唾液腺微分泌性腺癌臨床病理的研究進(jìn)展

[摘要] 微分泌性腺癌（MSA） 是第5 版世界衛(wèi)生組織（WHO） 頭頸腫瘤分類中新增的一類唾液腺上皮源性低度惡性腫瘤。MSA有獨(dú)特的組織學(xué)形態(tài)、免疫組織化學(xué)表型及分子遺傳改變。組織學(xué)上，MSA可排列呈微囊型、篩狀、小管樣和條索樣，囊腔或管腔內(nèi)含豐富的嗜堿性分泌物，腫瘤由閏管樣細(xì)胞組成，細(xì)胞形態(tài)單一，腫瘤間質(zhì)為纖維黏液樣組織。免疫組織化學(xué)表型上，MSA腫瘤細(xì)胞常表現(xiàn)為SOX10、S100、p63 陽性，p40、calponin 和mammaglobin 陰性；平滑肌肌動蛋白可表現(xiàn)為陽性或陰性。MSA表現(xiàn)為特異性MEF2C∶∶ SS18基因融合。MSA需與分泌性癌、硬化性微囊性腺癌、多形性腺癌、腺樣囊性癌、分泌性肌上皮癌等進(jìn)行鑒別。

[關(guān)鍵詞] 微分泌性腺癌； 唾液腺腫瘤； MEF2C∶∶ SS18基因融合

[中圖分類號] R739.87 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2025021

微分泌性腺癌（microsecretory adenocarcinoma，MSA） 是2022年第5版世界衛(wèi)生組織（World"Health Organization，WHO） 頭頸腫瘤分類[1]中新增加的一種低度惡性的唾液腺腫瘤類型。MSA因其獨(dú)特的組織學(xué)形態(tài)、免疫組織化學(xué)表型及新發(fā)現(xiàn)的分子遺傳改變，從2017年第4版WHO唾液腺腫瘤分類[2]中的唾液腺腺癌，非特指中分出，被單列為一種新的腫瘤分型。MSA在2019年由Bi-shop等[2]報(bào)道，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道共38例（唾液腺30例，皮膚8例），國內(nèi)報(bào)道僅2例[3-4]。

唾液腺腫瘤形態(tài)學(xué)復(fù)雜，免疫組織化學(xué)表型具有重疊性，正確認(rèn)識MSA的臨床病理學(xué)特點(diǎn)有助于其診斷及鑒別診斷。

本文對MSA的臨床病理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行綜述，并對其鑒別診斷進(jìn)行討論。

1 MSA 的臨床特點(diǎn)

MSA主要發(fā)生于口腔唾液腺，最常見發(fā)病部位是上腭部及頰部，其余唾液腺亦可發(fā)生，也有發(fā)生于皮膚的MSA的報(bào)道[5-10]。該病發(fā)病年齡廣（現(xiàn)有研究中為17～89歲），男女發(fā)病率無明顯差異（現(xiàn)有研究中男性20例，女性18例）。MSA常表現(xiàn)為無痛性緩慢增大腫物，腫物較小（一般＜3 cm， 現(xiàn)有研究中僅1 例發(fā)生高級別轉(zhuǎn)化者＞3 cm）[2-4，6-9，11-14] （表1）。

MSA是低級別惡性腫瘤，手術(shù)徹底切除預(yù)后較好。目前僅報(bào)道1例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的病例[13]；1例發(fā)生高級別轉(zhuǎn)化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]；1例皮膚的MSA發(fā)生了高級別轉(zhuǎn)化[6]。

2 MSA 的組織病理學(xué)特點(diǎn)

MSA腫瘤排列呈微囊型、篩狀、小管樣和條索樣，囊腔或管腔內(nèi)含豐富的嗜堿性分泌物。腫瘤由單層閏管樣細(xì)胞組成，細(xì)胞形態(tài)單一，常呈扁平狀，細(xì)胞質(zhì)透明或微嗜酸性，細(xì)胞核較小、呈橢圓形，核仁不明顯。腫瘤間質(zhì)為纖維黏液樣組織[1，5，15-16]。MSA缺乏肌上皮細(xì)胞和基底細(xì)胞分化，是單相性腫瘤[1]。

