克氏棒狀桿菌引起的非哺乳期乳腺炎1例并文獻復(fù)習(xí)

[摘要] 非哺乳期乳腺炎是一類發(fā)生于非哺乳期的乳腺炎癥，其病因復(fù)雜，可能與克氏棒狀桿菌有關(guān)。克氏棒狀桿菌是一種親脂性棒狀桿菌，生長緩慢，在實驗室中易漏診。本文報道1例克氏棒狀桿菌所致非哺乳期乳腺炎患者，分析該患者乳腺穿刺膿液標本的組織病理檢查、一般細菌培養(yǎng)，運用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜及16SrRNA測序?qū)赀M行鑒定，微量肉湯稀釋法進行藥敏試驗并進行文獻復(fù)習(xí)，以期為非哺乳期乳腺炎的規(guī)范診療提供參考。

[關(guān)鍵詞] 非哺乳期乳腺炎；親脂性棒狀桿菌；克氏棒狀桿菌；基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜

[中圖分類號] R372" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.03.032

急性乳腺炎為多種因素導(dǎo)致的乳腺組織炎性疾病，其在臨床并不少見。大部分為哺乳期乳腺炎，大多由于乳汁淤積于乳腺內(nèi)，體表的細菌侵入積乳腺體，在營養(yǎng)豐富的腺體內(nèi)生長繁殖，極易引起乳腺的化膿性炎癥，導(dǎo)致哺乳期乳腺炎的細菌以金黃色葡萄球菌為主。此外，部分患者發(fā)生在非哺乳期，為非哺乳期乳腺炎，病因包括自身免疫反應(yīng)、局部創(chuàng)傷、口服避孕藥及微生物感染等，但其發(fā)病機制至今不明^[1]。本文報道1例克氏棒狀桿菌所致非哺乳期乳腺炎患者，分析其診療經(jīng)過，以期為實驗室檢查及臨床診治提供參考。

1 "病例資料

患者，女，33歲，非哺乳期。主訴：4d前無明顯誘因漸覺右乳輕度脹痛，就診于廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院乳腺科。體格檢查：體溫 36.4℃，脈搏93次/min，呼吸20次/min，血壓107/79mmHg（1mmHg= 0.133kPa），乳腺無明顯紅腫、瘙癢，無畏寒、發(fā)熱、惡心、嘔吐等不適。專科檢查：雙側(cè)乳房大小正常、對稱，雙側(cè)乳頭未見內(nèi)陷、溢液及出血，乳房皮膚無橘皮樣改變。右側(cè)乳房外上象限可捫及片狀不規(guī)則硬腫，大小約5cm×4.5cm×2cm，皮溫較周圍稍高，觸痛明顯，未及明顯波動感。右腋窩可捫及一枚較大腫塊，大小約4cm×1.5cm，邊界清楚，無明顯觸痛。左乳未見明顯異常，左腋窩未捫及明顯腫大淋巴結(jié)。乳腺彩超：右側(cè)乳腺外上象限片狀不均質(zhì)回聲區(qū)，考慮炎性改變可能，右側(cè)腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，左側(cè)乳腺乳暈區(qū)多處導(dǎo)管擴張，根據(jù)乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)評估為2類，見圖1。血常規(guī)：白細胞計數(shù)14.15×10⁹/L；中性粒細胞計數(shù)11.67×10⁹/L，占82%；C反應(yīng)蛋白43.49 mg/L。生化檢查未見明顯異常。擬“乳房炎性腫物待查”收住院。發(fā)病以來，患者一般情況尚可，睡眠、飲食欠佳，大小便正常，體質(zhì)量未見明顯改變。初期對患者予中藥冷熱濕敷、紅外照射理療，完善相關(guān)檢查后，B超引導(dǎo)下行右側(cè)乳腺穿刺，穿刺物行病理檢查和微生物檢查。

穿刺抽取的標本接種于哥倫比亞血平板，培養(yǎng)48h后可見細小菌落生長，挑取單個菌落，分純接種于哥倫比亞血瓊脂平板。克氏棒狀桿菌在血平板上孵育24h、48h、72h后的菌落形態(tài)見圖5。48h在血平板上可見中等大小、灰白色、稍干燥、直徑lt;0.5mm不溶血菌落（原始標本培養(yǎng)平板見圖5A，菌落分純培養(yǎng)平板見圖5B、圖5C、圖5D）。分純培養(yǎng)的菌株采用毅新博創(chuàng)質(zhì)譜儀鑒定，兩次鑒定結(jié)果均為克氏棒狀桿菌，置信度為31，可信度高，見圖6。經(jīng)16SrRNA測序鑒定為克氏棒狀桿菌。采用微量肉湯稀釋法進行藥敏試驗，結(jié)果參照美國臨床與實驗室標準化研究所2015年版M45-A3標準的藥敏折點^[2]。見表1。

