)通路相關(guān)因子pmTOR、p-ERK的高表達(dá)和接受放、化療的HPV陰性HNSCC患者的不良預(yù)后相關(guān)[42-43]。相比治療前,根治性鉑基放化療后磷脂酰肌醇3激酶/上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化/干細(xì)胞信號(hào)通路(phosphatidylinositol 3-kinase/epithelial-mesenchymal transition/stemness signalingpathway,PI3K/EMT/Stem) 相對(duì)其他相關(guān)通路顯著升高,提示其在持續(xù)性HPV陽(yáng)性口咽鱗狀細(xì)胞癌(oropharyngeal squamous cell carcinoma,OPSCC) 腫瘤復(fù)發(fā)中的作用[44]?;蚣患治鲆诧@示:TP53突變HNSCC患者相對(duì)共突變患者PI3K/mTOR通路表達(dá)被上調(diào)[45]。在伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的OSCC組織中,PI3K陽(yáng)性表達(dá)率明顯比無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者高;轉(zhuǎn)移性O(shè)SCC組織中的PI3K/Akt與CXC趨化因子配體-12 (C-X-C motif chemokine ligand12,CXCL12) /CXC趨化因子受體-4 (C-XCmotif chemokine receptor type 4,CXCR4) 蛋白表達(dá)上調(diào)且呈正相關(guān),提示兩者促OSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相互協(xié)同和共同調(diào)控作用[46]。

    此外,研究證實(shí)靶向下調(diào)PI3K通路可顯著抑制OSCC細(xì)胞存活。雙重阻斷OSCC細(xì)胞PI3K和mTOR激酶,可通過(guò)抑制Akt/mTOR引起G2/M期細(xì)胞周期停滯,并下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1/周期蛋白依賴性激酶4 (Cyclin D1/cyclin-dependent kinases 4,Cyclin D1/CDK4)、細(xì)胞周期蛋白B1 (CyclinB1)、B淋巴細(xì)胞瘤-2 (B-cell lymphoma-2,Bcl-2)的表達(dá),顯著提高放療療效[47-49]。而alpelisib (一種PI3K的p110α亞基的選擇性抑制劑) 聯(lián)合同步基于順鉑的放化療治療頭頸部局部晚期鱗狀細(xì)胞癌已通過(guò)Ⅰ期臨床試驗(yàn)[50]。可見(jiàn),PI3K通路的藥理靶向是OSCC放射增敏的可選策略之一。

    2.5 PI3K相關(guān)OSCC放射治療抵抗的機(jī)制

    2.5.1 癌細(xì)胞與DNA損傷 放療能誘導(dǎo)不可修復(fù)的DNA損傷,從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡、壞死、有絲分裂突變和衰老,或間接刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。抑制DNA損傷或DNA損傷修復(fù)增加均可促進(jìn)癌細(xì)胞的放療抵抗和CSC表型的獲得[6,51]。TP53是HPV陰性O(shè)SCC中常見(jiàn)的與低生存率和放射抵抗相關(guān)的突變基因,放射產(chǎn)生的DNA損傷可以激活TP53調(diào)節(jié)DNA修復(fù)及細(xì)胞周期相關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)[52]?;蚣患治鲲@示:Myc基因相關(guān)通路和PI3K/mTOR通路均在TP53突變的HNSCC中富集,且TP53錯(cuò)義突變的功能活性能夠被PI3K抑制劑alpelisib所抑制[45,53]。負(fù)向調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR通路或可抑制HNSCC中Myc依賴性突變體p53功能獲得,以協(xié)同恢復(fù)類似野生型的p53功能[52-53]。

    非同源末端連接在修復(fù)放射誘導(dǎo)的雙鏈斷裂中起著主導(dǎo)作用,而PI3K和PI3K樣激酶家族以DNA依賴性蛋白激酶的形式參與了HNSCC放射后DDR的激活[54]。因此,PI3K激酶抑制劑作為放射增敏劑在OSCC含放療的聯(lián)合治療中顯示出一定的前景。間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal epithelialtransition factor,MET) 抑制劑tepotinib在對(duì)局部晚期HNSCC放射增敏的作用中,也發(fā)現(xiàn)了PI3K活性的相應(yīng)變化[55]。然而,目前用于OSCC放射增敏的PI3K信號(hào)通路激酶抑制劑尚未進(jìn)入臨床視野,其特異性靶向治療性和生物安全性等還亟待進(jìn)一步探索和研究[56]。

    2.5.2 癌干細(xì)胞表型 在OSCC中,放療能導(dǎo)致部分癌細(xì)胞發(fā)生EMT,獲得CSC表型。CSC細(xì)胞群本身具有較高的放射抗性,放射可進(jìn)一步誘導(dǎo)增強(qiáng)這種抗性,并促進(jìn)其增殖能力以及增強(qiáng)剩余原發(fā)腫瘤組織中的CSC轉(zhuǎn)化[15]。研究[10]表明:CSC的輻射抵抗可歸功于包括PI3K/Akt/mTOR在內(nèi)的細(xì)胞存活信號(hào)通路的激活,以促進(jìn)CSC抗氧化過(guò)程和靜止?fàn)顟B(tài)。

