卡瑞利珠單抗結(jié)合侖伐替尼用于中晚期肝癌患者的近遠(yuǎn)期療效

【摘要】 目的：探究卡瑞利珠單抗結(jié)合侖伐替尼用于中晚期肝癌患者的近遠(yuǎn)期療效。方法：選取吉安市中心人民醫(yī)院2022年1月—2023年8月收治的90例中晚期肝癌患者，按1∶1比例原則將患者隨機分為對照組（n=45）和觀察組（n=45）。對照組予以侖伐替尼，觀察組在此基礎(chǔ)上予以卡瑞利珠單抗。對比兩組肝功能、免疫細(xì)胞水平、腫瘤標(biāo)志物水平、臨床療效等。結(jié)果：治療后，觀察組總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）均低于對照組，白蛋白（albumin，ALB）高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后，觀察組免疫功能指標(biāo)[成熟的T淋巴細(xì)胞（CD3+）（68.66±5.91）%、輔助性T細(xì)胞（CD4+）（45.56±5.19）%、CD4+/CD8+（1.87±0.39）]均高于對照組[（62.13±4.87）%、（38.92±4.35）%、（1.58±0.21）]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后，觀察組甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）（3.12±0.53）μg/L、血清細(xì)胞角質(zhì)蛋白19抗體（CK19）（83.32±10.25）U/mL均低于對照組的（3.86±0.78）μg/L、（95.20±10.43）U/mL，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。觀察組臨床總有效率（42.22%）高于對照組（22.22%）（字2=4.121，P=0.042）。結(jié)論：中晚期肝癌使用侖伐替尼結(jié)合卡瑞利珠單抗治療，有助于抑制腫瘤生長，改善患者免疫與肝功能，臨床療效顯著，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 侖伐替尼 卡瑞利珠單抗 中晚期肝癌 近遠(yuǎn)期療效

Short and Long Term Efficacy of Camrelizumab Combined with Lenvatinib in Patients with Intermediate and Advanced Hepatocellular Carcinoma/WANG Hailan， YANG Zhilong. //Medical Innovation of China， 2025， 22（02）： 00-009

[Abstract] Objective： To investigate the short and long term efficacy of Camrelizumab combined with Lenvatinib in patients with intermediate and advanced hepatocellular carcinoma. Method： Ninety patients with intermediate and advanced hepatocellular carcinoma admitted to Ji’an Central People's Hospital from January 2022 to August 2023 were randomly divided into control group （n=45） and observation group （n=45） according to the 1∶1 ratio principle. The control group was treated with Lenvatinib， and the observation group was treated with Camrelizumab on this basis. Liver function， immune cell levels， tumor marker levels and clinical efficacy were compared between the two groups. Result： After treatment， total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT） and international normalized ratio （INR） in the observation group were lower than those in the control group， and albumin （ALB） was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the immune function indexes [mature T-lymphocytes （CD3+） （68.66±5.91）%， helper T-cells （CD4+） （45.56±5.19）%， CD4+/CD8+ （1.87±0.39）] of the observation group were higher than those of the control group [（62.13±4.87）%， （38.92 ±4.35）%， （1.58±0.21）]， with statistically significant differences （Plt;0.05）. After treatment， alpha-fetoprotein （AFP） （3.12±0.53） μg/L and serum cytokeratin 19 antibody （CK19） （83.32±10.25） U/mL in the observation group were lower than those in the control group [（3.86±0.78） μg/L and （95.20±10.43） U/mL]， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The total efficiency of observation group （42.22%） was higher than that of control group （22.22%） （字2=4.121， P=0.042）. Conclusion： The use of Lenvatinib combined with Camrelizumab in the treatment of intermediate and advanced hepatocellular carcinoma can help inhibit tumor growth， improve immune and liver function of patients， and has significant clinical efficacy， which is worth clinical promotion.