該患者經(jīng)乳腺穿刺標本的組織病理檢查及微生物檢查結(jié)果，診斷為克氏棒狀桿菌感染的非哺乳期乳腺炎，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果提示使用頭孢美唑鈉（批準文號：國藥準字H20070036，生產(chǎn)單位：福建省?？顾帢I(yè)股份有限公司，規(guī)格：1g）抗感染及醋酸潑尼松片（批準文號：國藥準字H33021207，生產(chǎn)單位：浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：5mg×100片）抗炎治療后，腫塊明顯縮小且炎癥好轉(zhuǎn)，予以出院。出院后繼續(xù)口服醋酸潑尼松片，每周門診隨訪調(diào)整用藥。1個月后隨訪復(fù)查血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白均正常，乳腺包塊及疼痛感基本消失。

2 "討論

非哺乳期乳腺炎的病因復(fù)雜及發(fā)病機制不明確是臨床診治的難點。關(guān)于病因的爭議主要圍繞自身免疫、激素紊亂及細菌感染等。路曉陽等^[3]對非哺乳期乳腺炎患者進行回顧性分析，提出患者自身免疫功能紊亂可導(dǎo)致機體正常代謝過程發(fā)生異常，激素分泌失調(diào)，進而降低機體免疫力及應(yīng)激水平，更易引起細菌感染及炎癥發(fā)生。相關(guān)研究對2009—2015年42例感染克氏棒狀桿菌的患者進行回顧性分析，運用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜鑒定來自患者不同部位的46株克氏棒狀桿菌，與非哺乳期乳腺炎相關(guān)的達到89.1%（41株）^[4]。Paviour等^[5]研究發(fā)現(xiàn)從非哺乳期乳腺炎患者獲取的標本中存在細菌，且培養(yǎng)的大部分結(jié)果為克氏棒狀桿菌，其次為無枝菌酸棒桿菌和硬脂結(jié)核棒狀桿菌?；仡櫺苑治霭l(fā)現(xiàn)分離出的克氏棒狀桿菌主要來自女性乳腺炎標本，但其在該類疾病中的致病機制尚不明確^[6]。

1998年，Collins等從1例82歲罹患肺部疾病的女性患者的痰液標本中分離出克氏棒狀桿菌，并首次詳細描述該種細菌的微生物學(xué)特征為革蘭陽性棒狀桿菌，無動力，無芽孢，不產(chǎn)生白喉毒素，過氧化氫酶和七葉苷反應(yīng)均為陽性；血瓊脂平板上為灰色、啞光的圓形凸起的菌落，接種于血平板24h后直徑lt;1mm，無溶血。在本實驗室對該菌的培養(yǎng)過程中發(fā)現(xiàn)相較于其他常見細菌，克氏棒狀桿菌生長緩慢，常規(guī)培養(yǎng)72h才形成比較典型的菌落?？耸习魻顥U菌與乳腺炎的相關(guān)性在2002年P(guān)aviour等^[5]的一項回顧性研究中被首次描述。陳惠嫻等^[7]研究發(fā)現(xiàn)克氏棒狀桿菌的親脂性，采用普通血平板經(jīng)過吐溫80改良后的高脂血平板培養(yǎng)乳腺炎膿液標本，使克氏棒狀桿菌檢出率得到顯著提高。Tauch等^[8]對克氏棒狀桿菌基因組序列測序發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致克氏棒狀桿菌的脂溶性性狀是由于脂肪酸合成酶基因缺失。這些研究提示實驗室針對非哺乳期乳腺炎膿液標本，需開展細菌涂片染色，可同時接種于普通血瓊脂平板和高脂血平板，并適當延長培養(yǎng)時間，提高病原菌的檢出率。

傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)鑒定依賴經(jīng)驗積累，生化反應(yīng)鑒定易受病原微生物個體變化的影響，導(dǎo)致該病原菌的檢出率低。本院微生物實驗室使用梅里埃VITEK2- compact配套的ANC卡鑒定該菌，被錯誤鑒定為極小棒狀桿菌，這與蒲曉鳳等^[9]發(fā)現(xiàn)一致，可見生化反應(yīng)鑒定在該類細菌鑒定的局限性。特異性16S rRNA基因測序技術(shù)準確性高，利用測序技術(shù)還發(fā)現(xiàn)有別于克氏棒狀桿菌的兩種新基因型棒狀桿菌，并提出其可能是引起非哺乳期乳腺炎的潛在病原體^[10]；但由于測序過程復(fù)雜及成本高，難以在臨床上普及。有研究采用實時熒光聚合酶鏈反應(yīng)檢測克氏棒狀桿菌，發(fā)現(xiàn)克氏棒狀桿菌存在于石蠟包埋乳腺組織塊中，且比例高達68.7%^[11]。Li等^[12]建立Nanopore測序平臺，相較于傳統(tǒng)微生物培養(yǎng)，可更快速、準確地檢測克氏棒狀桿菌。質(zhì)譜儀通過檢測細菌的蛋白質(zhì)構(gòu)成，產(chǎn)生待檢測微生物質(zhì)譜圖，通過軟件對峰值的比對得出鑒定結(jié)果，成本較低，可快速獲得鑒定結(jié)果，逐漸成為細菌鑒定的新趨勢。

