藥物相關(guān)性頜骨壞死術(shù)后軟組織創(chuàng)口閉合技術(shù)的臨床研究進展

[摘要] 藥物相關(guān)性頜骨壞死（MRONJ） 是因治療癌癥和骨質(zhì)疏松癥等疾病使用抗骨吸收、抗血管生成等藥物所致的一種嚴重的頜骨感染壞死性疾病，臨床癥狀較重，發(fā)病率逐年增加，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。MRONJ 的治療原則尚未取得統(tǒng)一意見，目前多建議進行積極的手術(shù)治療。目前臨床手術(shù)重點主要集中在壞死骨的去除上，軟組織創(chuàng)口的有效閉合尚未引起足夠重視，術(shù)后口腔黏膜愈合不良、創(chuàng)口裂開、骨面暴露、反復感染等并發(fā)癥較多，治療效果較差。病變切除后軟組織創(chuàng)口的有效處理是影響預(yù)后的關(guān)鍵步驟，已成為臨床上的熱點問題。本文總結(jié)了多種MRONJ 術(shù)后軟組織創(chuàng)口閉合技術(shù)，包括雙層軟組織縫合封閉技術(shù)、帶蒂頰脂墊瓣、鼻唇瓣、下頜舌骨肌瓣和下頜下腺轉(zhuǎn)位、頦下島狀瓣、游離皮瓣移植以及手術(shù)聯(lián)合輔助治療，就這些技術(shù)適用情況和優(yōu)缺點的臨床研究進展進行綜述，以便為提高臨床治療效果提供參考。

[關(guān)鍵詞] 藥物相關(guān)性頜骨壞死； 雙膦酸鹽； 頰脂墊； 頦下動脈瓣

[中圖分類號] R782 [文獻標志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2025048

藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-related osteonecrosisof the jaw，MRONJ） 是指因使用雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonate，BP）、抗血管生成類藥物或類固醇類藥物治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松癥等疾病引起的一種嚴重合并癥[1]。2003年，Marx[2]報道了36例因使用BP導致頜骨壞死的患者，并將其定義為“雙膦酸鹽相關(guān)頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，BRONJ） ”。美國口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會（AmericanAssociation of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS） 考慮到，除BP外貝伐珠單抗和地諾單抗等多種藥物也會導致頜骨壞死，在2014年將BRONJ 更名為MRONJ[3]。結(jié)合2022 年新版AAOMS意見書和國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜乙庖姡袊?023年版藥物相關(guān)性頜骨壞死臨床診療專家共識[1]對 MRONJ 的定義為：1） 正在或曾經(jīng)接受過抗骨吸收藥物治療，以及單獨或合并使用過免疫調(diào)節(jié)劑或抗血管生成藥物；2） 頜面部存在死骨暴露，或可通過口內(nèi)/外瘺探及骨面持續(xù)8周以上；3） 無頜骨放射治療史或頜骨轉(zhuǎn)移性腫瘤疾病。該病的典型臨床表現(xiàn)有腫脹、疼痛、瘺管形成、溢膿、死骨外露等，可以單獨發(fā)生，也可能并發(fā)。部分重癥患者甚至會出現(xiàn)口腔-上頜竇瘺、病理性骨折等嚴重并發(fā)癥，治療難度大，病程長，嚴重影響生活和生存質(zhì)量。

一些研究[4-5]認為MRONJ發(fā)生或難以治愈的關(guān)鍵危險因素是牙齒疾病和牙槽外科手術(shù)，致使選擇手術(shù)治療還是非手術(shù)治療一直存在較多爭議。迄今MRONJ的治療尚無標準流程，對于2、3期患者的治療策略以徹底清除死骨、完全關(guān)閉軟組織創(chuàng)口為主。組織缺損和死腔的良好封閉直接影響到疾病的預(yù)后，因此手術(shù)在完全清除死骨的前提下，要保證完全關(guān)閉創(chuàng)口，這是手術(shù)成功的關(guān)鍵因素?；谶@一觀點，本文就近年來關(guān)于MRONJ術(shù)后不同軟組織創(chuàng)口閉合技術(shù)的適用情況、優(yōu)缺點及輔助治療等臨床研究進展作一綜述，為臨床提供參考。

1 MRONJ 軟組織受損的機制研究

目前MRONJ的發(fā)病機制尚未闡明，骨重塑減少、抗血管生成作用、炎癥反應(yīng)或感染等被認為是MRONJ 主要的發(fā)病機制。有研究[6] 認為：MRONJ原發(fā)病變位于骨內(nèi)，BP能被破骨細胞吸收，尤其是在骨吸收和形成活躍的區(qū)域，影響其分化及功能，進而抑制骨重塑。BP還可以通過抑制血管內(nèi)皮細胞的遷移、分化，從而抑制血管生成，影響傷口愈合和骨重塑[7]?？谇晃⑸锃h(huán)境導致的細菌感染也可能是MRONJ的發(fā)生機制之一。有研究[8]顯示在MRONJ患者的壞死骨中可以檢測到高度多樣化的微生物菌群，至少65%的樣本中可以分離到革蘭陰性菌株。革蘭陰性菌會產(chǎn)生脂多糖，刺激局部細胞因子產(chǎn)生，影響破骨細胞的活性及分化。BP介導的免疫功能障礙也是MRONJ發(fā)生發(fā)展的重要原因，其機制可能是BP會擾亂黏膜和骨免疫穩(wěn)態(tài)，影響機體抵抗感染和修復損傷的能力，從而促進MRONJ的發(fā)展[9]。

