二甲雙胍治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

[摘要] 在世界范圍內(nèi)，2型糖尿病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。2型糖尿病對(duì)患者骨骼系統(tǒng)的影響一直備受關(guān)注。2型糖尿病可造成骨強(qiáng)度減弱，進(jìn)而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。在當(dāng)前可用于治療2型糖尿病的藥物中，二甲雙胍得到廣泛認(rèn)可。二甲雙胍可有效降低血糖水平，刺激成骨細(xì)胞分化，并可通過促進(jìn)骨保護(hù)素的表達(dá)抑制破骨細(xì)胞的生成。本文綜述二甲雙胍治療2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿??；二甲雙胍；骨質(zhì)疏松癥；作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R587.1" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.03.029

糖尿病是由遺傳因素與環(huán)境因素長期作用導(dǎo)致的以持續(xù)高血糖為主要特征的代謝性病癥^[1]。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病患者群體總數(shù)的90%～95%，占主導(dǎo)地位^[2]。T2DM的病程較長，在長期進(jìn)展過程中可對(duì)全身多個(gè)系統(tǒng)、器官造成損害。除糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病和糖尿病心臟病外，糖尿病還損害骨骼系統(tǒng)，導(dǎo)致骨質(zhì)流失甚至引發(fā)骨質(zhì)疏松癥^[3]。糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥被視為糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是糖尿病合并骨質(zhì)量降低，導(dǎo)致骨強(qiáng)度減小、骨脆性增加、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的一種代謝性骨病^[4]。糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥可能與高血糖、高胰島素血癥、膠原蛋白中晚期糖基化終末產(chǎn)物積累、尿鈣水平升高、炎癥狀態(tài)等因素有關(guān)^[5]。二甲雙胍被認(rèn)為對(duì)骨骼起保護(hù)作用^[6]。二甲雙胍作為治療T2DM安全、有效的一線藥物，具有性價(jià)比高、療效好、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，在臨床中應(yīng)用廣泛^[7]。研究證實(shí)二甲雙胍是治療骨質(zhì)疏松癥的一種保護(hù)性因素^[8]。二甲雙胍可通過降低血糖水平、影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化、減少血糖相關(guān)晚期糖基化終末產(chǎn)物等多種途徑影響骨代謝^[9]。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，綜述二甲雙胍治療T2DM合并骨質(zhì)疏松癥的骨代謝機(jī)制及其臨床應(yīng)用進(jìn)展。

1" 二甲雙胍治療T2DM合并骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制

1.1" 二甲雙胍降低血糖對(duì)成骨的影響

二甲雙胍是糖尿病最常見的治療方法之一，其顯著的降糖作用在保護(hù)糖尿病相關(guān)骨轉(zhuǎn)換方面顯示出有利結(jié)果。T2DM以血糖升高為主，患者長期處于高血糖環(huán)境，多種分子和結(jié)構(gòu)機(jī)制造成骨代謝改變及骨微結(jié)構(gòu)受損，表現(xiàn)為血糖波動(dòng)幅度增大，進(jìn)而導(dǎo)致骨密度下降^[10]。在T2DM病理狀態(tài)下，患者體內(nèi)持續(xù)的高血糖環(huán)境作為驅(qū)動(dòng)力，引發(fā)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及核酸等生物分子間非酶促糖基化反應(yīng)的啟動(dòng)與深化，此過程中生成的化學(xué)修飾物被學(xué)術(shù)界廣泛稱為晚期糖基化終末產(chǎn)物^[11]。晚期糖基化終末產(chǎn)物及其受體可引發(fā)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及骨細(xì)胞的本質(zhì)性改變，進(jìn)而導(dǎo)致骨重建過程的失衡和骨強(qiáng)度的降低，這一系列變化最終可導(dǎo)致骨折的發(fā)生率顯著增加^[12]。二甲雙胍可減少膠原細(xì)胞內(nèi)活性氧和晚期糖基化終末產(chǎn)物，降低血清中胰島素樣生長因子水平，有利于骨形成^[13]。綜上，二甲雙胍可將血糖水平控制在合適范圍內(nèi)，減少血糖水平升高對(duì)骨細(xì)胞及骨代謝的影響。