[Key words] Lenvatinib Camrelizumab Intermediate and advanced hepatocellular carcinoma Short and long term therapeutic effects

First-author's address： Oncology Department， Ji’an Central People's Hospital， Ji’an 343000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.02.002

肝癌是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，它又分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌，繼發(fā)性肝癌是指除肝臟外的其他臟器的惡性腫瘤，轉(zhuǎn)移至肝臟[1]。據(jù)統(tǒng)計，2020年我國新發(fā)病例約41萬為肝癌，在所有癌癥發(fā)病率中位列第五，肝癌患者的五年生存率僅有12.1%，中晚期肝癌患者的自然生存期僅為3～4個月[2]。臨床上80%的肝癌患者就診的時候已經(jīng)屬于中晚期，這與肝癌的起病非常隱匿有關(guān)[3]。外科手術(shù)切除是治愈肝癌的唯一方法，尤其是對于小肝癌即5 cm以內(nèi)的肝癌，術(shù)后五年治愈率可達(dá)80%，十年治愈率可達(dá)50%。但中晚期肝癌的患者往往喪失了手術(shù)切除癌灶的機會，以全身性、系統(tǒng)性的抗腫瘤治療為主[4]。侖伐替尼是一種靶向藥物，為不可切除的中晚期肝癌患者的一線治療藥物，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長，但單一使用該藥物易產(chǎn)生耐藥性，因此聯(lián)合用藥成為臨床新趨勢?？ㄈ鹄閱慰故且环N免疫檢查點抑制劑，即PD-1抑制劑，目前廣泛用于肺癌、肝癌?，F(xiàn)階段臨床上對于侖伐替尼結(jié)合卡瑞利珠單抗用于治療中晚期肝癌的報道較少，臨床效果不明確。基于此，本文選取吉安市中心人民醫(yī)院2022年1月—2023年8月收治的90例中晚期肝癌患者，進(jìn)行以下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2022年1月—2023年8月收治的90例中晚期肝癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[5]《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）》中晚期肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)影像學(xué)檢查，肝癌腫瘤直徑gt;3 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；無法耐受相關(guān)檢查；自身免疫性疾??；對試驗藥物存在過敏反應(yīng)。按1︰1比例原則將患者隨機分為對照組（n=45）和觀察組（n=45）。該研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者或者患者家屬知情同意本研究，均簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組予以侖伐替尼?？诜龇ヌ婺幔ㄉa(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20213600，規(guī)格：4 mg*30粒），8 mg/次，1次/d，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)。觀察組在此基礎(chǔ)上予以卡瑞利珠單抗。靜脈滴注卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)廠家：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶），3 mg/kg，1次60 min，每3周進(jìn)行1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）肝功能。治療前和治療結(jié)束后1周，采集肘靜脈血5 mL，先抗凝后行離心處理，分離血漿、血清，使用全自動生化分析儀（武漢市深康醫(yī)療器械有限公司，型號：GF-2280）對丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，ALB）進(jìn)行檢測，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）=凝血酶原時間/正常對照凝血酶原時間×國際敏感指數(shù)。（2）免疫細(xì)胞水平。治療前和治療結(jié)束后1周，采集兩組的空腹外周靜脈血，EDTA-K2抗凝管，2～3 mL，輕搖混勻。條件：全血4 ℃冰箱保存，以待檢測。用流式細(xì)胞儀（美國Backman公司，DxFlex），對成熟的T淋巴細(xì)胞（CD3+）、輔助性T細(xì)胞（CD4+）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD8+）的表達(dá)水平進(jìn)行測定。（3）腫瘤標(biāo)志物水平。治療前和治療結(jié)束后1周，抽取靜脈血，5 mL，先抗凝后行離心處理，分離血清，10 min后取血清。使用全自動化學(xué)發(fā)光測定儀（型號：XPT SIMENS型，美國西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司）對甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、血清細(xì)胞角質(zhì)蛋白19抗體（CK19）進(jìn)行檢測。（4）臨床療效。治療結(jié)束后1周對臨床療效進(jìn)行評價。完全緩解：病灶均消失（持續(xù)≥4周）；部分緩解：腫瘤最長徑總和縮小30%以上，持續(xù)≥4周；穩(wěn)定：腫瘤最長徑總和減少0～30%或增大lt;20%；疾病進(jìn)展：無改善或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。（5）對6個月生存情況進(jìn)行記錄，6個月生存率=生存例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0版本統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用字2檢驗，全部計量資料均經(jīng)正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料采用（x±s）表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)用配對t檢驗，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料對比

對照組男女比例21︰24，45歲≤年齡≤73歲，平均（59.12±6.24）歲，臨床分期：Ⅱa期10例、Ⅱb期24例、Ⅲa期11例；觀察組男女比例22︰23，44歲≤年齡≤74歲，平均（59.16±6.20）歲，臨床分期：Ⅱa期12例、Ⅱb期23例、Ⅲa期10例。