    TME與CSC生態(tài)位的相互作用也可調(diào)控OSCC放療反應(yīng)。低pH、低營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的TME提供了適合CSC生存的環(huán)境條件,使得CSC可以進(jìn)入休眠或靜止?fàn)顟B(tài)并保持在G0階段[57]。當(dāng)OSCC細(xì)胞長(zhǎng)久暴露于TNF-α?xí)r,CSC表型和放射抵抗可被增強(qiáng),這種效應(yīng)可以通過(guò)阻斷PI3K/Akt 信號(hào)通路得到抑制[58]。甾醇 O-?;D(zhuǎn)移酶 1 (sterol O-acyltransferase1,SOAT1) 是脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵酶,在OSCC組織中高表達(dá),其與M2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAM) 浸潤(rùn)呈正相關(guān),而PI3K/Akt/mTOR通路在該過(guò)程中被激活并參與調(diào)節(jié)[59]。

    2.5.3 腫瘤微環(huán)境 1) 間質(zhì)細(xì)胞。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblast,CAF) 和癌相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞(tumor-associated endothelial cell,TEC)等構(gòu)成TME的主要間質(zhì)細(xì)胞成分,可直接或間接地與腫瘤細(xì)胞相互作用。

    CAF是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (transforming growthfactor-β,TGF-β)、趨化因子、VEGF和白細(xì)胞介素等多種生長(zhǎng)因子的重要來(lái)源,也是誘導(dǎo)或表達(dá)免疫檢查點(diǎn)配體以及抑制TME免疫應(yīng)答的重要參與者[60]。放療在有效殺死癌細(xì)胞的同時(shí),也可誘導(dǎo)CAF功能表型改變,進(jìn)而促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化[61]。課題組前期研究[62]證實(shí):放療可誘導(dǎo)CAF形成一種既不增殖也不凋亡的“僵尸樣”細(xì)胞群,這類CAF細(xì)胞依然能夠促進(jìn)OSCC細(xì)胞獲得放療抵抗,并持續(xù)促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。PI3K/Akt 信號(hào)通路與CAF 功能密切相關(guān)??谇籆AF高表達(dá)促癌因子整合素β2,通過(guò)激活PI3K/Akt/mTOR 通路增強(qiáng) CAF的糖酵解活性和乳酸釋放從而促進(jìn)OSCC細(xì)胞增殖[63]。而成纖維細(xì)胞衍生的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1可通過(guò)激活OSCC的非典型hedgehog信號(hào)通路并維持Akt活性,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤侵襲[64]。

    TEC位于血漿與血管組織之間,是腫瘤血管形成的主要細(xì)胞[65]。抑制mTOR可通過(guò)旁分泌方式改變HNSCC內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài),阻礙腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),這與黏著斑激酶活性磷酸化和遷移行為的增強(qiáng)有關(guān)[66]。在OSCC中,可激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的信號(hào)蛋白4D和VEGF均已證實(shí)參與TEC對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié),或可成為未來(lái)潛在的治療靶點(diǎn)[67]。

    2) 免疫細(xì)胞。各類免疫細(xì)胞共同維持TME免疫狀態(tài)以調(diào)控腫瘤對(duì)放療的響應(yīng)模式。研究[68]發(fā)現(xiàn):電離輻射可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory Tcell,Treg) 的增殖和活性,且被募集至輻射區(qū)域以降低效應(yīng)T細(xì)胞(effector T-cell,Te) 功能,導(dǎo)致放療敏感性下降。增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)對(duì)HPV陽(yáng)性O(shè)PSCC患者的放療預(yù)后有積極作用[69]。PI3K信號(hào)傳導(dǎo)能夠減弱調(diào)節(jié)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC) Ⅰ類和Ⅱ類表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)免疫逃逸[70]。小鼠實(shí)驗(yàn)[71]揭示:PI3K通路在HNSCC中通過(guò)Treg的功能狀態(tài)促進(jìn)免疫抑制反應(yīng),進(jìn)而減弱效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞依賴性抗腫瘤免疫和局部照射后的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。

    抗輻射HNSCC細(xì)胞系表現(xiàn)出新型受體酪氨酸激酶/磷脂酰肌醇3激酶/程序性死亡配體1信號(hào)軸(receptor tyrosine kinase/phosphatidylinositol 3-kinase/programmed death-Ligand 1 signaling axis,AXL/PI3K/PD-L1),關(guān)聯(lián)了放療后的局部治療失敗[72]。T 淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白 3 (T cell immunoglobulindomain and mucin domain-3,Tim-3)是在小鼠和人類腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)受體。PI3K/Akt復(fù)合物介導(dǎo)的T細(xì)胞受體(Tcell receptor,TCR) 信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)了Tim-3介導(dǎo)的程序性死亡受體1 (programmed death-1, PD-1)抑制,受體Tim-3通過(guò)蛋白激酶B/核糖體S6激酶(protein kinase B/ribosomal S6 kinase,Akt/S6) 激活下游增殖途徑,并在功能失調(diào)的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中高表達(dá)[73]。此外,在舌鱗狀細(xì)胞癌中,被證實(shí)具有抗腫瘤和化療/放療增敏作用的番茄紅素可通過(guò) PI3K/Akt和絲裂原活化蛋白激酶激酶/絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路(mitogen-activated protein kinase kinase kinase/mitogen-activated protein kinase kinase/extracellularsignal-regulated kinase signaling pathway,Raf/MEK/ERK) 逆轉(zhuǎn)程序性死亡配體1 (programmedcell death 1 ligand 1,PD-L1) 信號(hào)傳導(dǎo)和表達(dá)[74]。