但上述說法均未直接解釋該病大量出現(xiàn)壞死骨表面軟組織受損這一現(xiàn)象。為此，Reid等[10]提出了一種假說，即BP在頜骨中沉積的濃度足以對口腔黏膜產(chǎn)生直接毒性，致使牙槽外科手術(shù)或不良修復體造成的黏膜或黏骨膜損傷無法愈合，引發(fā)黏骨膜下方的頜骨繼發(fā)感染。有學者[11]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)含氮BP可通過阻斷甲羥戊酸途徑制止上皮細胞分裂，干擾細胞增殖周期，最終抑制黏膜上皮生長。當存在拔牙、牙槽感染等情況下，局部釋放的BP與黏膜接觸后，可通過抑制上皮細胞增殖而延緩黏膜愈合。Li等[12]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)抗血管生成藥舒尼替尼可通過誘導口腔黏膜干細胞衰老，干擾其免疫調(diào)節(jié)功能，導致促炎因子分泌，加重口腔黏膜創(chuàng)面局部炎癥，阻礙愈合過程。

目前臨床上壞死骨即病灶清除后，軟組織缺損以局部黏骨膜瓣（唇、頰、腭、舌側(cè)） 修復為主，但術(shù)后并發(fā)癥較多，包括黏膜不愈合、創(chuàng)口裂開、繼發(fā)感染等。Wang等[13]對BP所致的3期MRONJ骨壞死區(qū)周圍軟組織血管新生狀況進行了研究，發(fā)現(xiàn)血管密度、平均血管周長和內(nèi)徑等均降低，這提示BP可能通過影響骨壞死區(qū)周邊血管新生，引起局部血運障礙，最終發(fā)生黏膜上皮壞死。Lorenzo等[14]分析了8例3期MRONJ患者骨壞死區(qū)附近黏膜組織的病理切片，發(fā)現(xiàn)壞死骨周圍的黏膜淺層存在上皮細胞腫脹、嗜酸性粒細胞的細胞核固縮以及顆粒層增厚等現(xiàn)象，這證明了BP會損傷口腔黏膜角化細胞。Klingelh?ffer等[15]對40例MRONJ患者（76次手術(shù)） 使用黏骨膜關(guān)閉軟組織創(chuàng)口，平均隨訪55周，72.3%的病例術(shù)后6個月未能維持黏膜閉合，只有27.6%的病例能夠長期維持黏膜閉合。

以上研究證明MRONJ骨壞死區(qū)的黏骨膜在臨床和組織學上都不適合穩(wěn)定的傷口閉合，因此許多學者采用改良術(shù)式或富含血供的軟組織瓣，消滅死腔，關(guān)閉創(chuàng)口，促進軟組織愈合，防止疾病復發(fā)。

2 軟組織創(chuàng)口閉合技術(shù)的臨床研究

2.1 雙層軟組織縫合封閉技術(shù)

針對局部黏骨膜瓣關(guān)閉軟組織缺損的弊端，周穎等[16]進行了術(shù)式改良，對于病變尚局限于牙槽突的早期MRONJ患者，去除死骨后將雙側(cè)黏骨膜瓣縱向雙層縫合關(guān)閉黏膜創(chuàng)口。該課題組對13例1、2期下頜MRONJ患者采用下頜骨邊緣切除術(shù)和雙層軟組織縫合封閉技術(shù)關(guān)閉黏膜創(chuàng)口，平均隨訪時間11.9個月，所有患者黏膜完全愈合[16]。

以往使用局部黏骨膜瓣關(guān)閉創(chuàng)口時，常由于黏膜組織量不夠，創(chuàng)口張力較大使得黏膜下留有死腔，會出現(xiàn)術(shù)后開裂、壞死等情況。雙層軟組織縫合封閉技術(shù)操作簡單，可以有效地消滅死腔，提高傷口的密閉性，使傷口下的軟硬組織與口腔不相通，降低感染率，在早期MRONJ的治療中取得了很好的效果。但該術(shù)式應(yīng)用的樣本量較少，還需更多的研究驗證其長期效果。

2.2 帶蒂頰脂墊瓣

頰脂墊（buccal fat pad，BFP） 是一團特化的脂肪組織，體積約10 cm3，分為前葉、中間葉及后葉，每葉均有獨立的被膜，易于制備[17]。它主要由面動脈、頜內(nèi)動脈、面橫動脈及其分支供血，靜脈回流主要靠翼靜脈叢。BFP中脂肪干細胞占30%，可分化為成骨細胞、成軟骨細胞和脂肪細胞，可以作為修復骨和軟骨缺損的干細胞替代來源[18]。

1977年Egyedi[19]應(yīng)用BFP關(guān)閉口腔-上頜竇瘺和鼻腔缺損。目前，BFP已被廣泛應(yīng)用于修復口腔頜面部缺損[20-21]，改善面部輪廓[22]，并可作為顳下頜關(guān)節(jié)成形術(shù)后骨間隙植入物以達到消滅死腔、防止血腫和改善關(guān)節(jié)動度的作用[23]。因BFP瓣具有易于制作、伸展、塑形，血運豐富、抗感染能力強、易于成活等特點，近年來也被認為是外科治療MRONJ的可行皮瓣[24-28]。

Andersen等[24]觀察了61例在手術(shù)中使用BFP瓣的MRONJ患者，83.6%的患者經(jīng)一次手術(shù)后完全治愈。Jose等[25]對10例MRONJ患者采取了切除死骨和BFP瓣移植修復的手術(shù)方案，1例創(chuàng)面裂開，1周后再次手術(shù)，隨訪6～12個月，所有患者黏膜完全愈合。因BFP瓣表面缺乏皮膚或黏膜的覆蓋，郭玉興等[27]提出可以利用雙側(cè)黏骨膜將其進行錨定固位，這使得BFP瓣既可以借蒂部維持血運，還可以借助與頰、腭側(cè)黏骨膜組織的貼合來進一步補給血運。應(yīng)用該術(shù)式治療10例上頜MRONJ患者，術(shù)后僅1例患者復發(fā)。

