沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合黃芪當歸合劑對原發(fā)性高血壓早期腎損傷病人腎功能及血清HMGB1、IL-6水平的影響

Effect of Sacubactril Valsartan Combined with Astragalus Angelica Mixture on Renal Function and Serum HMGB1 and IL-6 Levels in Patients with Primary Hypertension and Early Renal Injury

LI Yong， SU Yakun， ZHANG Hongbo， YAN Xiaoju， LI Zhanhu

Hengshui People′s Hospital， Hengshui 053000， Hebei， China

Corresponding Author "LI Yong， E-mail： hsliyong2008@163.com

Keywords ""hepertensive renal injury; sacubactril valsartan; Astragalus Angelica Mixture; high-mobility group box-1 protein; interleukin-6

摘要""目的：探討沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合黃芪當歸合劑對原發(fā)性高血壓早期腎損傷病人腎功能及血清高遷移率蛋白B1（HMGB1）、白細胞介素-6（IL-6）水平的影響。方法：入選130例原發(fā)性高血壓早期腎損傷病人，隨機分為觀察組（67例）"和對照組（63例）。對照組給予沙庫巴曲纈沙坦治療，觀察組在對照組治療基礎上加用黃芪當歸合劑，連續(xù)治療3個月。觀察兩組病人治療前后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）及中醫(yī)證候積分的變化。比較兩組病人治療前后血肌酐（sCr）、尿微量白蛋白/肌酐（UACR）、血清胱抑素C（CysC）等腎功能指標以及血清HMGB1、IL-6等炎性因子水平。觀察兩組病人治療期間藥物不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：兩組治療后SBP、DBP均較治療前明顯下降（P＜0.01），兩組組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后兩組中醫(yī)證候積分均明顯下降，且觀察組降低更明顯（P＜0.05）。兩組治療后Scr、UACR、Cysc水平均較治療前明顯下降，且觀察組治療后scr、UACR、CysC水平明顯低于對照組（P＜0.05）。兩組治療后HMGB1、IL-6水平較治療前明顯降低，與對照組比較，觀察組治療后HMGB1及IL-6水平降低更明顯（P＜0.05）。兩組藥物不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論：沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合中藥黃芪當歸合劑可改善高血壓早期腎損害病人的腎功能，且安全性較好，對炎性因子水平有一定的調(diào)節(jié)作用。

關鍵詞""高血壓腎損傷；沙庫巴曲纈沙坦；黃芪當歸合劑；高遷移率蛋白B1；白細胞介素-6

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.04.019

腎臟損傷是高血壓常見并發(fā)癥之一，血壓持續(xù)升高或波動較大均可加重腎損傷。高血壓腎臟損傷臨床表現(xiàn)一般出現(xiàn)較晚，早期發(fā)現(xiàn)腎損傷并給予積極治療對延緩終末期腎病的發(fā)生和發(fā)展非常重要。炎癥在高血壓及腎損傷發(fā)病過程中起著一定的促進作用，高遷移率蛋白B1（high-mobility group box-1 protein，HMGB1）是一種新型炎性細胞因子，通過與Toll樣受體4、受體2和晚期糖基化終產(chǎn)物的受體（RAGE）相互作用而介導炎癥反應。白細胞介素-6（IL-6）通過介導巨噬細胞向腎臟的浸潤或增殖增加，參與高血壓和相關腎臟損害的發(fā)生和發(fā)展。沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種腦啡肽酶和腎素-血管緊張素系統(tǒng)雙重抑制劑，具有抑制炎癥反應、降壓和保護腎功能等多重作用。聯(lián)合用藥較單一用藥對血壓的控制可能更佳，但對腎臟功能的保護是否能產(chǎn)生更好的效應尚不清楚，中藥對腎功能的保護作用以及較小的毒副作用受到臨床工作者的重視。本研究主要觀察沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合黃芪當歸合劑對原發(fā)性高血壓早期腎損害病人腎功能改善作用及血清HMGB1、IL-6等炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2020年1月—2022年1月在衡水市人民醫(yī)院就診的原發(fā)性高血壓早期腎損傷病人140例，采用區(qū)組分層隨機，按1∶1的比例分為觀察組與對照組，各70例。觀察組脫落和失訪3例，完成67例，其中男40例，女27例；年齡（49.65±12.90）歲；對照組脫落和失訪7例，完成63例，其中男39例，女24例；年齡（47.13±10.57）歲。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準（批準文號：2020-1-032），取得病人和家屬知情同意。