    3) 缺氧/活性氧。放射可直接導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷累積,導(dǎo)致缺氧的TME形成。缺氧狀態(tài)可促進(jìn)新生血管發(fā)育及CAF代謝活動(dòng),可協(xié)助癌細(xì)胞強(qiáng)化生存和增殖相關(guān)信號(hào)通路抵抗缺氧,并增強(qiáng)其放射抵抗能力[36]。

    PI3K/Akt/mTOR被認(rèn)為是腫瘤內(nèi)部氧水平的重要調(diào)節(jié)通路之一。在HNSCC中,作為和細(xì)胞生存密切相關(guān)的信號(hào)通路,它通過(guò)增加VEGF和HIF-1α表達(dá)來(lái)提高癌細(xì)胞對(duì)缺氧環(huán)境的適應(yīng)力[75-76]。靶向該信號(hào)軸可顯著降低線粒體耗氧量、改善腫瘤缺氧,進(jìn)而增加腫瘤對(duì)放療的敏感性[77]。在喉癌中,PI3K/Akt/mTOR 通路是輻射下HIF-1α和/或葡萄糖易化擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的正向介質(zhì),并和放射抵抗呈正相關(guān)[78]。缺氧條件下的HNSCC中應(yīng)激激活激酶和PI3K信號(hào)通路參與了膠原蛋白ⅩⅧ 和VEGF之間的表型切換,可引起腫瘤體積增加和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[28]。OSCC中過(guò)表達(dá)的骨橋蛋白作為一種乏氧相關(guān)因子,也可通過(guò)激活PI3K/Akt/mTOR途徑誘導(dǎo)細(xì)胞的惡性表型,促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力增加[79]。

    長(zhǎng)期低氧狀態(tài)促進(jìn)了無(wú)氧呼吸,也使TME呈現(xiàn)微酸性。暴露于酸性微環(huán)境的OSCC細(xì)胞活力最初降低,隨后可逐漸適應(yīng)并獲得間充質(zhì)樣表型和更高的運(yùn)動(dòng)指數(shù),最終可被誘導(dǎo)獲得CSC表型和放射抗性[80];在動(dòng)物模型中磷酸酶和張力蛋白同源物/磷脂酰肌醇-3-激酶信號(hào)通路(phosphataseand tensin homolog/phosphatidylinositol 3-kinasesignaling pathway,PTEN/PI3K) 被證實(shí)參與了此過(guò)程的調(diào)控[76]。

    4) 代謝重編程。為了適應(yīng)放射帶來(lái)的營(yíng)養(yǎng)枯竭和缺氧的環(huán)境改變,腫瘤細(xì)胞往往會(huì)進(jìn)行代謝重編程以獲得快速增殖、轉(zhuǎn)移和逃避免疫系統(tǒng)的能力,這是癌細(xì)胞維持生存的特征之一[81],也是其放射抵抗的基礎(chǔ)。

    OSCC可依賴PI3K/Akt信號(hào)通路增加對(duì)葡萄糖的攝取以滿足其快速增長(zhǎng)的需求[82]。本課題組研究[16]表明:體外構(gòu)建的放射抵抗性口腔癌細(xì)胞系表現(xiàn)出以脂質(zhì)代謝重編程為主的高代謝特征和腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的顯著富集,并伴隨了CSC表型和細(xì)胞球形成能力的增加。OSCC中過(guò)度表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)蛋白B7-H3通過(guò)PI3K/Akt/mTOR途徑調(diào)節(jié)HIF-1α,能夠增加葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生[83]。放射誘導(dǎo)的缺氧也可激活PI3K/Akt來(lái)誘導(dǎo)糖酵解相關(guān)酶mRNA水平的上調(diào),增強(qiáng)放射抵抗[84]。此外,PI3K/Akt還可穩(wěn)定限速酶葡萄糖-21-磷酸脫氫酶(glucose-21-phosphate dehydrogenase,G21PD) 來(lái)促進(jìn)磷酸戊糖途徑(pentose phosphate pathway,PPP),PPP的代謝產(chǎn)物則反饋性增強(qiáng)Akt活化,而高PPP 水平和放射抵抗呈正相關(guān)[85]。PI3K/Akt/mTOR激活也促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的攝取和利用以促進(jìn)細(xì)胞增殖[86],并驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞中的脂肪生成,介導(dǎo)HNSCC細(xì)胞的放射抵抗[87] (圖1)。

    3 展望

    當(dāng)前,采用手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療方案仍是大部分OSCC患者的首選,但治療后的較高腫瘤復(fù)發(fā)、甚至轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生命安全。其中,OSCC具有的較高放射抵抗性是主要限制性因素之一。綜上所述,OSCC的放療抵抗可源于癌細(xì)胞自身的較強(qiáng)DDR能力和被誘導(dǎo)獲取的CSC表型,也受到放射擾動(dòng)TME重塑的調(diào)控,包括CAF功能改變、免疫抑制、缺氧、代謝重編程等;而PI3K/Akt及其上下游信號(hào)分子參與調(diào)節(jié)了OSCC放射抵抗的全生物學(xué)過(guò)程。

