兒童1型糖尿病早期識(shí)別與診斷研究進(jìn)展

【摘要】近年來(lái)，1型糖尿病的發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，而兒童作為特殊糖尿病群體，其血糖的控制與成年人有較大差異，導(dǎo)致兒童1型糖尿病患兒血糖水平難以達(dá)到理想效果；同時(shí)，1型糖尿病可誘發(fā)多種慢性并發(fā)癥，對(duì)患兒的健康和生活造成嚴(yán)重影響。因此，加強(qiáng)對(duì)兒童1型糖尿病發(fā)病機(jī)制和規(guī)律的認(rèn)識(shí)，盡早識(shí)別診斷，對(duì)患兒的干預(yù)及治療具有重要意義?；诖?，現(xiàn)對(duì)兒童1型糖尿病早期識(shí)別與診斷研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床診療提供參考。

【關(guān)鍵詞】?jī)和?型糖尿??；早期識(shí)別；診斷；研究進(jìn)展

【中圖分類(lèi)號(hào)】R725.8 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2025.03.0126.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.03.041

1型糖尿病主要由抗原特異性T淋巴細(xì)胞對(duì)胰島β細(xì)胞的自身免疫攻擊，內(nèi)源性胰島素分泌水平迅速降低、血糖大幅度升高引起，為兒童、青少年群體常見(jiàn)疾病[1]。在過(guò)去15年中，我國(guó)0～18歲人群中1型糖尿病發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，0～10歲1型糖尿病患兒全因死亡率危險(xiǎn)比、心血管死亡率危險(xiǎn)比和非心血管死亡率危險(xiǎn)比分別為4.11、7.38和3.96[2]。兒童1型糖尿病患兒多飲、多食、多尿、體質(zhì)量減輕等癥狀表現(xiàn)不明顯，初次診斷時(shí)可因患兒合并消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等急性感染導(dǎo)致誤診，錯(cuò)過(guò)治療時(shí)機(jī)。并且兒童代償機(jī)制不發(fā)達(dá)，易合并酮癥酸中毒，加重患兒病情，提高病死率。因此，及時(shí)診斷兒童1型糖尿病對(duì)于患兒的治療和干預(yù)具有重要意義?；诖耍F(xiàn)對(duì)兒童 1 型糖尿病早期識(shí)別與診斷研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床診療提供參考。

1 病因病機(jī)和演進(jìn)規(guī)律

1型糖尿病遺傳易感性明顯，誘發(fā)因素較多，包括遺傳、生活環(huán)境、感染等因素，兒童等易感人群的免疫系統(tǒng)在這些因素影響下出現(xiàn)功能紊亂，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞免疫損傷，損傷嚴(yán)重時(shí)可引起糖尿病。兒童1型糖尿病前期包括3個(gè)階段：遺傳易感階段、胰島免疫激活階段和胰島功能損傷階段。在遺傳易感階段，兒童因攜帶特定的基因變異而對(duì)1型糖尿病具有較高的易感性。這些基因變異與免疫系統(tǒng)的異常調(diào)控有關(guān)，使兒童在面臨外界環(huán)境觸發(fā)因素時(shí)，更易發(fā)生胰島自身免疫反應(yīng)。隨著病情的進(jìn)展，進(jìn)入胰島免疫激活階段。在這一階段，體內(nèi)免疫系統(tǒng)異常激活，產(chǎn)生針對(duì)胰島β細(xì)胞的自身抗體。這些抗體攻擊胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和功能受損，進(jìn)而引發(fā)自身免疫反應(yīng)。最終，進(jìn)入胰島功能損傷階段。由于胰島β細(xì)胞受到持續(xù)性的自身免疫攻擊，其分泌胰島素的能力逐漸下降，無(wú)法滿足機(jī)體的正常需求，導(dǎo)致血糖水平持續(xù)升高，兒童出現(xiàn)多飲、多食、多尿和體質(zhì)量下降等典型癥狀。這3個(gè)階段演進(jìn)隱匿，患兒多無(wú)癥狀，但為及時(shí)診斷和干預(yù)，可針對(duì)高危群體進(jìn)行篩查，盡早識(shí)別和診斷[3]。