BFP有2個局限性：一是該皮瓣不能到達上頜中線，除非在BFP發(fā)育良好的嬰兒中；二是有體積限制，無法覆蓋缺損較大的區(qū)域[29-30]。在缺損較大的情況下使用BFP，可能會導致脂肪破裂和部分或完全壞死，因此BFP只適用于后牙區(qū)直徑小于5 cm的中小型缺損[31]。

綜上，BFP可用于MRONJ術(shù)中口腔-上頜竇瘺修補、軟組織缺損修復和創(chuàng)面關(guān)閉等，與局部黏骨膜瓣相比，能顯著提高手術(shù)成功率，降低復發(fā)率，可作為后牙區(qū)MRONJ導致的小到中型缺損的首選修復方法。

2.3 鼻唇瓣（nasolabial flap）

鼻唇瓣是一種動脈化的頭頸部局部皮瓣，血供豐富，其動脈營養(yǎng)主要來源于面動脈、面橫動脈、眶下動脈主干及其分支，伴行靜脈回流至面靜脈。與游離皮瓣相比，鼻唇瓣術(shù)后不會攣縮和發(fā)生組織粘連，對供區(qū)損傷小，手術(shù)成本低。因此，鼻唇瓣目前廣泛應(yīng)用于頜面部中型缺損的修復整形，蒂部的位置由缺損部位與需要轉(zhuǎn)位的方向確定，上基鼻唇瓣可用于鼻部缺損、下眼瞼和面頰的重建，下基鼻唇瓣可用于唇部、口腔前部等部位缺損的重建，修復口腔內(nèi)部缺損時可通過口腔黏膜隧道植入。單側(cè)鼻唇瓣可以覆蓋長約3 cm的缺損，而雙側(cè)鼻唇瓣可以覆蓋長達5～7 cm的缺損[32]。

近年來，鼻唇瓣開始用于MRONJ手術(shù)，取得了一定的治療效果。Lemound等[33]應(yīng)用鼻唇瓣修復了16例MRONJ術(shù)中軟組織缺損，在至少1年的隨訪期內(nèi)，68.8%病例實現(xiàn)了完全愈合，其治愈率明顯高于局部黏骨膜瓣組（18.7%）。Dudde等[34]報道了1例下頜MRONJ患者，去除病灶后使用局部黏膜瓣關(guān)閉創(chuàng)口，術(shù)后出現(xiàn)黏膜壞死、開裂，二次手術(shù)改用雙側(cè)鼻唇瓣修復，術(shù)后創(chuàng)口完全愈合。

從以上研究可知，鼻唇瓣可用于MRONJ術(shù)中軟組織缺損修復和創(chuàng)面關(guān)閉等，相較單純黏骨膜瓣，術(shù)后效果良好；但當前MRONJ術(shù)中使用鼻唇瓣進行軟組織重建的研究很少，長期效果尚有待觀察。

2.4 下頜舌骨肌瓣和下頜下腺轉(zhuǎn)位

下頜骨以皮質(zhì)骨為主，膠原含量更高，血供較上頜骨差，因此MRONJ在下頜骨多發(fā)[35]。2、3期下頜MRONJ的手術(shù)治療方法以下頜骨方塊切除或區(qū)段截骨為主，但去除死骨后會遺留較大的死腔，若填塞不充分，直接使用局部黏骨膜瓣縫合，可能發(fā)生積液，導致術(shù)后繼發(fā)感染，傷口不愈合。可見術(shù)中需充分填塞死腔，并嚴密關(guān)閉軟組織創(chuàng)口。

下頜舌骨肌瓣（mylohyoid flap） 1952年即有報道。Trauner[36]通過制備下頜舌骨肌瓣，增加口底深度，促進義齒固位。該組織瓣血供豐富，由下頜舌骨肌動脈供血，制備簡單，無需第二供區(qū)，一些學者將其運用于下頜MRONJ術(shù)中填塞死腔，以促進黏膜愈合。Lemound等[37]觀察了20例使用下頜舌骨肌瓣關(guān)閉軟組織創(chuàng)口的BRONJ病例，平均隨訪19個月，90%的患者口腔黏膜完全愈合，未見疾病復發(fā)。Mücke等[38]對26例患者采用下頜舌骨肌瓣關(guān)閉軟組織死腔和創(chuàng)面， 術(shù)后復發(fā)率僅15.4%；而采用局部黏膜瓣的169例患者，術(shù)后復發(fā)率高達29.6%。

還有研究[39-40]顯示：將下頜下腺（submandibulargland） 游離并轉(zhuǎn)位至下頜MRONJ切除壞死骨后的缺損區(qū)，既能消除截骨后遺留的死腔，又能有效關(guān)閉口腔軟組織創(chuàng)口，術(shù)后效果良好。下頜下腺供血動脈主要來源于面動脈分支，通過下頜下腺靜脈匯入至面前靜脈回流。該組織瓣通常以面動脈為蒂，用于重建顳下、腮腺區(qū)、口底、磨牙后三角和舌腹等缺損區(qū)域[41]。安金剛等[39]采用重建鈦板聯(lián)合下頜下腺轉(zhuǎn)位修復了33 例下頜MRONJ組織缺損，結(jié)果發(fā)現(xiàn)88%的患者術(shù)后2周口腔黏膜達到一期愈合。另有學者[40]采用同樣的術(shù)式治療了27例MRONJ患者，術(shù)后1周有4例患者出現(xiàn)創(chuàng)口開裂和感染，其余23例（85.2%） 患者，平均隨訪12.7個月， 黏膜愈合良好， 疾病未見復發(fā)。