1.2 診斷標準

1）均符合2018年《中國高血壓防治指南》中的高血壓診斷標準，即在未應用抗高血壓藥物情況下收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg；血壓雖然低于140/90 mmHg，但既往有高血壓史且目前正應用降壓藥物；2）氣虛血瘀證參照《中藥新藥臨床研究指導原則》^［1］制定。主癥：乏力、腰痛、眩暈、肢體麻木、夜尿頻多、水腫；兼癥：胸悶、項背強痛、心悸、健忘、耳鳴、舌紫暗或有瘀斑，脈弦澀或沉細小。主癥3項，兼癥3項，結(jié)合舌脈可確診；3）早期腎損傷標準：病人血尿素氮、肌酐在正常范圍，且尿微量白蛋白/尿肌酐比值（UACR）為30～300 mg/g。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準

1）符合原發(fā)性高血壓診斷，血壓1～3級；2）中醫(yī)辨證為氣虛血瘀型；3）年齡30～70歲，男女不限。

1.3.2 排除標準

1）各種繼發(fā)性高血壓；2）糖尿?。?）惡性腫瘤；4）原發(fā)性腎病，急性腎功能衰竭，由其他疾病引起的慢性腎功能損傷，近7 d內(nèi)使用過對腎臟具有毒性作用的藥物；5）貧血、急慢性肝臟疾病、急慢性炎癥疾病；6）過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬锛八幬锍煞诌^敏者。

1.4 方法

1.4.1 臨床資料收集

收集兩組病人年齡、性別、吸煙、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、高血壓病程、高血壓分級、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等基線資料以及治療前后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。SBP、DBP連續(xù)測量3次，取平均值。

1.4.2 治療方法

兩組病人均口服沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，批號：SDT084，規(guī)格：每粒100 mg）100 mg，每日2次。觀察組在對照組基礎上加用黃芪當歸合劑（黃芪50 g，當歸25 g），水煎服，每次150 mL，早晚2次口服。兩組療程均為3個月。

1.4.3 血清HMGB1、IL-6、血清胱抑素C（CysC）、血肌酐（Scr）水平測定

抽取病人空腹肘靜脈血4 mL，混勻后應用離心機以3 500 r/min離心10 min，取上層分離的血清，應用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清HMGB1、IL-6、CysC水平。試劑盒均由上海酶聯(lián)生物有限公司提供。血清Scr應用全自動生化分析儀采用肌氨酸氧化酶法測定，試劑盒由北京安國生物工程有限公司提供。

1.4.4 尿UACR測定

留取病人新鮮晨尿5 mL用于檢測尿微量白蛋白（mALB）及尿肌酐（UCr）水平，mALB應用放射免疫法測定，UCr采用尿液分析試紙條，應用染料金屬絡合物比色法測定，并計算UACR。試劑由上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司提供。所有操作嚴格按照試劑盒檢測步驟進行。

1.5 觀察指標

1）兩組病人治療前后SBP、DBP及中醫(yī)證候積分變化：中醫(yī)單項癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，主癥按無、輕、中、重分別計0，2，4，6分，兼癥計0，1，2，3分，于治療前后各評價1次；2）比較兩組病人治療前后Scr、UACR、CysC水平；3）比較兩組病人治療前后血清HMGB1、IL-6水平；4）比較兩組病人不良反應發(fā)生情況，包括低血壓、血管性水腫、高鉀血癥、腎功能損害等。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，重復測量的正態(tài)分布定量資料采用重復測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ²檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

觀察組與對照組年齡、性別、吸煙、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、高血壓病程、高血壓分級、TC、TG、LDL-C等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 兩組治療前后SBP、DBP及中醫(yī)證候積分比較

