炎癥相關(guān)指標(biāo)在卵巢癌預(yù)后中作用的研究進(jìn)展

[摘要] 不同分期卵巢癌患者的預(yù)后差別較大，準(zhǔn)確識別卵巢癌患者的臨床預(yù)后參數(shù)十分重要。炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值等炎癥標(biāo)志物在腫瘤診斷及預(yù)后預(yù)測等方面發(fā)揮重要作用。多項(xiàng)研究證實(shí)，各類炎癥標(biāo)志物與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)，可作為腫瘤預(yù)后的預(yù)測因子。本文就相關(guān)炎癥標(biāo)志物在卵巢癌預(yù)后中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為卵巢癌的預(yù)后提供參考。

[關(guān)鍵詞] 卵巢癌；炎癥；腫瘤微環(huán)境；生物標(biāo)志物

[中圖分類號] R737.31" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.03.030

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)高死亡率惡性腫瘤。近年來，受生活方式和環(huán)境等因素影響，卵巢癌的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，且發(fā)病人群越來越年輕化，嚴(yán)重危害廣大女性健康，給家庭和社會帶來巨大負(fù)擔(dān)^[1]。卵巢癌起病隱匿，首發(fā)癥狀常不典型，影像學(xué)圖像特征也并不典型，易造成早期漏診，臨床上易被忽視?；颊叽_診時常已處于中晚期階段或已發(fā)生轉(zhuǎn)移。晚期卵巢癌的復(fù)發(fā)始終是困擾臨床治療的難題之一。卵巢癌的早期發(fā)現(xiàn)對改善患者預(yù)后尤為關(guān)鍵。炎癥相關(guān)指標(biāo)與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。炎癥相關(guān)指標(biāo)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過程^[2]。本文系統(tǒng)總結(jié)炎癥相關(guān)指標(biāo)與卵巢癌的相關(guān)性，圍繞其在疾病監(jiān)測中的潛在作用進(jìn)行討論，以期為卵巢癌的預(yù)后提供新思路。

1" 炎癥在腫瘤中的作用

1.1" 炎癥與腫瘤的相關(guān)性

腫瘤微環(huán)境被定義為環(huán)繞在腫瘤細(xì)胞周圍的復(fù)雜細(xì)胞和分子結(jié)構(gòu)，不僅包括腫瘤細(xì)胞，還涵蓋免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管組織和細(xì)胞外基質(zhì)等多種成分^[3]。腫瘤微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管生成和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，抑制適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，改變機(jī)體對激素和化療藥物的反應(yīng)，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用^[4]。腫瘤細(xì)胞及其周圍基質(zhì)細(xì)胞分泌的多種炎癥因子共同構(gòu)成炎癥微環(huán)境，該環(huán)境通過調(diào)控與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的生物學(xué)過程，顯著影響腫瘤的惡性特性。慢性炎癥已被證實(shí)是多種惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素之一。腫瘤中炎癥程度的評估可作為臨床監(jiān)測疾病的標(biāo)志，這些指標(biāo)可指導(dǎo)腫瘤的診斷和治療，實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，為改善患者預(yù)后、提高患者生存率提供幫助。

1.2" 炎癥與卵巢癌的相關(guān)性

卵巢癌是一類惡性腫瘤，其特點(diǎn)是具有顯著的異質(zhì)性、進(jìn)展迅速和致命性極高，發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前，慢性炎癥已被確定為卵巢癌發(fā)病的關(guān)鍵因素。子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎癥疾病等可增加卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)大規(guī)模人群隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，盆腔炎可增加卵巢漿液性癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，輸卵管炎是卵巢漿液性癌的危險(xiǎn)因素^[5]。因此，炎癥環(huán)境是卵巢癌發(fā)生發(fā)展的促成因素。