1.2" 二甲雙胍對(duì)骨細(xì)胞的作用

二甲雙胍還可在骨細(xì)胞層面發(fā)揮積極作用，具有抑制成骨細(xì)胞凋亡、改善成骨細(xì)胞活性等作用^[14]。成骨細(xì)胞群來源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，是一種具有分化形成骨、軟骨、脂肪、神經(jīng)和成肌細(xì)胞的多種分化潛能的細(xì)胞亞群^[15]。胡淼等^[16]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在體外能促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，調(diào)節(jié)正常和糖尿病缺陷骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化和骨骼再造功能。隨著生物科學(xué)的進(jìn)步，越來越多基于小鼠的基礎(chǔ)研究從分子水平上研究二甲雙胍對(duì)骨質(zhì)疏松癥影響的作用機(jī)制。二甲雙胍通過促進(jìn)糖原合成酶激酶-3β磷酸化抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔打開，抑制細(xì)胞質(zhì)鈣內(nèi)流并逆轉(zhuǎn)成骨細(xì)胞前細(xì)胞凋亡^[17]。單細(xì)胞信使RNA測(cè)序分析結(jié)果顯示，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator- activated receptor γ，PPARγ）在骨質(zhì)疏松癥患者的骨組織中高表達(dá)，揭示二甲雙胍通過單磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）途徑調(diào)控PPARγ的表達(dá)，PPARγ是二甲雙胍預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的效應(yīng)器^[18]。借助核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的特異性誘導(dǎo)效應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)小鼠骨髓源巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞的定向分化過程；該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅表現(xiàn)出對(duì)RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成過程的顯著抑制作用，還可有效縮減骨陷窩的面積，并抑制胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化過程^[19]。前述研究從多種不同機(jī)制角度出發(fā)，充分證實(shí)二甲雙胍在促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化方面的顯著作用。

1.3" 二甲雙胍在AMPK信號(hào)通路中的作用

AMPK作為細(xì)胞內(nèi)能量狀態(tài)的主要傳感器和調(diào)控器，在二甲雙胍的作用機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用^[20]。AMPK信號(hào)通路在骨生理學(xué)領(lǐng)域扮演至關(guān)重要的角色。一項(xiàng)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究揭示敲除AMPK的α或β亞基可導(dǎo)致骨小梁密度和質(zhì)量顯著降低^[21]。陳坤等^[22]研究證實(shí)二甲雙胍通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路，有效抑制界膜中滑膜成纖維細(xì)胞的生長與增殖并顯著提升堿性磷酸酶的合成及細(xì)胞外鈣結(jié)節(jié)的沉積過程。另有研究表明，二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路及調(diào)控Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2的表達(dá)，對(duì)骨骼產(chǎn)生直接的促成骨效應(yīng)，并通過糾正高血糖產(chǎn)生間接作用^[23]。上述研究表明，二甲雙胍對(duì)骨質(zhì)疏松癥具有對(duì)抗作用，其中AMPK信號(hào)通路起關(guān)鍵性作用。

1.4" 二甲雙胍影響骨保護(hù)素/RANKL軸

在二甲雙胍對(duì)抗骨質(zhì)疏松癥時(shí)，多種調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮作用。骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）作為一種可溶性誘餌受體，在骨重塑過程中可競(jìng)爭(zhēng)性與RANKL結(jié)合，減少破骨細(xì)胞前體的成熟、分化，降低骨量丟失^[24]。研究證實(shí)二甲雙胍可調(diào)控OPG/ RANKL/核因子-κB受體活化因子這一關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)途徑，積極促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化進(jìn)程，有效逆轉(zhuǎn)去卵巢大鼠模型表現(xiàn)出的骨質(zhì)疏松病理狀態(tài)^[25]。在成年雄性大鼠中，二甲雙胍通過抑制RANKL表達(dá)、促進(jìn)OPG表達(dá)，減少破骨細(xì)胞數(shù)量和骨吸收面積，從而減少實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)大鼠下頜骨根尖周骨丟失面積^[26]。研究表明二甲雙胍可通過影響OPG/RANKL軸對(duì)骨骼系統(tǒng)發(fā)揮作用。

1.5" 二甲雙胍可改善骨密度和骨微結(jié)構(gòu)

二甲雙胍作為常用的降糖藥物，具有增加骨密度的作用^[27]。一項(xiàng)旨在探討二甲雙胍針對(duì)T2DM患者全身骨骼系統(tǒng)效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑組，二甲雙胍治療可在患者的外周骨骼區(qū)域引發(fā)細(xì)微卻顯著的正面效應(yīng)^[28]。李萍^[29]采用不同劑量的二甲雙胍對(duì)T2DM老年男性患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)相較于低劑量，高劑量二甲雙胍不僅能顯著降低患者的血糖水平，還在改善患者骨密度和骨代謝狀況方面顯現(xiàn)出顯著效果。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)分析得出二甲雙胍的作用機(jī)制：通過激活A(yù)MPK復(fù)合物、提高成骨分化中Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2的水平，促進(jìn)骨形成，進(jìn)而提高骨密度，對(duì)骨代謝具有積極作用^[30]。