下頜舌骨肌瓣和下頜下腺轉(zhuǎn)位血供豐富，制備相對容易，可以有效消除MRONJ術(shù)中切除死骨后遺留空腔，促進軟組織創(chuàng)口愈合，降低疾病的復發(fā)率，可作為修復下頜MRONJ術(shù)后中小型缺損的首選方法，但對于缺損范圍較大的病變或缺損，組織瓣體積相對不足。

2.5 頦下島狀瓣（submental island flap，SMIF）

以上提到的皮瓣體積和大小都有一定的局限性，一般適用于小到中型，直徑小于5 cm的缺損（除雙側(cè)鼻唇瓣外）；對于修復中到大型口腔缺損，SMIF效果更佳。SMIF由頦下三角區(qū)的皮膚、皮下脂肪結(jié)締組織、頸闊肌、二腹肌前腹和下頜舌骨肌等組成。由面動脈分支頦下動脈供血，經(jīng)頦下靜脈、頸前靜脈、頸外靜脈等回流[42]。SMIF含有許多脂肪干細胞，可以分化為內(nèi)皮祖細胞，促進血管生成[43]。

SMIF制備相對簡單，最大可提供長18.0 cm、寬6.0 cm的軟組織皮瓣，目前，SMIF已被廣泛用于修復舌、頰、腭、口底、牙齦以及面部皮膚等部位的缺損[44]。

1993年，Martin等[45]將SMIF用于腫瘤術(shù)后的頜面部軟組織缺損重建。后來SMIF被很多學者用于MRONJ手術(shù)[39，46]。Myoken等[46]報道了12例下頜MRONJ患者，采用包含下頜舌骨肌的SMIF關(guān)閉軟組織創(chuàng)口，平均隨訪時間21.8個月，所有患者創(chuàng)面均完全愈合。安金剛等[39]對7例下頜MRONJ患者采用了區(qū)段截骨、重建鈦板植入，SMIF和下頜下腺轉(zhuǎn)位聯(lián)合關(guān)閉軟組織缺損和創(chuàng)面，除1例口外切口愈合不良外，其余病例口內(nèi)及內(nèi)外創(chuàng)口術(shù)后均完全愈合。

與口腔癌手術(shù)不同，MRONJ術(shù)中不需要將頦下血管蒂與其周圍脂肪組織和淋巴結(jié)進行細致分離，相反的是，血管蒂受到脂肪組織和淋巴組織保護，為SMIF可以在MRONJ血供較差區(qū)域更好存活提供了便利條件。SMIF具有血供充足、成活率高、圍術(shù)期并發(fā)癥少和修復后美學效果好等優(yōu)點，對于MRONJ中到大型缺損，手術(shù)可以優(yōu)先考慮使用SMIF；在下頜MRONJ的治療中效果更好；因為SMIF轉(zhuǎn)移至上頜時，可能會出現(xiàn)血管蒂長度不足以及擠壓血管蒂的情況，導致手術(shù)效果欠佳。

2.6 游離皮瓣

游離組織移植（free tissue transfer，F(xiàn)TT） 通常包括前臂皮瓣、股前外側(cè)皮瓣和背闊肌皮瓣等。由于游離皮瓣具有良好的柔韌性和修補大型缺損的能力，已被廣泛用于口腔頜面部復雜軟組織缺損重建[47]。

目前，游離皮瓣已被證明是MRONJ術(shù)中軟組織重建的可行選擇。Sacco等[48]對MRONJ手術(shù)方案中使用游離皮瓣的文獻進行了系統(tǒng)回顧，共納入83例患者，總成功率高達96.16%，其中供區(qū)選擇最多的是腓骨。然而，切除壞死骨并立即血管化骨重建的治療方法存在爭議。Marx[49]不提倡使用血管化骨重建，認為MRONJ患者多為晚期惡性腫瘤患者，全身情況差，手術(shù)麻醉風險大；供體部位骨都已被靜脈注射的BP藥物破壞；而且植入鈦板通常能提供足夠的穩(wěn)定性，恢復一定的功能。但有學者[50-51]認為前臂皮瓣等軟組織瓣不能恢復患者的面型和咬合關(guān)系，血管化骨重建既能降低MRONJ的復發(fā)風險，還能恢復患者的面型和咬合關(guān)系，提高患者的生活質(zhì)量。Ma等[50]對25例下頜MRONJ患者均采用下頜骨區(qū)段切除后腓骨瓣重建的術(shù)式，術(shù)后有84%的患者一期愈合。Caldroney等[51]對11例MRONJ患者行手術(shù)切除壞死骨和血管化骨重建治療，所有患者恢復良好，術(shù)后隨訪平均25個月未見復發(fā)。

對于MRONJ去除病灶后遺留的大型缺損，如果患者身體條件允許，可以使用游離皮瓣進行重建，但存在供區(qū)受損和運動受限等問題，可作為其他辦法均無效情況下的備選皮瓣。是否進行同期血管化骨重建，還需要更多的樣本和長期隨訪來驗證。

3 手術(shù)聯(lián)合輔助治療

有研究表明：在手術(shù)治療中加入輔助療法，可以促進口腔黏膜損傷的修復進程。常用的輔助治療方法有： 自體血小板濃縮物（autologousplatelet concentrate，APC）、人羊膜（human amnioticmembrane， HAM）、光生物調(diào)節(jié)（photobiomodulation，PBM）、高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO） 治療等。