    PI3K/Akt作為一種調(diào)節(jié)癌細(xì)胞生存能力的信號(hào)通路,是被廣泛探索的放射增敏靶點(diǎn)之一,在OSCC中也具有重要的臨床應(yīng)用潛能。OSCC細(xì)胞的PI3K/Akt信號(hào)激活特征以PIK3CA基因的激活突變或擴(kuò)增為主,PIK3CA特異性抑制劑如Alpelisib、Copanlisib 和AZD8186 等被證實(shí)可以增加包括OSCC在內(nèi)的多數(shù)HNSCC細(xì)胞的放射敏感性[88]。此外,Alpelisib聯(lián)合tipifarnib (特異性抑制mTOR)更是起到了互補(bǔ)作用,在提高HNSCC放射敏感性的同時(shí)有助于克服癌細(xì)胞的PI3K耐藥性[88]。在體外實(shí)驗(yàn)中,經(jīng)第2代mTOR抑制劑AZD 2014和電離放射聯(lián)合干預(yù)的OSCC細(xì)胞表現(xiàn)出了顯著的生長(zhǎng)抑制和放射敏感性,mTORC1、mTORC2/Akt失活和細(xì)胞周期阻滯的協(xié)同機(jī)制在其中發(fā)揮了主要作用[48]。PI3K和mTOR激酶的雙重阻斷劑BEZ235聯(lián)合電離放射干預(yù)OSCC細(xì)胞,在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)可導(dǎo)致G2/M期的細(xì)胞周期停滯并下調(diào)一系列細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)[49],從而促進(jìn)放射敏感。

    目前,針對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路的靶向藥物如何增強(qiáng)傳統(tǒng)放化療的機(jī)制仍有待深入研究,生物安全性和耐藥性是靶向藥物臨床轉(zhuǎn)化的主要限制因素。通過(guò)對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路介導(dǎo)放射抵抗機(jī)制的總結(jié)和討論,或能為探索合適的分子靶點(diǎn)和藥物選擇提供參考,為提高OSCC放療敏感和改善患者預(yù)后提供依據(jù)。

    利益沖突聲明:作者聲明本文無(wú)利益沖突。

    4 參考文獻(xiàn)

    [1] 陳新, 徐文華, 周健, 等. 口腔鱗狀細(xì)胞癌現(xiàn)狀[J].

    口腔醫(yī)學(xué), 2017, 37(5): 462-465.

    Chen X, Xu WH, Zhou J, et al. Current situation of

    oral squamous cell carcinoma[J]. Stomatology, 2017,

    37(5): 462-465.

    [2] Pfister DG, Spencer S, Adelstein D, et al. Head and

    neck cancers, version 2.2020, NCCN clinical practice

    guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc

    Netw, 2020, 18(7): 873-898.

    [3] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics

    2020: GLOBOCAN estimates of incidence

    and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[

    J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.

    [4] Chi AC, Day TA, Neville BW. Oral cavity and oropharyngeal

    squamous cell carcinoma: an update[J].

    CA Cancer J Clin, 2015, 65(5): 401-421.

    [5] Colevas AD, Yom SS, Pfister DG, et al. NCCN

    guidelines insights: head and neck cancers, version

    1.2018[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2018, 16(5):

    479-490.

    [6] Feller G, Khammissa RAG, Nemutandani MS, et al.

    Biological consequences of cancer radiotherapy in

    the context of oral squamous cell carcinoma[J].

    Head Face Med, 2021, 17(1): 35.

    [7] Liu YF, Yang M, Luo JJ, et al. Radiotherapy targeting

    cancer stem cells “awakens” them to induce tumour

    relapse and metastasis in oral cancer[J]. Int J

    Oral Sci, 2020, 12(1): 19.

    [8] An LB, Li MY, Jia QG. Mechanisms of radiotherapy

    resistance and radiosensitization strategies for

    esophageal squamous cell carcinoma[J]. Mol Cancer,

    2023, 22(1): 140.

    [9] Yu L, Wei J, Liu PD. Attacking the PI3K/Akt/

    mTOR signaling pathway for targeted therapeutic

    treatment in human cancer[J]. Semin Cancer Biol,

    2022, 85: 69-94.

    [10] Olivares-Urbano MA, Gri?án-Lisón C, Marchal JA,

    et al. CSC radioresistance: a therapeutic challenge

    to improve radiotherapy effectiveness in cancer[J].

    Cells, 2020, 9(7): 1651.

    [11] Yamamoto VN, Thylur DS, Bauschard M, et al.

    Overcoming radioresistance in head and neck squamous

    cell carcinoma[J]. Oral Oncol, 2016, 63:

    44-51.

    [12] 陳樹偉, 楊安奎, 張?jiān)彛?等. 單中心24 年1 915 例口

    腔鱗癌的臨床病理特征和生存分析[J]. 口腔疾病

    防治, 2020, 28(8): 487-493.

    Chen SW, Yang AK, Zhang Q, et al. Analysis of

    clinicopathological characteristics and survival of

    1 915 oral cavity squamous cell carcinoma patients:

    24-year experience from a single institution[J]. J

    Dent Prev Treat, 2020, 28(8): 487-493.