棒狀桿菌通常被視作正常菌群定植于皮膚和黏膜表面，然而楊瑋等^[13]研究發(fā)現(xiàn)親脂性棒狀桿菌，尤其是克氏棒狀桿菌是導(dǎo)致非哺乳期肉芽腫性乳腺炎的重要致病微生物，而細菌的親脂性是導(dǎo)致該類疾病的重要致病因素^[11]；克氏棒狀桿菌好發(fā)于富脂性器官，脂質(zhì)豐富的乳腺往往成為其重要的感染部位。該菌的感染常發(fā)生于中青年女性，研究發(fā)現(xiàn)患者血液中的高泌乳素水平可能是導(dǎo)致克氏棒狀桿菌相關(guān)乳腺炎的一個高危因素^[10]。遺憾的是該患者在院期間，并未進行泌乳素水平檢測。該病例組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的微囊腔內(nèi)革蘭染色陽性棒狀桿菌和微生物學(xué)涂片鏡檢及培養(yǎng)的結(jié)果一致，驗證克氏棒狀桿菌是該患者急性乳腺炎的主要病因，而并非定植細菌污染微生物培養(yǎng)結(jié)果。本病例中亦發(fā)現(xiàn)細菌富集于富含脂質(zhì)的空泡中，與Paviour等^[5]和Tan等^[14]研究一致。目前，關(guān)于克氏棒狀桿菌的毒力及相關(guān)性乳腺炎的發(fā)病機制研究還非常少。葛麗艷^[15]通過體外研究發(fā)現(xiàn)克氏棒狀桿菌可刺激、活化小鼠骨髓來源的樹突狀細胞（bone marrow derived-dendritic cell，BMDC），經(jīng)克氏棒狀桿菌處理后的BMDC可促進CD4⁺T細胞分化為Th1、Th17細胞亞群。而克氏棒狀桿菌引起非哺乳期乳腺炎的相關(guān)動物模型實驗及體內(nèi)研究罕見相關(guān)報道。

臨床上對非哺乳期乳腺炎，常見的治療手段包括抗菌藥物、類固醇激素、手術(shù)及中藥聯(lián)合治療。抗菌藥物大部分為水溶性藥物，對該類細菌的抗菌效果差；對非哺乳期乳腺炎，如果發(fā)現(xiàn)為該細菌感染時，建議選擇使用親脂性較好且藥敏結(jié)果為敏感的抗菌藥物進行治療^[16-17]。據(jù)研究推測，具有高分布溶劑的親脂性抗生素如多西環(huán)素、復(fù)方磺胺甲噁唑及克拉霉素和利福平等在脂質(zhì)豐富的組織內(nèi)可更有效地發(fā)揮殺菌作用^{[10，18]}。另外，關(guān)于療程方面，對該菌引起的乳腺炎，不規(guī)范的抗生素治療引起的復(fù)發(fā)已有報道^[19]。Saraiya等^[18]研究發(fā)現(xiàn)部分克氏棒狀桿菌相關(guān)性乳腺炎患者治療時間延長至３周至１年可獲得更好的結(jié)局，而短期1～2周的抗生素使用不僅不能取得較好的療效，反而易導(dǎo)致細菌產(chǎn)生對抗生素的耐藥性。另外，臨床上亦可聯(lián)合使用中藥治療非哺乳期乳腺炎；超聲引導(dǎo)下對急性乳腺炎膿腫進行穿刺沖洗是近年來備受認可的一種治療方式，研究發(fā)現(xiàn)超聲引導(dǎo)下對膿腫進行穿刺沖洗聯(lián)合中藥治療非哺乳期乳腺炎的臨床效果顯著優(yōu)于僅進行中藥治療的患者，臨床預(yù)后及各項炎癥指標均顯著優(yōu)于僅中藥治療者^[20]。部分研究者認為非哺乳期乳腺炎與自身免疫相關(guān)，推薦非哺乳期乳腺炎以抗菌藥物聯(lián)合激素抗炎的治療方式^[21-22]。

綜上所述，檢驗科微生物室在臨床工作中應(yīng)重視送檢標本的形態(tài)學(xué)檢驗，優(yōu)化特殊標本的檢驗流程，提高對臨床病原菌的診斷水平。克氏棒狀桿菌對常用水溶性抗生素不敏感，且因感染個體不同，該類細菌對脂溶性抗生素的敏感度也各不相同，臨床上應(yīng)根據(jù)藥敏試驗結(jié)果合理選用抗菌藥物。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–14）

（修回日期：2025–01–02）