MSA腫瘤無明顯包膜，低倍鏡下腫瘤與周圍組織界限清楚，高倍鏡下仔細(xì)觀察可見腫瘤有局部侵襲性，可浸潤周圍組織，包括骨骼肌、脂肪組織及周圍正常腺體組織[5]。神經(jīng)浸潤罕見，目前尚未發(fā)現(xiàn)血管淋巴管浸潤的病例[5，16]。

MSA可發(fā)生高級別轉(zhuǎn)化，高級別轉(zhuǎn)化區(qū)域腫瘤排列呈實(shí)性、篩狀、梁狀、片狀，細(xì)胞核非典型性明顯，壞死、凋亡小體及核分裂明顯增加[6，14]。

3 MSA 的免疫組織化學(xué)特點(diǎn)

MSA的免疫組織化學(xué)表型無明顯特異性，但與組織學(xué)形態(tài)相結(jié)合，能有效地輔助診斷。MSA腫瘤細(xì)胞常表現(xiàn)為SOX10彌漫陽性，S100、p63彌漫或局灶陽性；而p40、calponin和mammaglobin呈陰性；平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA） 表現(xiàn)可變，可表現(xiàn)為陽性或陰性[5]。

值得注意的是，目前發(fā)現(xiàn)的病例中，MSA均表現(xiàn)為p63與p40表達(dá)的不一致性（p63+/p40-）；而發(fā)生高級別轉(zhuǎn)化的區(qū)域，表現(xiàn)為p63與p40表達(dá)一致性（p63-/p40-）[14]。p63和p40在高級別腫瘤中共同表達(dá)缺失，可能提示其侵襲性行為。

皮膚MSA的免疫組織化學(xué)表型有其獨(dú)特性，SOX10、S100、p63、p40、calponin和SMA均可陽性表達(dá)[6-10]。與唾液腺M(fèi)SA中的免疫組織化學(xué)表型SOX10、S100、p63 陽性表達(dá)， 而p40 陰性表達(dá)不同。

4 MSA 的分子遺傳特點(diǎn)

MSA表 現(xiàn) 為 特 異 性 MEF2C∶∶ SS18基 因 融合[1-2，15，17]。MEF2C∶∶ SS18基因融合是由MEF2C基因7號外顯子和SS18基因4號外顯子斷裂融合而形成的[5]。MEF2C基因編碼MEF2家族的轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子在肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中至關(guān)重要，并與MyoD家族的調(diào)控因子相互作用[18-19]。SS18基因編碼SSXT，SSTX是Brg/Brahma相關(guān)因子（Brg/Brahma-associated factors，BAF） 染色質(zhì)重塑復(fù)合體的成員之一，BAF染色質(zhì)重塑復(fù)合體中的許多分子與多種腫瘤的致癌過程相關(guān)。與SS18融合的產(chǎn)物是滑膜肉瘤的致癌因素[20]。MEF2D∶∶ SS18融合是急性淋巴細(xì)胞白血病一個亞型的特異表現(xiàn)[21]。微篩狀腺癌以SS18： ZBTB7A 融合為特征[22]。MEF2C∶∶ SS18基因重排對于MSA具有高度特異性。目前為止，MEF2C∶∶ SS18基因融合尚未在微分泌性癌以外的唾液腺腫瘤中檢測到[5]。

熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chainreaction， PCR）、二代測序（next generation sequencing，NGS） 等技術(shù)均可用于MEF2C∶∶ SS18基因重排的檢測[1]。SS18斷裂熒光原位雜交是診斷唾液腺M(fèi)SA的最實(shí)用、有效的方法[23]。

5 MSA 的鑒別診斷

唾液腺腫瘤組織形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)表型上具有一定重疊性，給MSA的鑒別診斷帶來了一定挑戰(zhàn)。MSA需與具有分泌特性、微囊或管狀結(jié)構(gòu)的腫瘤進(jìn)行鑒別診斷[3] （表2）。

1） 分泌性癌：分泌性癌的管腔內(nèi)含嗜酸性分泌物，黏液樣間質(zhì)少見，這些特征可與MSA相鑒別。免疫組織化學(xué)表型上，p63 （-） /mammaglobin（+），與MSA p63 （+） /mammaglobin （-） 正好相反；分泌性癌還特異性表達(dá)pan-TRK。分泌性癌有特征性ETV6-NTRK3融合基因，與MSA的MEF2C-SS18融合基因不同[1，24-27]。