    [13] Schaue D, McBride WH. Opportunities and challenges

    of radiotherapy for treating cancer[J]. Nat

    Rev Clin Oncol, 2015, 12(9): 527-540.

    [14] Cai MJ, Zheng ZC, Bai ZB, et al. Overexpression of

    angiogenic factors and matrix metalloproteinases in

    the saliva of oral squamous cell carcinoma patients:

    potential non-invasive diagnostic and therapeutic

    biomarkers[J]. BMC Cancer, 2022, 22(1): 530.

    [15] Pajonk F, Vlashi E, McBride WH. Radiation resistance

    of cancer stem cells: the 4 R’s of radiobiology

    revisited[J]. Stem Cells, 2010, 28(4): 639-648.

    [16] Liu YF, Sun TX, Yang J, et al. Fractionated irradiation

    induces radioresistant oral carcinoma cells with

    enhanced malignant phenotypes[J]. Arch Oral Biol,

    2024, 164: 105988.

    [17] He Y, Sun MM, Zhang GG, et al. Targeting PI3K/

    Akt signal transduction for cancer therapy[J]. Signal

    Transduct Target Ther, 2021, 6(1): 425.

    [18] Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, et al. The PI3K

    pathway in human disease[J]. Cell, 2017, 170(4):

    605-635.

    [19] Lee SY, Jeong EK, Ju MK, et al. Induction of metastasis,

    cancer stem cell phenotype, and oncogenic

    metabolism in cancer cells by ionizing radiation[J].

    Mol Cancer, 2017, 16(1): 10.

    [20] Martins F, de Sousa SC, dos Santos E, et al. PI3KAKT-

    mTOR pathway proteins are differently expressed

    in oral carcinogenesis[J]. J Oral Pathol Med,

    2016, 45(10): 746-752.

    [21] Tashiro K, Oikawa M, Miki Y, et al. Immunohistochemical

    assessment of growth factor signaling molecules:

    MAPK, Akt, and STAT3 pathways in oral

    epithelial precursor lesions and squamous cell carcinoma[

    J]. Odontology, 2020, 108(1): 91-101.

    [22] Liu L, Chen JL, Cai XJ, et al. Progress in targeted

    therapeutic drugs for oral squamous cell carcinoma

    [J]. Surg Oncol, 2019, 31: 90-97.

    [23] Roy NK, Monisha J, Padmavathi G, et al. Isoformspecific

    role of Akt in oral squamous cell carcinoma

    [J]. Biomolecules, 2019, 9(7): 253.

    [24] Harsha C, Banik K, Ang HL, et al. Targeting AKT/

    mTOR in oral cancer: mechanisms and advances in

    clinical trials[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(9): 3285.

    [25] 王玉潔, 范迪, 施俊. Buparlisib 通過(guò)PI3K/AKT 通

    路調(diào)控人口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖和凋亡的研究

    [J]. 臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2021, 37(1): 15-18.

    Wang YJ, Fan D, Shi J. Effects of Buparlisib on human

    oral squamous cell carcinoma cell proliferation

    and apoptosis via PI3K/AKT signaling in vitro[J]. J

    Clin Stomatol, 2021, 37(1): 15-18.

    [26] Liao DJ, Thakur A, Wu J, et al. Perspectives on c-

    Myc, Cyclin D1, and their interaction in cancer formation,

    progression, and response to chemotherapy

    [J]. Crit Rev Oncog, 2007, 13(2): 93-158.

    [27] Li HM, Yang JG, Liu ZJ, et al. Blockage of glycolysis

    by targeting PFKFB3 suppresses tumor growth

    and metastasis in head and neck squamous cell carcinoma[

    J]. J Exp Clin Cancer Res, 2017, 36(1): 7.

    [28] Stewart J, Siavash H, Hebert C, et al. Phenotypic

    switching of VEGF and collagen ⅩⅧ during hypoxia

    in head and neck squamous carcinoma cells[J].

    Oral Oncol, 2003, 39(8): 862-869.

    [29] White ES, Sagana RL, Booth AJ, et al. Control of fibroblast

    fibronectin expression and alternative splicing

    via the PI3K/Akt/mTOR pathway[J]. Exp Cell

    Res, 2010, 316(16): 2644-2653.

    [30] Nguyen KA, DePledge LN, Bian L, et al. Polymorphonuclear

    myeloid-derived suppressor cells and

    phosphatidylinositol-3 kinase gamma are critical to

    tobacco-mimicking oral carcinogenesis in mice[J]. J

    Immunother Cancer, 2023, 11(9): e007110.

    [31] Gomez KE, Wu FL, Keysar SB, et al. Cancer cell

    CD44 mediates macrophage/monocyte-driven regulation

    of head and neck cancer stem cells[J]. Cancer

    Res, 2020, 80(19): 4185-4198.

    [32] 黃國(guó)定, 潘敏麗, 盧宏全, 等. 基于PI3K/Akt 信號(hào)通

    路探討B(tài)RCA1 缺失對(duì)乳腺癌細(xì)胞放射敏感性的

    影響[J]. 華南國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志, 2022, 36(6): 411-416,

    456.

    Huang GD, Pan ML, Lu HQ, et al. Study on the effects

    of BRCA1 gene deletion on the radiosensitivity

    of breast cancer based on PI3K/Akt signaling

    pathway[J]. Mil Med J South China, 2022, 36(6):

    411-416, 456.