APC，包括富血小板纖維蛋白（platelet-richfibrin， PRF）、富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP） 和濃縮生長因子（concentrated growthfactors，CGF），含有特定的生長因子，可以誘導血管生成，促進傷口愈合，目前已被用于治療MRONJ[52-53]。APC通過吸引白細胞，刺激膠原形成，產(chǎn)生抗炎物質(zhì)，并促進血管新生，從而加速傷口愈合[54]。常用于MRONJ治療的APC為PRF。有研究[52]顯示：PRF輔助手術(shù)治療在改善MRONJ分期和降低復發(fā)率方面效果明顯優(yōu)于單純手術(shù)治療組。還有試驗[53]發(fā)現(xiàn)：PRF能顯著提高創(chuàng)面黏膜的愈合速度，減少術(shù)后感染的風險。這研究提示手術(shù)聯(lián)合局部應(yīng)用PRF可以促進黏膜愈合，減少疼痛和術(shù)后感染的發(fā)生，對MRONJ的治療有效。

HAM來源于胎膜內(nèi)層，是近年來發(fā)現(xiàn)的一種可修復多種創(chuàng)傷的多功能、多用途的生物材料[55]。HAM已被證實具有抗菌、抗炎、抑制腫瘤活性，并可促進上皮細胞遷移和分化等多種生物學性能[56]。Ragazzo等[57]在2名MRONJ患者手術(shù)中，去除壞死骨后使用了HAM貼片，隨訪顯示黏膜愈合良好，沒有感染和疼痛；但研究的病例數(shù)太少，HAM對MRONJ的治療效果還有待證實。

PBM是一種以光的形式應(yīng)用非電離輻射激活組織修復的治療手段，在受傷部位使用PBM可以減輕疼痛和炎癥，是一種低風險、非侵入性的治療方法[58]， 近年來被廣泛用于口腔疾病的治療中[59-61]，在MRONJ的治療中也有應(yīng)用[62]。有學者[62]報道了1例MRONJ患者接受了手術(shù)聯(lián)合PBM治療，軟組織愈合良好，疼痛明顯減輕。Razavi等[63]認為：PBM作為輔助治療，手術(shù)切除壞死骨后使用PBM，可改善MRONJ患者的預(yù)后。

HBO療法可以提高血液和組織中的氧分壓，使5～10倍的氧氣進入血漿，提供傷口愈合所需的氧氣[64]，故HBO療法可作為MRONJ的有效輔助治療方法。Freiberger 等[65] 的隨機對照試驗顯示：HBO減輕了MRONJ患者的疼痛，但在黏膜完全愈合時間方面并沒有明顯差異。目前并沒有完全的證據(jù)表明HBO對黏膜愈合有促進作用。

除以上手段外，Li等[12]的研究發(fā)現(xiàn)：短雙歧桿菌可以逆轉(zhuǎn)抗血管生成藥舒尼替尼引起的口腔黏膜損傷，短雙歧桿菌可降低舒尼替尼處理后小鼠體內(nèi)白細胞介素（interleukin，IL） -1β、IL-6和干擾素-γ的表達水平，增高腸道樹突狀細胞衍生的IL-10，從而減少口腔黏膜炎癥，促進創(chuàng)面愈合，所以短雙歧桿菌也有望作為臨床治療MRONJ的一種輔助手段。

對于中晚期MRONJ患者，外科手術(shù)應(yīng)作為首要手段以阻止疾病進展，單獨采用輔助治療效果不佳，并且要根據(jù)病情的不同階段以及患者的身體狀況來選擇輔助治療方法。

4 小結(jié)

確定手術(shù)切除的邊界，徹底清除病變骨質(zhì)，是MRONJ手術(shù)成功的第一步，但因為MRONJ患者通常身體狀況較差，使用BP等藥物會削弱病變部位軟組織的愈合能力，從而增加術(shù)后創(chuàng)口裂開和感染的風險，進而可能導致病變復發(fā)，所以維持黏膜的長期愈合是手術(shù)成功的關(guān)鍵之一，黏膜創(chuàng)口的閉合方式對手術(shù)效果具有決定性作用。目前，國內(nèi)外關(guān)于MRONJ術(shù)后軟組織創(chuàng)口閉合技術(shù)的研究還比較少，尚未達成共識，隨著對MRONJ認識的深入，對治療效果的要求也會越來越高，需要更多的高水平研究證據(jù)來指導臨床，優(yōu)化治療手段，提高治療效果。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

5 參考文獻

[1] 何悅， 陳珩， 安金剛， 等. 藥物相關(guān)性頜骨壞死臨床

診療專家共識[J]. 中國口腔頜面外科雜志， 2023，

21（4）： 313-325.

He Y， Chen H， An JG， et al. Expert consensus on diagnosis

and clinical management of medication-related

osteonecrosis of the jaw[J]. China J Oral Maxillofac

Surg， 2023， 21（4）： 313-325.

[2] Marx RE. Pamidronate （Aredia） and zoledronate

（Zometa） induced avascular necrosis of the jaws： a

growing epidemic[J]. J Oral Maxillofac Surg， 2003，

61（9）： 1115-1117.

[3] Ruggiero SL， Dodson TB， Fantasia J， et al. American

Association of Oral and Maxillofacial Surgeons

position paper on medication-related osteonecrosis

of the jaw： 2014 update[J]. J Oral Maxillofac Surg，

2014， 72（10）： 1938-1956.

[4] Hasegawa T， Kawakita A， Ueda N， et al. A multicenter

retrospective study of the risk factors associated

with medication-related osteonecrosis of the

jaw after tooth extraction in patients receiving oral

bisphosphonate therapy： can primary wound closure

and a drug holiday really prevent MRONJ[J]. Osteoporos

Int， 2017， 28（8）： 2465-2473.