1.3" 炎癥因子影響卵巢癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

部分炎癥指標(biāo)可有效反映腫瘤內(nèi)部的炎癥狀態(tài)，這些指標(biāo)與腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后有顯著相關(guān)性。因此，掌握炎癥因子在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體作用對揭示腫瘤患者疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移與免疫炎癥因子之間的關(guān)聯(lián)具有重要意義。研究表明，在多種實(shí)體瘤血液中反映全身炎癥的可測量參數(shù)包括白細(xì)胞及其亞型水平升高、血小板升高、C反應(yīng)蛋白升高和白蛋白降低^[6]。

中性粒細(xì)胞是最豐富的循環(huán)白細(xì)胞，是對抗病原體最豐富和最有效的防御者，可發(fā)揮抗腫瘤或促腫瘤功能，是腫瘤微環(huán)境的組成部分之一^[7]。在腫瘤原發(fā)部位，卵巢癌細(xì)胞可向腫瘤環(huán)境釋放特定的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可能會吸引中性粒細(xì)胞到特定病灶并釋放細(xì)胞內(nèi)的DNA與其他物質(zhì)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，以誘捕并進(jìn)一步殺傷腫瘤細(xì)胞；腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞通常是不同腫瘤微環(huán)境中最豐富的骨髓細(xì)胞，具有多樣性和可塑性的特點(diǎn)，其豐度與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)^[8]。

在機(jī)體的抗腫瘤機(jī)制中，淋巴細(xì)胞扮演重要角色。淋巴細(xì)胞通過引發(fā)細(xì)胞毒性反應(yīng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。此外，淋巴細(xì)胞還能分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，直接或間接激活機(jī)體中的抗腫瘤免疫反應(yīng)，進(jìn)一步阻止腫瘤進(jìn)展^[9]。此外，低水平的淋巴細(xì)胞與腫瘤患者的低存活率有關(guān)，這可能是因?yàn)殡S著淋巴細(xì)胞水平的降低，宿主的抗腫瘤免疫力減弱，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞大量增殖和擴(kuò)散。

巨噬細(xì)胞的促腫瘤功能包括促進(jìn)血管生成、免疫抑制、轉(zhuǎn)移形成和治療抵抗，還可通過直接吞噬腫瘤細(xì)胞或激活抗腫瘤免疫反應(yīng)對抗腫瘤進(jìn)展^[10]。在卵巢癌轉(zhuǎn)移過程中，腹膜腔內(nèi)巨噬細(xì)胞對腫瘤微環(huán)境的塑造至關(guān)重要。具有獨(dú)特特征的巨噬細(xì)胞群不僅存在于腹膜液中，且存在于穩(wěn)定狀態(tài)的腹膜和網(wǎng)膜中，被稱作組織駐留巨噬細(xì)胞，并通過球狀體形成、腫瘤細(xì)胞與間皮細(xì)胞的黏附增加及網(wǎng)膜乳白色斑點(diǎn)的定植導(dǎo)致卵巢癌的腹膜內(nèi)轉(zhuǎn)移^[11]。

血小板作為炎癥反應(yīng)的組成部分，在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。血小板傾向于優(yōu)先附著在與腫瘤相關(guān)的血管上，從而增強(qiáng)腫瘤介質(zhì)向腫瘤微環(huán)境的傳輸效率。通過釋放細(xì)胞因子、趨化因子等介質(zhì)，血小板刺激腫瘤細(xì)胞的增殖及其與其他細(xì)胞的黏附。此外，血小板還可協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散^[12]。高水平的血小板計(jì)數(shù)與多種實(shí)體瘤的預(yù)后不良相關(guān)，血小板相關(guān)指標(biāo)可作為監(jiān)測卵巢癌復(fù)發(fā)及預(yù)后的生物標(biāo)志物，但單一的血小板計(jì)數(shù)往往無法獨(dú)立對卵巢癌進(jìn)行評估和預(yù)測^[13]。