2 "二甲雙胍治療T2DM合并骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用

2.1" 二甲雙胍與抗骨質(zhì)疏松癥藥物的聯(lián)合作用

為防止T2DM患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折，臨床上可通過多種方法提高骨密度對(duì)抗骨質(zhì)疏松，存在二甲雙胍聯(lián)合各種抗骨質(zhì)疏松藥物的應(yīng)用。當(dāng)前，骨質(zhì)疏松癥的一線治療藥物品類較豐富，涵蓋諸如雙膦酸鹽、地諾單抗、雷洛昔芬和特立帕肽等多種藥物^[31]。在一項(xiàng)針對(duì)T2DM患者的臨床研究中，與單藥唑來膦酸相比，唑來膦酸聯(lián)合二甲雙胍可提高T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，且有助于骨質(zhì)疏松癥的早期發(fā)現(xiàn)，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)^[32]。動(dòng)物研究證實(shí)二甲雙胍聯(lián)合阿侖膦酸鈉可改善糖代謝和骨代謝進(jìn)展，包括血糖水平、空腹4h血糖水平、空腹16h血糖水平、糖耐量試驗(yàn)結(jié)果、胰島素敏感度等^[33]。戴桂麗等^[34]對(duì)二甲雙胍作為變量的臨床對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合阿侖膦酸鈉可顯著改善T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者的血糖水平及血脂指標(biāo)，且不增加胃腸道不良反應(yīng)，對(duì)患者預(yù)后有良好改善。

2.2" 二甲雙胍與降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用

T2DM患者因存在多系統(tǒng)病變，可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，部分患者血糖控制不佳，需多種藥物聯(lián)合治療。臨床上也有學(xué)者對(duì)二甲雙胍聯(lián)合其他降糖藥物治療分析藥物對(duì)骨質(zhì)疏松癥的影響。李瓊潔^[35]研究證實(shí)二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽可顯著控制T2DM患者的胰島素抵抗，有效控制血糖，降低體質(zhì)量，調(diào)整骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物含量，增加骨密度，且安全性較好，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)顯著增加。王歡歡等^[36]研究證實(shí)，針對(duì)T2DM并伴有骨質(zhì)疏松癥患者，磷酸西格列汀、二甲雙胍和阿卡波糖聯(lián)合治療可顯著提高臨床治療效果，有效降低血糖相關(guān)指標(biāo)，同時(shí)改善骨代謝水平，并提升腰椎骨密度，且該治療方案的安全性較高。Liu等^[37]研究發(fā)現(xiàn)，利格列汀聯(lián)合二甲雙胍可改善大鼠的骨密度、骨結(jié)構(gòu)。綜上，二甲雙胍在臨床上具有廣泛的適用性，可與多種藥物聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松癥的作用。

3" 小結(jié)與展望

綜上所述，二甲雙胍對(duì)T2DM患者骨代謝機(jī)制方面的研究已取得諸多進(jìn)展，但全面、細(xì)致的骨代謝機(jī)制尚未完全闡明，未來研究需從更多角度出發(fā)。例如，可從新興機(jī)制領(lǐng)域進(jìn)行深入探索，從骨骼細(xì)胞培養(yǎng)到動(dòng)物模型構(gòu)建，不斷挖掘并發(fā)現(xiàn)新的相關(guān)性，進(jìn)而在科學(xué)且可靠的臨床實(shí)踐中加以驗(yàn)證。未來，二甲雙胍可用于包括糖尿病骨病在內(nèi)的各種骨相關(guān)異常的臨床治療中。相信隨著科技水平的不斷發(fā)展，人們可從機(jī)制出發(fā)、從劑量出發(fā)為患者帶來安全、可靠的治療T2DM合并骨質(zhì)疏松癥的方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