    [33] 唐淳翰. DNAJC19 通過(guò)PI3K/AKT 信號(hào)調(diào)節(jié)自噬

    參與人NSCLC的放射敏感性研究[D]. 成都: 成都

    醫(yī)學(xué)院, 2023.

    Tang CH. DNAJC19 regulates autophagy via PI3K/

    AKT signaling pathway in the radiosensitivity of

    NSCLC[D]. Chengdu: Chengdu Medical College,

    2023.

    [34] Deng H, Chen YM, Wang L, et al. PI3K/mTOR inhibitors

    promote G6PD autophagic degradation and

    exacerbate oxidative stress damage to radiosensitize

    small cell lung cancer[J]. Cell Death Dis, 2023, 14

    (10): 652.

    [35] Xu SB, Li Y, Lu YW, et al. LZTS2 inhibits PI3K/

    AKT activation and radioresistance in nasopharyn‐

    geal carcinoma by interacting with p85[J]. Cancer

    Lett, 2018, 420: 38-48.

    [36] Barker HE, Paget JT, Khan AA, et al. The tumour

    microenvironment after radiotherapy: mechanisms

    of resistance and recurrence[J]. Nat Rev Cancer,

    2015, 15(7): 409-425.

    [37] You GR, Cheng AJ, Lee LY, et al. Prognostic signature

    associated with radioresistance in head and

    neck cancer via transcriptomic and bioinformatic

    analyses[J]. BMC Cancer, 2019, 19(1): 64.

    [38] 趙曉葦, 周靜萍, 畢于藍(lán), 等. PI3K/AKT 信號(hào)通路

    在促進(jìn)口腔鱗癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用[J]. 皖南醫(yī)學(xué)

    院學(xué)報(bào), 2019, 38(1): 75-79.

    Zhao XW, Zhou JP, Bi YL, et al. Role of PI3K/AKT

    signaling pathway in promoting invasion and metastasis

    of oral squamous cell carcinoma[J]. J Wannan

    Med Coll, 2019, 38(1): 75-79.

    [39] Network CGA. Comprehensive genomic characterization

    of head and neck squamous cell carcinomas

    [J]. Nature, 2015, 517(7536): 576-582.

    [40] Pectasides E, Founztilas G, Sasaki C, et al. Assessment

    of phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) as a

    prognostic marker in head and neck squamous cell

    carcinoma (HNSCC) [J]. J Clin Oncol, 2009, 27

    (15_suppl): e17028.

    [41] Ferreira DM, Neves TJ, Lima LGCA, et al. Prognostic

    implications of the phosphatidylinositol 3-kinase/

    Akt signaling pathway in oral squamous cell carcinoma:

    overexpression of p-mTOR indicates an adverse

    prognosis[J]. Appl Cancer Res, 2017, 37(1):

    41.

    [42] de Kort WWB, de Ruiter EJ, Haakma WE, et al. PmTOR,

    p-ERK and pten expression in tumor biopsies

    and organoids as predictive biomarkers for patients

    with HPV negative head and neck cancer[J].

    Head Neck Pathol, 2023, 17(3): 697-707.

    [43] Chang HC, Yang CC, Loi LK, et al. Interplay of

    p62-mTORC1 and EGFR signaling promotes cisplatin

    resistance in oral cancer[J]. Heliyon, 2024, 10(6):

    e28406.

    [44] Guo T, Zamuner F, Ting S, et al. Clinical and genomic

    characterization of chemoradiation-resistant

    HPV-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma[

    J]. Front Oncol, 2024, 14: 1336577.

    [45] Sacconi A, Muti, Pulito C, et al. Immunosignatures

    associated with TP53 status and co-mutations classify

    prognostically head and neck cancer patients[J].

    Mol Cancer, 2023, 22(1): 192.

    [46] 王雨, 劉霞, 賈永峰, 等. 口腔鱗狀細(xì)胞癌中CXCL12/

    CXCR4 和PI3K/AKT 蛋白表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)

    移的關(guān)系[J]. 臨床與病理雜志, 2021, 41(5): 977-

    983.

    Wang Y, Liu X, Jia YF, et al. Relationship between

    the protein expression of CXCL12/CXCR4 and

    PI3K/AKT and lymph node metastasis in oral squamous

    cell carcinoma[J]. J Clin Pathol Res, 2021, 41

    (5): 977-983.

    [47] Tarquinio SB, Zhang ZC, Neiva KG, et al. Endothelial

    cell Bcl-2 and lymph node metastasis in patients

    with oral squamous cell carcinoma[J]. J Oral Pathol

    Med, 2012, 41(2): 124-130.

    [48] Yu CC, Huang HB, Hung SK, et al. AZD2014 radiosensitizes

    oral squamous cell carcinoma by inhibiting

    AKT/mTOR axis and inducing G1/G2/M cell

    cycle arrest[J]. PLoS One, 2016, 11(3): e0151942.

    [49] Yu CC, Hung SK, Lin HY, et al. Targeting the PI3K/

    AKT/mTOR signaling pathway as an effectively radiosensitizing

    strategy for treating human oral squamous

    cell carcinoma in vitro and in vivo[J]. Oncotarget,

    2017, 8(40): 68641-68653.