[5] Vanpoecke J， Verstraete L， Smeets M， et al. Medication-

related osteonecrosis of the jaw （MRONJ）

stage Ⅲ： conservative and conservative surgical approaches

versus an aggressive surgical intervention：

a systematic review[J]. J Craniomaxillofac Surg，

2020， 48（4）： 435-443.

[6] He LN， Sun XY， Liu ZJ， et al. Pathogenesis and

multidisciplinary management of medication-related

osteonecrosis of the jaw[J]. Int J Oral Sci， 2020， 12

（1）： 30.

[7] Ziebart T， Pabst A， Klein MO， et al. Bisphosphonates：

restrictions for vasculogenesis and angiogenesis：

inhibition of cell function of endothelial progenitor

cells and mature endothelial cells in vitro[J].

Clin Oral Investig， 2011， 15（1）： 105-111.

[8] Ewald F， Wuesthoff F， Koehnke R， et al. Retrospective

analysis of bacterial colonization of necrotic

bone and antibiotic resistance in 98 patients with

medication-related osteonecrosis of the jaw （MRONJ）

[J]. Clin Oral Investig， 2021， 25（5）： 2801-2809.

[9] Zhang WD， Gao L， Ren WH， et al. The role of the

immune response in the development of medicationrelated

osteonecrosis of the jaw[J]. Front Immunol，

2021， 12： 606043.

[10] Reid IR， Bolland MJ， Grey AB. Is bisphosphonateassociated

osteonecrosis of the jaw caused by soft

tissue toxicity[J]. Bone， 2007， 41（3）： 318-320.

[11] Reszka AA， Halasy-Nagy J， Rodan GA. Nitrogenbisphosphonates

block retinoblastoma phosphorylation

and cell growth by inhibiting the cholesterol

biosynthetic pathway in a keratinocyte model for

esophageal irritation[J]. Mol Pharmacol， 2001， 59

（2）： 193-202.

[12] Li QX， Li YK， Qiao Q， et al. Oral administration of

Bifidobacterium breve improves anti-angiogenic drugs-

derived oral mucosal wound healing impairment

via upregulation of interleukin-10[J]. Int J Oral Sci，

2023， 15（1）： 56.

[13] Wang Z， Xu JM， Wan JB， et al. Vascular analysis of

soft tissues around the bone lesion in osteoradionecrosis，

medication-related osteonecrosis， and infectious

osteomyelitis of the jaw[J]. J Craniofac Surg，

2022， 33（7）： e750-e754.

[14] Lorenzo SD， Trapassi A， Corradino B， et al. Histology

of the oral mucosa in patients with BRONJ at Ⅲ

stage： a microscopic study proves the unsuitability

of local mucosal flaps[J]. J Clin Med Res， 2013， 5

（1）： 22-25.

[15] Klingelh?ffer C， Zeman F， Meier J， et al. Evaluation

of surgical outcome and influencing risk factors in

patients with medication-related osteonecrosis of

the jaws[J]. J Craniomaxillofac Surg， 2016， 44（10）：

1694-1699.

[16] 周穎， 趙寧， 黃竑遠， 等. 雙層軟組織縫合封閉技術(shù)

在下頜骨中早期藥物相關(guān)性頜骨骨壞死患者手術(shù)

治療中的應(yīng)用[J]. 北京大學學報（醫(yī)學版）， 2024， 56

（1）： 51-56.

Zhou Y， Zhao N， Huang HY， et al. Application of

double-layer soft tissue suture closure technique in

the surgical treatment of patients with mandible

medication-related osteonecrosis of the jaw of early

and medium stages[J]. J Peking Univ （Health Sci），

2024， 56（1）： 51-56.

[17] Nelke K， Morawska A， B?aszczyk B， et al. Anatomical

and surgical implications of the usage of bichat

fat pad in oroantral communication， maxillary， palatal，

and related surgeries-narrative review[J]. J Clin

Med， 2023， 12（15）： 4909.

[18] Farré -Guasch E， Martí -Pagè C， Hernádez-Alfaro F，

et al. Buccal fat pad， an oral access source of human

adipose stem cells with potential for osteochondral

tissue engineering： an in vitro study[J]. Tissue Eng

Part C Methods， 2010， 16（5）： 1083-1094.

[19] Egyedi P. Utilization of the buccal fat pad for closure

of oro-antral and/or oro-nasal communications

[J]. J Maxillofac Surg， 1977， 5（4）： 241-244.

[20] Hernández-Alfaro F， Soriano-Martín D， Molins-Ballabriga

G， et al. Buccal fat pad as a sealant in palatal

mucosa tearing： technical note[J]. Int J Oral Maxillofac

Surg， 2022， 51（12）： 1596-1599.

[21] Thanapaisal C， Punyavong P， Jenwitheesuk K， et al.

Buccal fat pad： adjunctive procedure for lateral defect

coverage following primary palatoplasty[J].

Plast Reconstr Surg， 2022， 149（5）： 1180-1185.

[22] Dai YX， Chen Y， Hu YM， et al. Buccal fat pad transplantation

for correction of Asian upper eyelid depression：

a clinical study[J]. Aesthetic Plast Surg，

2023， 47（4）： 1441-1446.

[23] Gaba S， Sharma RK， Rattan V， et al. The long-term

fate of pedicled buccal pad fat used for interpositional

arthroplasty in TMJ ankylosis[J]. J Plast Reconstr

Aesthet Surg， 2012， 65（11）： 1468-1473.

[24] Andersen SWM， Mogensen DG， Schioedt M， et al.