組間上述基線資料對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。

2.2 兩組患者治療前后肝功能相關(guān)生化指標(biāo)對比

治療前，兩組肝功能相關(guān)生化指標(biāo)對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組TBIL、ALT、INR均低于對照組，ALB高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表1。

2.3 兩組患者治療前后免疫細(xì)胞水平對比

治療前，兩組免疫細(xì)胞水平對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組免疫細(xì)胞水平均上升，且觀察組均更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對比

治療前，兩組腫瘤標(biāo)志物水平對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組腫瘤標(biāo)志物水平均下降，且觀察組均下降更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組患者臨床療效及6個月生存率對比

觀察組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），兩組6個月生存率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表4。

3 討論

肝癌是我國最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，它具有惡性程度高、死亡率高等特點，被稱為“殺手之王”。有報道，我國每年新發(fā)肝癌人數(shù)占全球的45.3%，但其死亡率卻高居第2位，主要原因是肝癌起病隱匿，早期無明顯的不適，患者不易察覺，往往等出現(xiàn)癥狀的時候大多數(shù)已達(dá)到中晚期，失去了早期根治的機會[6]。轉(zhuǎn)化治療則是中晚期肝癌患者獲得根治性機會，并取得長期生存的重要途徑。藥物治療是中晚期肝癌治療中不可或缺的手段，其中靶向藥物治療占據(jù)重要地位。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組肝功能優(yōu)于對照組，AFP、血清CK19均低于對照組（Plt;0.05）。說明卡瑞利珠單抗結(jié)合侖伐替尼可改善患者肝功能，抑制腫瘤因子。侖伐替尼為第三代抗腫瘤血管生成的靶向藥物，可以抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體等激酶，使抗腫瘤血管生成及血管再正常化，達(dá)到控制腫瘤生長的目的[7-8]。雖然侖伐替尼是一種有效的靶向藥，但經(jīng)過一段時間后，腫瘤可能會對該藥產(chǎn)生耐藥，進(jìn)而使疾病進(jìn)展[9-10]?？ㄈ鹄閱慰故俏覈灾餮邪l(fā)的人源化細(xì)胞程序性死亡1（PD-1）單克隆抗體，可與人PD-1受體結(jié)合并阻斷PD-1/PD-L1信號通路，而肝癌患者的腫瘤組織常存在PD-L1過表達(dá)，此時使用該藥物通過阻斷PD-1/PD-L1信號傳導(dǎo)通路，恢復(fù)機體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力[11-12]。因此通過侖伐替尼結(jié)合卡瑞利珠單抗可發(fā)揮抗腫瘤作用，避免進(jìn)一步加重肝功能惡化[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組免疫功能指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）均高于對照組（Plt;0.05）。說明卡瑞利珠單抗結(jié)合侖伐替尼有助于改善患者免疫功能。免疫力衰退是腫瘤發(fā)生的根本原因，患者機體免疫力也是決定中晚期肝癌生存期的重要因素[15-16]。侖伐替尼能夠多重抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、網(wǎng)織紅細(xì)胞（RET）等通路，具有抗腫瘤血管生成及血管再正?；墓πВ梢源龠M(jìn)T細(xì)胞的發(fā)育和成熟，提高免疫細(xì)胞的活性，同時調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境卡瑞利珠單抗可以通過激活機體的免疫系統(tǒng)，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖和分化，從而提高機體免疫力，有利于抵抗疾病[17-18]?？ㄈ鹄閱慰共粌H可以增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，還可以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，減少免疫抑制細(xì)胞的活性，改善腫瘤周圍的免疫環(huán)境[19-21]?？ㄈ鹄閱慰箤儆诿庖咧委煹乃幬铮瑏龇ヌ婺釋儆诳寡苌傻陌邢蛩幬?，兩者聯(lián)合使用有互相協(xié)同增效的作用。因此本研究結(jié)果顯示，觀察組6個月生存率（95.56%）高于對照組（86.67%）（字2=1.235，P=0.266）。

綜上所述，中晚期肝癌使用卡瑞利珠單抗結(jié)合侖伐替尼治療，有助于抑制腫瘤生長，改善患者免疫與肝功能，臨床療效顯著，值得臨床推廣。但本研究也存在一定的不足，如選取樣本的科學(xué)性和研究樣本數(shù)量不足、典型性不足、研究時間過短等，未來研究中可不斷改進(jìn)、完善研究方法，進(jìn)一步規(guī)避不足。

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（收稿日期：2024-09-04） （本文編輯：占匯娟）