    [50] Day D, Prawira A, Spreafico A, et al. Phase Ⅰ trial

    of alpelisib in combination with concurrent cisplatin-

    based chemoradiotherapy in patients with locoregionally

    advanced squamous cell carcinoma of the

    head and neck[J]. Oral Oncol, 2020, 108: 104753.

    [51] Gemenetzidis E, Gammon L, Biddle A, et al. Invasive

    oral cancer stem cells display resistance to ionising

    radiation[J]. Oncotarget, 2015, 6(41): 43964-

    43977.

    [52] Lindemann A, Takahashi H, Patel AA, et al. Targeting

    the DNA damage response in OSCC with TP53

    mutations[J]. J Dent Res, 2018, 97(6): 635-644.

    [53] Ganci F, Pulito C, Valsoni S, et al. PI3K inhibitors

    curtail MYC-dependent mutant p53 gain-of-function

    in head and neck squamous cell carcinoma[J].

    Clin Cancer Res, 2020, 26(12): 2956-2971.

    [54] Hong CR, Liew LP, Wong WW, et al. Identification

    of 6-anilino imidazo[4, 5-c]pyridin-2-ones as selec‐

    tive DNA-dependent protein kinase inhibitors and

    their application as radiosensitizers[J]. J Med Chem,

    2024, 67(14): 12366-12385.

    [55] Nisa L, Francica P, Giger R, et al. Targeting the

    MET receptor tyrosine kinase as a strategy for radiosensitization

    in locoregionally advanced head and

    neck squamous cell carcinoma[J]. Mol Cancer Ther,

    2020, 19(2): 614-626.

    [56] Glorieux M, Dok R, Nuyts S. The influence of PI3K

    inhibition on the radiotherapy response of head and

    neck cancer cells[J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 16208.

    [57] Lugano R, Ramachandran M, Dimberg A. Tumor

    angiogenesis: causes, consequences, challenges and

    opportunities[J]. Cell Mol Life Sci, 2020, 77(9):

    1745-1770.

    [58] Lee SH, Hong HS, Liu ZX, et al. TNFα enhances

    cancer stem cell-like phenotype via Notch-Hes1 activation

    in oral squamous cell carcinoma cells[J].

    Biochem Biophys Res Commun, 2012, 424(1): 58-

    64.

    [59] Liu YY, Shen L, Li Y, et al. ETS1-mediated regulation

    of SOAT1 enhances the malignant phenotype of

    oral squamous cell carcinoma and induces tumor-associated

    macrophages M2-like polarization[J]. Int J

    Biol Sci, 2024, 20(9): 3372-3392.

    [60] Bienkowska KJ, Hanley CJ, Thomas GJ. Cancer-associated

    fibroblasts in oral cancer: a current perspective

    on function and potential for therapeutic targeting[

    J]. Front Oral Health, 2021, 2: 686337.

    [61] Piper M, Mueller AC, Karam SD. The interplay between

    cancer associated fibroblasts and immune

    cells in the context of radiation therapy[J]. Mol Carcinog,

    2020, 59(7): 754-765.

    [62] Liu YF, Wu Y, Yang M, et al. Ionizing radiation-induced

    “zombie” carcinoma-associated fibroblasts

    with suppressed pro-radioresistance on OSCC cells

    [J]. Oral Dis, 2023, 29(2): 563-573.

    [63] Zhang XX, Dong YC, Zhao MX, et al. ITGB2-mediated

    metabolic switch in CAFs promotes OSCC

    proliferation by oxidation of NADH in mitochondrial

    oxidative phosphorylation system[J]. Theranostics,

    2020, 10(26): 12044-12059.

    [64] Ferreira Mendes JM, de Faro Valverde L, Torres Andion

    Vidal M, et al. Effects of IGF-1 on proliferation,

    angiogenesis, tumor stem cell populations and

    activation of AKT and hedgehog pathways in oral

    squamous cell carcinoma[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21

    (18): 6487.

    [65] de Sanctis F, Ugel S, Facciponte J, et al. The dark

    side of tumor-associated endothelial cells[J]. Semin

    Immunol, 2018, 35: 35-47.

    [66] Duarte A, André-Grégoire G, Trillet K, et al. Inhibition

    of mTOR in head and neck cancer cells alters

    endothelial cell morphology in a paracrine fashion

    [J]. Mol Carcinog, 2019, 58(1): 161-168.

    [67] Zhou H, Yang YH, Binmadi NO, et al. The hypoxiainducible

    factor-responsive proteins semaphorin 4D

    and vascular endothelial growth factor promote tumor

    growth and angiogenesis in oral squamous cell

    carcinoma[J]. Exp Cell Res, 2012, 318(14): 1685-

    1698.

    [68] Weichselbaum RR, Liang H, Deng LF, et al. Radiotherapy

    and immunotherapy: a beneficial liaison[J].

    Nat Rev Clin Oncol, 2017, 14(6): 365-379.

    [69] Mirghani H, Amen F, Tao YG, et al. Increased radiosensitivity

    of HPV-positive head and neck cancers:

    molecular basis and therapeutic perspectives[J].

    Cancer Treat Rev, 2015, 41(10): 844-852.