Surgical treatment of 61 consecutive patients with

maxillary stage 3 medication-related osteonecrosis

of the jaws using a pedicled buccal fat pad[J]. Oral

Maxillofac Surg， 2023， 27（2）： 251-261.

[25] Jose A， Rawat A， Nagori SA， et al. Outcomes of sequestrectomy

and buccal fat pad reconstruction in

the management of medication-related osteonecrosis

of the jaws[J]. Oral Maxillofac Surg， 2022， 26

（1）： 147-153.

[26] Melville JC， Tursun R， Shum JW， et al. A technique

for the treatment of oral-antral fistulas resulting

from medication-related osteonecrosis of the maxilla：

the combined buccal fat pad flap and radical sinusotomy[

J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral

Radiol， 2016， 122（3）： 287-291.

[27] 郭玉興， 趙寧， 王佃燦， 等. 以帶蒂頰脂墊為基礎(chǔ)的

雙層軟組織封閉技術(shù)修復藥物相關(guān)頜骨壞死手術(shù)

后上頜骨缺損的臨床應(yīng)用[J]. 華西口腔醫(yī)學雜志，

2022， 40（1）： 61-67.

Guo YX， Zhao N， Wang DC， et al. Clinical application

of double-layer soft tissue closure technology

based on pedicled buccal fat pad in repairing maxillary

defects after medication-related osteonecrosis

of jaw surgery[J]. West China J Stomatol， 2022， 40

（1）： 61-67.

[28] Aljohani S， Troeltzsch M， Hafner S， et al. Surgical

treatment of medication-related osteonecrosis of the

upper jaw： case series[J]. Oral Dis， 2019， 25（2）： 497-

507.

[29] Kumar D， Rattan V， Rai S， et al. Reconstruction of

anterior maxillary defect with buccal pad fat after

excision of melanotic neuroectodermal tumor of infancy[

J]. Ann Maxillofac Surg， 2015， 5（2）： 234-236.

[30] Yousuf S， Tubbs RS， Wartmann CT， et al. A review

of the gross anatomy， functions， pathology， and clinical

uses of the buccal fat pad[J]. Surg Radiol Anat，

2010， 32（5）： 427-436.

[31] Toshihiro Y， Nariai Y， Takamura Y， et al. Applicability

of buccal fat pad grafting for oral reconstruction

[J]. Int J Oral Maxillofac Surg， 2013， 42（5）： 604-

610.

[32] Alonso-Rodríguez E， Cebrián-Carretero JL， Morán-

Soto MJ， et al. Versatility of nasolabial flaps in oral

cavity reconstructions[J]. Med Oral Patol Oral Cir

Bucal， 2014， 19（5）： e525-e530.

[33] Lemound J， Muecke T， Zeller AN， et al. Nasolabial

flap improves healing in medication-related osteonecrosis

of the jaw[J]. J Oral Maxillofac Surg， 2018，

76（4）： 877-885.

[34] Dudde F， Barbarewicz F， Henkel KO. Treatment

challenges in soft tissue reconstruction in patients

with MRONJ-the nasolabial flap[J]. Anticancer Res，

2023， 43（8）： 3709-3713.

[35] Khan AA， Morrison A， Hanley DA， et al. Diagnosis

and management of osteonecrosis of the jaw： a systematic

review and international consensus[J]. J

Bone Miner Res， 2015， 30（1）： 3-23.

[36] Trauner R. Alveoloplasty with ridge extensions on

the lingual side of the lower jaw to solve the problem

of a lower dental prosthesis[J]. Oral Surg Oral

Med Oral Pathol， 1952， 5（4）： 340-346.

[37] Lemound J， Eckardt A， Kokemüller H， et al. Bisphosphonate-

associated osteonecrosis of the mandible：

reliable soft tissue reconstruction using a local myofascial

flap[J]. Clin Oral Investig， 2012， 16（4）： 1143-

1152.

[38] Mücke T， Koerdt S， Jung M， et al. The role of mylohyoid

flap in the treatment of bisphosphonate-related

osteonecrosis of the jaws[J]. J Craniomaxillofac

Surg， 2016， 44（4）： 369-373.

[39] 安金剛， 呂曉鳴， 賈寬寬. 下頜下腺轉(zhuǎn)位在下頜骨3

期藥物相關(guān)性頜骨壞死手術(shù)中的應(yīng)用[J]. 中華口

腔醫(yī)學雜志， 2021， 56（5）： 441-446.

An JG， Lü XM， Jia KK. Application of the submandibular

gland for management of stage 3 medication

related osteonecrosis of the mandible[J]. Chin J Stomatol，

2021， 56（5）： 441-446.

[40] Zhou W， Feng Z， An J， et al. Combined reconstruction

plate fixation and submandibular gland translocation

for the management of medication-related osteonecrosis

of the mandible[J]. Int J Oral Maxillofac

Surg， 2020， 49（12）： 1584-1588.

[41] Iwai T， Hirabayashi M， Kioi M， et al. Intraoral approach

for oral floor reconstruction with the submandibular

gland flap[J]. J Dent Sci， 2024， 19（1）：

656-658.

[42] Rahpeyma A， Khajehahmadi S. Submental artery island

flap in intraoral reconstruction： a review[J]. J

Craniomaxillofac Surg， 2014， 42（6）： 983-989.

[43] Miranville A， Heeschen C， Sengenès C， et al. Improvement

of postnatal neovascularization by human

adipose tissue-derived stem cells[J]. Circulation，

2004， 110（3）： 349-355.

[44] 陳傳俊， 陳偉良， 孫長伏， 等. 頦下島狀瓣修復口腔

頜面部缺損專家共識[J]. 中國口腔頜面外科雜志，

2021， 19（5）： 385-391.