2" 炎癥相關(guān)指標(biāo)在卵巢癌預(yù)后中的作用

目前，傳統(tǒng)監(jiān)測指標(biāo)對預(yù)測卵巢癌患者預(yù)后并未表現(xiàn)出顯著價值，迫切需要探索新的指標(biāo)有效預(yù)估卵巢癌患者的預(yù)后，并及時進(jìn)行干預(yù)，提高患者的5年生存率并改善其生存質(zhì)量。近年來，血常規(guī)炎癥指標(biāo)在腫瘤中的應(yīng)用備受關(guān)注。多項(xiàng)研究表明中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、C反應(yīng)蛋白與白蛋白比值（C-reactive protein to albumin ratio，CAR）、全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune inflammation index，SII）等血液炎性復(fù)合標(biāo)志物可應(yīng)用于卵巢癌進(jìn)展及預(yù)后的評估。

2.1" NLR

NLR作為衡量全身炎癥反應(yīng)的觀察指標(biāo)，有助于評估和監(jiān)控機(jī)體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)與促進(jìn)腫瘤發(fā)展的免疫機(jī)制之間的動態(tài)平衡，其可能成為腫瘤預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者不同的生存終點(diǎn)具有不同的臨界值，NLR最佳臨界值1.93是上皮性卵巢癌患者總生存期的獨(dú)立預(yù)后預(yù)測因子^[14]。研究證實(shí)低NLR是上皮性卵巢癌鉑敏感的獨(dú)立預(yù)測因素，高NLR和高SII都是復(fù)發(fā)性鉑敏感卵巢癌患者的陰性預(yù)后因素，與體能狀態(tài)評分方法中的組織學(xué)、腹水、貝伐珠單抗治療等無關(guān)^[15]。多項(xiàng)Meta分析表明，低NLR與卵巢癌患者較高的總生存期和無進(jìn)展生存期相關(guān)，預(yù)示卵巢癌預(yù)后良好^[16-17]。因此，NLR可參與評估和預(yù)測卵巢癌患者預(yù)后。

2.2" PLR

PLR可反映血栓形成、炎癥狀況和免疫功能，尤其是在腫瘤中，血小板增多促進(jìn)細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，PLR作為全身炎癥標(biāo)志物與腫瘤預(yù)后呈負(fù)相關(guān)^[18]。基線PLR是預(yù)測國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）Ⅲ期和Ⅳ期婦科惡性腫瘤患者（子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和宮頸癌）是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物^[19]。多項(xiàng)Meta分析表明，治療前高NLR和PLR及低MLR是上皮性卵巢癌不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子^[17，20]。PLR是接受鉑類化療的上皮性卵巢癌、輸卵管和原發(fā)性腹膜癌患者生存結(jié)局不良的潛在獨(dú)立預(yù)測因素^[21]。但也有研究認(rèn)為，PLR不是卵巢癌患者無進(jìn)展生存期或總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素^[22]。綜上，PLR的預(yù)測能力存在爭議，其預(yù)測價值有限，且目前的研究多為回顧性研究，仍需大量研究探索其預(yù)測價值。

2.3" MLR

MLR代表卵巢癌中淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞水平之間的平衡，MLR升高提示淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)增強(qiáng)或單核細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)減弱^[23]。多項(xiàng)Meta分析表明，在卵巢癌患者中，較低的MLR與較差的總生存期和無進(jìn)展生存期相關(guān)^[17，24]。Tang等^[25]研究發(fā)現(xiàn)，在多變量分析中，MLR與卵巢癌分期顯著相關(guān)：MLR越低，分期越高，預(yù)后越差，但低MLR提示預(yù)后不良的機(jī)制尚不清楚。另有研究表明，惡性體液（惡性胸腔積液或惡性腹水）中低MLR及外周血中低MLR都與卵巢癌的不良預(yù)后相關(guān)^[26]。盡管MLR在卵巢癌中的研究相對較少，但現(xiàn)有結(jié)果均證實(shí)這種無創(chuàng)、易得的指標(biāo)作為不良預(yù)后標(biāo)志物的潛在優(yōu)勢。