2） 硬化性微囊性腺癌：硬化性微囊性腺癌也是2022年第5版WHO頭頸腫瘤分類中新增加的一種腫瘤。其形態(tài)與皮膚微囊性附屬器癌相似，腫瘤管腔內(nèi)含嗜酸性分泌物。硬化性微囊性腺癌為雙相性腫瘤，可見腫瘤性肌上皮細(xì)胞，神經(jīng)侵犯多見，腫瘤間質(zhì)常硬化，這些特征可與MSA相鑒別。免疫組織化學(xué)表型上，硬化性微囊性腺癌p63（+） /p40 （+），與MSA p63 （+） /p40 （-） 可做鑒別。硬化性微囊性腺癌無MSA特征性MEF2CSS18融合基因[1，15，26]。

3） 多形性腺癌：多形性腺癌為雙相性腫瘤，由腫瘤性導(dǎo)管上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞構(gòu)成，組織結(jié)構(gòu)多樣，但無微分泌結(jié)構(gòu)，且腫瘤周邊常見特征性“溪流樣”改變，神經(jīng)侵犯常見，這些特征可與MSA相鑒別。免疫組織化學(xué)表型上，多形性腺癌SMA常陽性表達(dá)，而MSA的SMA可變。多形性腺癌的分子遺傳學(xué)改變多樣，包括蛋白激酶D（protein kinase D， PRKD） 基因家族的改變：PRKD1、PRKD2、PRKD3 重排和PRKD1 激活突變，但無MSA特征性MEF2C-SS18融合基因[1，26-32]。

4） 腺樣囊性癌：腺樣囊性癌為雙相性腫瘤，由腫瘤性導(dǎo)管上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞構(gòu)成，神經(jīng)侵犯常見，腫瘤間質(zhì)常有玻璃樣變，這些特征可與MSA相鑒別。免疫組織化學(xué)表型上，腺樣囊性癌p63 （+） /p40 （+），與MSA p63 （+） /p40 （-）可做鑒別。腺樣囊性癌常見MYB-NFIB或MYBL1-NFIB基因融合，與MSA的MEF2C-SS18融合基因不同[1，26-27，30，32-35]。

5） 分泌性肌上皮癌：分泌性肌上皮癌腫瘤細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)特征性的單個圓形、偏位的胞漿內(nèi)黏蛋白空泡，有些腫瘤細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)含有嗜酸性分泌物的空泡，這些特征可與MSA相鑒別。免疫組織化學(xué)表型上，分泌性肌上皮癌表現(xiàn)為肌上皮標(biāo)記物calponin （+） /p40 （+），與MSA calponin （-） /p40 （-） 可做鑒別。分泌性肌上皮癌可出現(xiàn)PTEN/PI3K/AKT 通路改變， 但無MSA 特征性MEF2C-SS18融合基因[1，15，36]。

6 MSA 的生物學(xué)行為

MSA是低級別惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞及細(xì)胞核異型性不明顯，生長緩慢，侵襲性較弱。手術(shù)徹底切除預(yù)后較好，手術(shù)切除不徹底可局部復(fù)發(fā)[13]。MSA可發(fā)生高級別轉(zhuǎn)化[14]。現(xiàn)有病例中很少發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

7 MSA 的組織發(fā)生

唾液腺M(fèi)SA缺乏SMA和calponin表達(dá)，可提示唾液腺M(fèi)SA表現(xiàn)為導(dǎo)管分化而非基底、肌上皮和鱗狀分化[14]。目前認(rèn)為，MSA來源于閏管或閏管儲備細(xì)胞。

8 小結(jié)

MSA是唾液腺上皮源性低級別惡性腫瘤。腫瘤由單一閏管樣細(xì)胞組成，排列呈特征性微囊型、篩狀、小管樣和條索樣。免疫組織化學(xué)常表現(xiàn)為SOX10 （+） / S100 （+） /p63 （+），而p40 （-） /calponin （-） /mammaglobin （-）， SMA表現(xiàn)可變。MSA表現(xiàn)為特異性MEF2C∶∶ SS18基因融合。MSA發(fā)現(xiàn)時(shí)間短，現(xiàn)有病例數(shù)較少，仍需長期、大量病例研究，以加深對其認(rèn)識。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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（ 本文編輯 王姝 ）