1. 張?jiān)丛矗?錢帥偉， 寇現(xiàn)娟. 高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)降低2型糖尿病小鼠海馬神經(jīng)元壞死性凋亡及炎癥反應(yīng)的研究[J]. 中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志， 2024， 39（9）： 1250–1258.
2. 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會(huì)內(nèi)分泌與代謝病學(xué)專業(yè)委員會(huì). 糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥病證結(jié)合診療指南[J]. 世界中醫(yī)藥， 2023， 18（17）： 2413–2422.
3. 翟婧秀， 李駿然， 邢磊. 二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者骨代謝影響的機(jī)制研究[J]. 臨床合理用藥， 2023， 16（1）： 176–180.
4. 黃哲. T2DM患者血糖波動(dòng)與骨密度和FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析[D]. 長春： 吉林大學(xué)， 2023.
5. 劉暢， 王娜， 李玉坤， 等. 晚期糖基化終末產(chǎn)物對(duì)骨組織細(xì)胞代謝的影響[J]. 中國組織工程研究， 2020， 24（27）： 4376–4382.
6. 孔令俊， 李想， 鄧葉龍， 等. 二甲雙胍調(diào)控成骨細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志， 2024， 30（8）： 1244–1248.
7. 沈夢(mèng)然， 任巖松， 周宇， 等. 白細(xì)胞介素33介導(dǎo)的骨免疫[J]. 中國組織工程研究， 2023， 27（29）： 4723–4728.
8. 胡淼， 孟怡辰， 周許輝. 線粒體對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化功能的研究[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志， 2023， 29（4）： 573–577.
9. ?induced mitochondrial dysfunction in pre?osteoblasts via the EGFR/GSK?3β/calcium pathway[J]. Int J Mol Med， 2023， 51（4）： 36.
10. 周琳， 楊明理， 曾春平， 等. 鹽酸二甲雙胍抑制破骨細(xì)胞分化的研究[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志， 2020， 26（5）： 650–654.
11. 楊洛， 郝亞榮. 二甲雙胍的藥理作用研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述， 2019， 25（9）： 1816–1821.
12. 譚清梅， 楊誠， 廖堅(jiān)文， 等. 二甲雙胍通過AMPK信號(hào)通路對(duì)小鼠骨關(guān)節(jié)炎保護(hù)作用的研究[J]. 中國臨床解剖學(xué)雜志， 2017， 35（4）： 413–418.
13. 陳坤， 李奇. 二甲雙胍通過AMPK通道對(duì)界膜中滑膜成纖維細(xì)胞的增殖和成骨作用的研究[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 34（5）： 769–773， 777.
14. 丘立標(biāo)， 陳罡. 骨關(guān)節(jié)炎中軟骨下骨病理改變及細(xì)胞分子機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用骨科雜志， 2024， 30（8）： 716–721.
15. 蘇姍， 楊蕓瑞， 李紅利， 等. 二甲雙胍對(duì)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥的影響及機(jī)制研究[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志， 2020， 26（12）： 1749–1754.
16. 常鳳， 李彥龍. 不同慢性病中老年女性骨折風(fēng)險(xiǎn)及低骨量切點(diǎn)預(yù)測(cè)分析[J]. 中國組織工程研究， 2024， 28（14）： 2140–2144.
17. 宋李治， 陳慧坤， 張奕純， 等. 二甲雙胍在骨缺損修復(fù)中的研究進(jìn)展和臨床應(yīng)用[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2022， 38（12）： 1443–1448.
18. 李萍. 不同劑量二甲雙胍對(duì)老年2型糖尿病男性患者骨密度和骨代謝的影響效果體會(huì)[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2019， 13（2）： 130–132.
19. 王世堯， 祝志強(qiáng)， 王墉琦， 等. 2型糖尿病與骨質(zhì)疏松癥藥物治療間相關(guān)性研究進(jìn)展[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志， 2024， 30（6）： 910–915.
20. LEBOFF M S， GREENSPAN S L， INSOGNA K L， ""et al. The clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis[J]. Osteoporos Int， 2022， 33（10）： 2049–2102.
21. 王敏， 王芳， 張海云， 吳愛娟. 西格列汀二甲雙胍片聯(lián)合唑來膦酸治療2型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的臨床療效觀察[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）， 2018， 10（8）： 85–88.
22. 戴桂麗， 于梅， 初衛(wèi)江. 二甲雙胍聯(lián)合阿侖膦酸鈉對(duì)骨質(zhì)疏松癥合并2型糖尿病的影響[J]. 糖尿病新世界， 2023， 26（3）： 111–114.
23. 李瓊潔. 利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平、骨密度的影響[J]. 實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床， 2023， 23（3）： 21–23， 35.
24. 王歡歡， 馮培紅， 李蕾， 等. 磷酸西格列汀、二甲雙胍及阿卡波糖聯(lián)合治療2型糖尿病伴骨質(zhì)疏松的效果[J]. 臨床醫(yī)學(xué)， 2023， 43（6）： 98–100.

（收稿日期：2024–08–27）

（修回日期：2025–01–05）