2.4" CAR

C反應(yīng)蛋白已被證實(shí)是實(shí)體瘤的預(yù)測因子。研究表明，較高的圍手術(shù)期C反應(yīng)蛋白（術(shù)前≥5.15mg/L和術(shù)后≥72.45mg/L）是上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且圍手術(shù)期C反應(yīng)蛋白升高提示上皮性卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期較短^[27]。對57例晚期卵巢癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CAR與初始FIGO分期之間沒有顯著相關(guān)性，但該參數(shù)值較高患者的腹膜癌指數(shù)值較高，易出現(xiàn)術(shù)后早期并發(fā)癥；CAR較低患者的總生存期顯著升高，且平均無病生存率為14個月，其他患者的平均無病生存率為6個月^[28]。因此，術(shù)前CAR是卵巢癌患者無創(chuàng)且有效的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。

2.5" SII

SII是反映全身炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物，其整合更多的免疫炎癥指標(biāo)，能更全面且客觀地反映宿主炎癥和免疫狀態(tài)的平衡，簡單易得。已有多項(xiàng)研究證明SII在各類腫瘤中對術(shù)后長期生存的預(yù)測作用^[29-30]。Song等^[31]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前糖類抗原125、人附睪蛋白4、SII和纖維白蛋白與白蛋白比值越高，預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)水平越低，表明晚期卵巢癌進(jìn)展和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大。另一項(xiàng)研究證實(shí)治療前SIIgt;610.2是無進(jìn)展生存期降低的重要獨(dú)立預(yù)測因子，且SIIgt;649.0是3年總生存期降低的顯著獨(dú)立預(yù)測因子，可用于對患者進(jìn)行更深入的監(jiān)測和個性化治療^[32]。Wang等^[33]研究表明高SII與卵巢癌患者新輔助化療無效、無進(jìn)展生存期縮短和總生存期降低有關(guān)。腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)是一個多階段動態(tài)過程，SII可能是卵巢癌進(jìn)展和預(yù)后的獨(dú)立影響因素，連續(xù)監(jiān)測SII的動態(tài)變化可提供比術(shù)前SII更好的預(yù)測效果。目前，SII的臨界值尚未明確界定，且這一數(shù)值可能因研究對象的差異而有所變動，因此難以確立一個普遍適用的、有效的臨界值用于臨床規(guī)范，限制其在臨床中的廣泛應(yīng)用。

3" 討論

卵巢癌的發(fā)病機(jī)制和發(fā)展過程與全身炎癥反應(yīng)密切關(guān)聯(lián)。炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物在卵巢癌細(xì)胞的增長、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中扮演關(guān)鍵角色。NLR、PLR、MLR、NPR、SII、CAR等復(fù)合炎癥指標(biāo)對評估腫瘤的預(yù)后顯示出重要作用，未來有潛力成為評估卵巢癌預(yù)后及監(jiān)測復(fù)發(fā)的關(guān)鍵生物學(xué)標(biāo)志物。這些指標(biāo)可通過計(jì)算外周血中的相關(guān)參數(shù)得出，具備操作簡便、易于實(shí)施、結(jié)果可靠及患者接受度高等優(yōu)點(diǎn)，對精準(zhǔn)化、個體化治療有重要意義。然而，這類炎癥標(biāo)志物尚未得到廣泛認(rèn)知且缺乏統(tǒng)一的臨床截?cái)嘀?，易受藥物等各種治療方式的影響，仍需更多的大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)研究以深入了解血液炎癥復(fù)合標(biāo)志物所能預(yù)測的腫瘤種類范圍、標(biāo)準(zhǔn)化的截點(diǎn)值、健康人群參考值范圍，協(xié)助臨床醫(yī)生制定個體化的治療方案和隨訪策略，提高卵巢癌患者的治療效果和生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–10–07）

（修回日期：2024–10–13）

通信作者：杜蓉，電子信箱：1595131854@qq.com