兩組治療前SBP、DBP比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后SBP、DBP均較治療前明顯下降（P＜0.05），但兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療前中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組中醫(yī)證候積分均較治療前明顯下降（P＜0.05），觀察組較對照組下降更明顯（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組治療前后血Scr、UACR、CysC水平比較

兩組治療前Scr、UACR、CysC水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后Scr、UACR、CysC水平較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組治療后Scr、UACR、CysC水平低于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組治療前后血清HMGB1、IL-6水平比較

兩組治療前血清HMGB1、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后血清HMGB1、IL-6水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組治療后血清HMGB1、IL-6水平低于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況比較

對照組治療過程中發(fā)生低血壓3例，高鉀血癥1例，對照組發(fā)生低血壓2例，高鉀血癥2例，均無血管性水腫及腎功能加重等不良反應發(fā)生，兩組治療過程中不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

高血壓成為繼糖尿病后引起慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）的第二大病因，高血壓腎損傷臨床癥狀一般出現(xiàn)較晚，及早發(fā)現(xiàn)和治療早期腎損傷對延緩CKD的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。高血壓早期腎損傷最根本的原因是血壓未得到及時和良好的控制，因此，積極控制血壓是預防早期腎損傷和高血壓合并CKD的重要策略之一^［2-3］。

高血壓腎損傷主要發(fā)病機制包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活、腎小動脈硬化、交感神經(jīng)活性升高以及水鈉潴留等，最終導致腎臟纖維化。RAAS抑制劑雖能延緩高血壓腎損傷但并不能完全阻止其發(fā)展，而且有高鉀血癥和低血壓等常見不良反應，需要新的治療策略和新的藥物來控制高血壓心腦腎等靶器官損傷。研究發(fā)現(xiàn)，利尿鈉肽（natriuretic peptides system，NPS）可促進水鈉排泄，在維持腎臟功能方面起到一定作用，NPS改變參與了高血壓腎損害的發(fā)生^［4］。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）具有增強NPS功能和抑制RAAS活性等雙重作用機制，沙庫巴曲纈沙坦是首個上市的ARNI，其在心力衰竭中的作用已得到充分證實。2021年6月1日，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準了沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）高血壓適應證，用于成人原發(fā)性高血壓的治療。2023年《中國高血壓防治指南》已將ARNI作為新的一類常用降壓藥物^［5］。沙庫巴曲纈沙坦除具有降壓作用外，還能改善腎功能^［6］。在控制糖尿病腎病蛋白尿、延緩估算的腎小球濾過率（eGFR）下降、改善腎臟病理改變等方面具有更好的效果。與纈沙坦單藥相比，沙庫巴曲纈沙坦在減少蛋白尿、腎臟超微結(jié)構和腎小管損傷方面更有效^［7-8］。

聯(lián)合用藥對血壓的控制一般優(yōu)于單獨用藥^［9-10］。中藥對腎臟的保護作用以及較小的毒副作用引起了臨床工作者的關注，其作為輔助治療手段改善高血壓腎損傷具有一定優(yōu)勢，能做到標本兼治。高血壓腎損傷中醫(yī)屬“眩暈”的范疇，分為肝火亢盛、陰虛陽亢、痰濕壅盛、陰陽兩虛、氣虛血瘀五型，多采用補益肝腎、平肝潛陽、活血化瘀、通絡化痰等治療。黃芪當歸合劑中的黃芪具有補氣、利尿消腫功效，可改善腎臟微循環(huán)，降低尿蛋白排泄、減輕腎損害及延緩腎小球硬化等。當歸具有補血、活血化瘀功效^［11］。腎小管間質(zhì)纖維化是高血壓腎損傷典型的病理特征，研究表明黃芪可以降低輸尿管梗阻小鼠的轉(zhuǎn)化生長因子-β₁（TGF-β₁）表達和Smad2/3磷酸化，從而改善腎間質(zhì)纖維化^［12］。此外，黃芪、當歸還可通過抑制K_ATP和Ca^2＋通道擴張血管^［13］。中醫(yī)臨床方案評價顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療可提高臨床療效，減少不良事件發(fā)生^［14］。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后SBP、DBP均較治療前明顯下降，沙庫巴曲纈沙坦單獨或聯(lián)合中藥治療均能改善高血壓病人的血壓水平，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與黃芪對血壓的雙向調(diào)節(jié)作用以及與其他對血壓有明顯作用的成分作用有一定差異有關，今后需要更大樣本量、標準化、高質(zhì)量的研究為中醫(yī)藥治療高血壓提供進一步的依據(jù)。