    [70] Chandrasekaran S, Sasaki M, Scharer CD, et al.

    Phosphoinositide 3-kinase signaling can modulate

    MHC Class Ⅰ and Ⅱ expression[J]. Mol Cancer

    Res, 2019, 17(12): 2395-2409.

    [71] Yoon YN, Lee E, Kwon YJ, et al. PI3Kδ/γ inhibitor

    BR101801 extrinsically potentiates effector CD8+ T

    cell-dependent antitumor immunity and abscopal effect

    after local irradiation[J]. J Immunother Cancer,

    2022, 10(3): e003762.

    [72] Skinner HD, Giri U, Yang LP, et al. Integrative analysis

    identifies a novel AXL-PI3 kinase-PD-L1 signaling

    axis associated with radiation resistance in

    head and neck cancer[J]. Clin Cancer Res, 2017, 23

    (11): 2713-2722.

    [73] Shayan G, Srivastava R, Li J, et al. Adaptive resistance

    to anti-PD1 therapy by Tim-3 upregulation is

    mediated by the PI3K-Akt pathway in head and neck

    cancer[J]. Oncoimmunology, 2017, 6(1): e1261779.

    [74] Peng MJ, Fan SQ, Li JJ, et al. Programmed death-ligand

    1 signaling and expression are reversible by ly‐

    copene via PI3K/AKT and Raf/MEK/ERK pathways

    in tongue squamous cell carcinoma[J]. Genes

    Nutr, 2022, 17(1): 3.

    [75] Pore N, Gupta AK, Cerniglia GJ, et al. Nelfinavir

    down-regulates hypoxia-inducible factor 1alpha and

    VEGF expression and increases tumor oxygenation:

    implications for radiotherapy[J]. Cancer Res, 2006,

    66(18): 9252-9259.

    [76] Nascimento-Filho CHV, Webber LP, Borgato GB, et

    al. Hypoxic niches are endowed with a protumorigenic

    mechanism that supersedes the protective function

    of PTEN[J]. FASEB J, 2019, 33(12): 13435-

    13449.

    [77] Kelly CJ, Hussien K, Fokas E, et al. Regulation of

    O2 consumption by the PI3K and mTOR pathways

    contributes to tumor hypoxia[J]. Radiother Oncol,

    2014, 111(1): 72-80.

    [78] Bao YY, Zhong JT, Shen LF, et al. Effect of Glut-1

    and HIF-1α double knockout by CRISPR/CAS9 on

    radiosensitivity in laryngeal carcinoma via the PI3K/

    Akt/mTOR pathway[J]. J Cell Mol Med, 2022, 26

    (10): 2881-2894.

    [79] dos Santos ES, Ramos JC, Roza ALOC, et al. The

    role of osteopontin in oral cancer: a brief review

    with emphasis on clinical applications[J]. Oral Dis,

    2022, 28(2): 326-335.

    [80] de Bem Prunes B, Nunes JS, da Silva VP, et al. The

    role of tumor acidification in aggressiveness, cell dissemination

    and treatment resistance of oral squamous

    cell carcinoma[J]. Life Sci, 2022, 288: 120163.

    [81] Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions

    [J]. Cancer Discov, 2022, 12(1): 31-46.

    [82] Lien EC, Lyssiotis CA, Cantley LC. Metabolic reprogramming

    by the PI3K-Akt-mTOR pathway in

    cancer[J]. Recent Results Cancer Res, 2016, 207:

    39-72.

    [83] Li ZG, Liu JY, Que L, et al. The immunoregulatory

    protein B7-H3 promotes aerobic glycolysis in oral

    squamous carcinoma via PI3K/Akt/mTOR pathway

    [J]. J Cancer, 2019, 10(23): 5770-5784.

    [84] 賀媛, 吳桐, 胡欽朝, 等. 放射對(duì)口腔鱗癌細(xì)胞DNA

    損傷和糖酵解的影響[J]. 中華老年口腔醫(yī)學(xué)雜志,

    2016, 14(4): 193-198.

    He Y, Wu T, Hu QZ, et al. Effects of radiation on

    DNA damage and glycolysis of oral squamous cell

    carcinoma[J]. Chin J Geriatr Dent, 2016, 14(4): 193-

    198.

    [85] Cheng J, Huang Y, Zhang XH, et al. TRIM21 and

    PHLDA3 negatively regulate the crosstalk between

    the PI3K/AKT pathway and PPP metabolism[J]. Nat

    Commun, 2020, 11(1): 1880.

    [86] Ogawa T, Washio J, Takahashi T, et al. Glucose and

    glutamine metabolism in oral squamous cell carcinoma:

    insight from a quantitative metabolomic approach[

    J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol,

    2014, 118(2): 218-225.

    [87] Mims J, Bansal N, Bharadwaj MS, et al. Energy metabolism

    in a matched model of radiation resistance

    for head and neck squamous cell cancer[J]. Radiat

    Res, 2015, 183(3): 291-304.

    [88] Smith AE, Chan S, Wang ZY, et al. Tipifarnib potentiates

    the antitumor effects of PI3Kα inhibition in

    PIK3CA- and HRAS-dysregulated HNSCC via convergent

    inhibition of mTOR activity[J]. Cancer Res,

    2023, 83(19): 3252-3263.

    ( 本文編輯 王姝 )

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