Chen CJ， Chen WL， Sun CF， et al. Expert consensus

on application of submental island flap in oromaxillofacial

head and neck defect reconstruction[J].

China J Oral and Maxillofac Surg， 2021， 19（5）： 385-

391.

[45] Martin D， Pascal JF， Baudet J， et al. The submental

island flap： a new donor site. Anatomy and clinical

applications as a free or pedicled flap[J]. Plast Reconstr

Surg， 1993， 92（5）： 867-873.

[46] Myoken Y， Kawamoto T， Fujita Y， et al. Reconstruction

using a submental island flap combined with

mylohyoid muscle as a reliable surgical strategy after

rim mandibulectomy for the management of

stage 3 medication-related osteonecrosis of the mandible[

J]. Int J Oral Maxillofac Surg， 2023， 52（7）：

753-759.

[47] Mooney SM， Sukato DC， Azoulay O， et al. Systematic

review of submental artery island flap versus

free flap in head and neck reconstruction[J]. Am J

Otolaryngol， 2021， 42（6）： 103142.

[48] Sacco R， Sacco N， Hamid U， et al. Microsurgical reconstruction

of the jaws using vascularised free flap

technique in patients with medication-related osteonecrosis：

a systematic review[J]. Biomed Res Int，

2018， 2018： 9858921.

[49] Marx RE. Reconstruction of defects caused by

bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws

[J]. J Oral Maxillofac Surg， 2009， 67（5 Suppl）： 107-

119.

[50] Ma HL， Shi CJ， Jin SF， et al. Fibular flap mandibular

reconstruction for third-stage medication-related

osteonecrosis of the jaw： a retrospective single-cen‐

ter study[J]. J Dent Sci， 2023， 18（3）： 976-984.

[51] Caldroney S， Ghazali N， Dyalram D， et al. Surgical

resection and vascularized bone reconstruction in

advanced stage medication-related osteonecrosis of

the jaw[J]. Int J Oral Maxillofac Surg， 2017， 46（7）：

871-876.

[52] Alrmali A， Saleh MHA， Kurdi SMS， et al. Prevention

and management of drug-induced osteonecrosis

of the jaws using platelet-rich fibrin： a clinical feasibility

study[J]. Clin Exp Dent Res， 2023， 9（5）： 791-

798.

[53] Giudice A， Barone S， Giudice C， et al. Can plateletrich

fibrin improve healing after surgical treatment

of medication-related osteonecrosis of the jaw？ A pilot

study[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral

Radiol， 2018， 126（5）： 390-403.

[54] Rusilas H， Bal?iūnait? A， ?ilinskas J. Autologous

platelet concentrates in treatment of medication related

osteonecrosis of the jaw[J]. Stomatologija，

2020， 22（1）： 23-27.

[55] Jahanafrooz Z， Bakhshandeh B， Abdollahi SB， et al.

Human amniotic membrane as a multifunctional biomaterial：

recent advances and applications[J]. J Biomater

Appl， 2023， 37（8）： 1341-1354.

[56] Sanders FWB， Huang JH， Alió Del Barrio JL， et al.

Amniotic membrane transplantation： structural and

biological properties， tissue preparation， application

and clinical indications[J]. Eye， 2024， 38（4）： 668-

679.

[57] Ragazzo M， Trojan D， Spagnol L， et al. Use of amniotic

membrane in the treatment of patients with

BRONJ： two case reports[J]. J Surg Case Rep，

2018， 2018（4）： rjy073.

[58] Leyane TS， Jere SW， Houreld NN. Cellular signalling

and photobiomodulation in chronic wound repair[

J]. Int J Mol Sci， 2021， 22（20）： 11223.

[59] Sourvanos D， Lander B， Sarmiento H， et al. Photobiomodulation

in dental extraction therapy： postsurgical

pain reduction and wound healing[J]. J Am Dent

Assoc， 2023， 154（7）： 567-579.

[60] Hafner D， Hrast P， Toma?evi? T， et al. Photobiomodulation

for chemotherapy-induced oral mucositis in

pediatric patients[J]. Biomolecules， 2023， 13（3）： 418.

[61] Zarkovic Gjurin S， Pang J， Vr?kovnik M， et al. Efficacy

of 1 064 nm photobiomodulation dosimetry delivered

with a collimated flat-top handpiece in the

management of peripheral facial paralysis in patients

unresponsive to standard treatment care： a

case series[J]. J Clin Med， 2023， 12（19）： 6294.

[62] El Mobadder M， Grzech-Lesniak Z， El Mobadder

W， et al. Management of medication-related osteonecrosis

of the jaw with photobiomodulation and

minimal surgical intervention[J]. Dent J， 2023， 11

（5）： 127.

[63] Razavi P， Jafari A， Vescovi P， et al. Efficacy of adjunctive

photobiomodulation in the management of

medication-related osteonecrosis of the jaw： a systematic

review[J]. Photobiomodul Photomed Laser

Surg， 2022， 40（12）： 777-791.

[64] Gottfried I， Schottlender N， Ashery U. Hyperbaric

oxygen treatment-from mechanisms to cognitive improvement[

J]. Biomolecules， 2021， 11（10）： 1520.

[65] Freiberger JJ， Padilla-Burgos R， McGraw T， et al.

What is the role of hyperbaric oxygen in the management

of bisphosphonate-related osteonecrosis of

the jaw： a randomized controlled trial of hyperbaric

oxygen as an adjunct to surgery and antibiotics[J]. J

Oral Maxillofac Surg， 2012， 70（7）： 1573-1583.

（ 本文編輯 吳愛華 ）