臨床常用反映腎功能的指標如尿素氮、肌酐等在高血壓早期腎損傷時無明顯升高，而UACR是診斷早期腎損傷的較敏感指標，受尿量、時間、飲食量影響較小，歐洲心臟病學會（ESC）推薦所有高血壓病人均測量UACR^［15-16］。CysC受肌肉量等相關非腎臟因素的影響也小于肌酐，與Scr相比，血清CysC檢測早期CKD具有更好的敏感性和特異性，是腎小球濾過率（GFR）下降的更敏感的指標。有報道指出CysC水平比Scr水平更能預測原發(fā)性高血壓病人腎臟結(jié)局和心血管事件風險^［17-18］。本研究觀察沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合黃芪當歸合劑對高血壓早期腎損害病人腎功能的影響，結(jié)果表明，兩組治療后Scr、UACR、CysC等腎功能指標均較治療前明顯降低，觀察組治療后上述指標明顯低于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦單獨或聯(lián)合黃芪當歸合劑均能改善病人腎功能，且聯(lián)合黃芪當歸合劑改善腎功能效果更好。聯(lián)合用藥臨床工作者更多關注是否會導致不良反應增加，本研究觀察了兩組藥物不良反應發(fā)生情況，結(jié)果顯示，兩組藥物不良反應發(fā)生率比較差異無明顯統(tǒng)計學意義，提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合黃芪當歸合劑安全性尚可。

CKD在高血壓中的發(fā)展，不僅是血流動力學負荷過重的結(jié)果，而且一個復雜的多因素過程，涉及神經(jīng)激素激活、炎癥反應、氧化應激等^［19］。炎癥參與了高血壓的發(fā)生和發(fā)展，并與高血壓之后的并發(fā)癥如心肌梗死、腦卒中和腎損傷有關。HMGB1是一種高度保守的具有細胞因子樣功能的染色體結(jié)合蛋白，通過與RAGE和TLR4、TLR2相互作用而發(fā)揮促炎作用^［20-21］。當細胞發(fā)生損傷或炎癥刺激后HMGB1釋放到細胞外，激活巨噬細胞，通過誘導IL-6等多種細胞因子釋放以及募集白細胞而觸發(fā)炎癥反應。HMGB1與IL-6相互作用，進一步增強炎癥反應^［22］。沙庫巴曲纈沙坦作用于RAAS系統(tǒng)，抑制血管收縮和交感神經(jīng)興奮，減少醛固酮分泌，抑制炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦通過抑制NOD樣受體家族蛋白3（NLRP3）通路的激活而改善糖尿病早期腎損傷^［23］。沙庫巴曲纈沙坦降低促炎因子和中性粒細胞計數(shù)，優(yōu)于單藥纈沙坦或安慰劑^［24］。在心力衰竭病人中，沙庫巴曲纈沙坦也能減輕炎癥反應^［25］。降壓的同時抑制炎癥反應，兼顧對腎臟功能的保護與改善，才能達到良好的治療效果。本研究結(jié)果表明，兩組治療后HMGB1、IL-6等炎性因子水平明顯降低，且觀察組降低更明顯，提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合黃芪當歸合劑可明顯抑制炎癥反應，可能通過調(diào)節(jié)炎性因子水平改善高血壓早期腎損傷病人腎功能。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦單獨或聯(lián)合中藥黃芪當歸合劑均能良好的控制血壓水平，聯(lián)合治療能更好地減輕早期腎損傷，安全性尚可，是治療高血壓早期腎損害比較理想的一種選擇。由于本研究樣本量較小，需要更大樣本量的試驗驗證結(jié)果，進一步探討中藥治療高血壓早期腎損傷的具體機制。

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（收稿日期：2023-07-25）

（本文編輯"王麗）