1.1 遺傳易感階段

⑴家族史 普通人1型糖尿病累積發(fā)病率通常較低，但1型糖尿病患者的子女、同胞累積發(fā)病率明顯更高[4]。有研究顯示，父母為1型糖尿病患者的家庭成員患病率為普通人群的8.23倍，非雙胞胎同胎為11.92倍，雙胞胎同胞為21.88倍[5]。有明確一級(jí)或二級(jí)1型糖尿病家族史兒童為1型糖尿病高危人群，新診斷的1型糖尿病兒童10%～20%有一級(jí)家族史，有一級(jí)家族史的兒童有3%～7%的1級(jí)糖尿病發(fā)病率[6]。另有調(diào)查顯示，新診斷的1型糖尿病兒童有24.1%有一級(jí)或二級(jí)1型糖尿病親屬[7]。如果將家族史擴(kuò)大至二級(jí)親屬，則有更多患者存在家族史，升高至20%。有研究顯示，1型糖尿病兒童一級(jí)和二級(jí)親屬有相同的患病率，其中相較于女童母系二級(jí)親屬患病率，男童更高[8]。

⑵人類(lèi)白細(xì)胞抗原和非人類(lèi)白細(xì)胞抗原易感基因 1型糖尿病作為遺傳性疾病，其易感性由多個(gè)基因互相作用決定，包括保護(hù)等位基因、風(fēng)險(xiǎn)等位基因、中性等位基因等，在1型糖尿病發(fā)展中發(fā)揮重要作用。雖然1型糖尿病發(fā)生與基因相關(guān)，但引起其發(fā)病的基因表型較少，如人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）基因。其中，HLA-Ⅱ分子是1型糖尿病HLA基因中決定性因素，該分子氨基酸殘基構(gòu)成抗原肽結(jié)合溝槽，而胰島自身抗原遞呈的能力由該溝槽形狀決定，進(jìn)而影響1型糖尿病自身免疫反應(yīng)進(jìn)程。1型糖尿病易感性受編碼HLA-Ⅱ分子基因多態(tài)性影響。兒童攜帶該基因單倍型時(shí)，有可能進(jìn)展為1型糖尿病，如果同時(shí)具有家族史，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[9]。有研究顯示，在對(duì)HLA-Ⅱ分子連鎖不平衡進(jìn)行校正后，在1型糖尿病發(fā)病中，HLA-Ⅰ等位基因也發(fā)揮重要作用，其中包括HLA-A、B、C位點(diǎn)[10]。 HLA易感基因?qū)σ葝u免疫激活后疾病進(jìn)程產(chǎn)生的影響較小，但非HLA基因可對(duì)疾病進(jìn)程造成影響，其影響作用主要通過(guò)自身免疫調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)。與1型糖尿病相關(guān)的高風(fēng)險(xiǎn)非HLA基因包括胰島素基因、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4型基因等。HLA DQ基因型和胰島自身抵抗可影響1型糖尿病的非HLA基因高風(fēng)險(xiǎn)[11]。

⑶環(huán)境因素 攜帶1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)基因并不一定會(huì)導(dǎo)致1型糖尿病的發(fā)生，其發(fā)展需要額外因素觸發(fā)和驅(qū)動(dòng)。在過(guò)去30年中，1型糖尿病發(fā)病率成倍增長(zhǎng)，不僅是遺傳基因易感性的作用，還與環(huán)境因素有關(guān)[12]。對(duì)于1型糖尿病的發(fā)病因素有較多假說(shuō)，包括閾值假說(shuō)、細(xì)胞壓力假說(shuō)、加速器假說(shuō)和衛(wèi)生假說(shuō)等，后兩種假說(shuō)認(rèn)為感染、快速生長(zhǎng)、超重、葡萄糖攝入量的會(huì)增加胰島素需求量，進(jìn)而增加胰島β細(xì)胞壓力導(dǎo)致其損傷，誘導(dǎo)自身免疫，從而導(dǎo)致1型糖尿病發(fā)病[13]。衛(wèi)生假說(shuō)認(rèn)為，微生物菌群減少和早期感染會(huì)造成免疫系統(tǒng)向特異性反應(yīng)和自身免疫性方向偏離，進(jìn)而增加1型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。也有研究提出，兒童感染頻率因城市衛(wèi)生條件改善而降低，但如果過(guò)度注重衛(wèi)生可能會(huì)使兒童胃腸道菌落發(fā)生改變，對(duì)免疫系統(tǒng)造成影響，從而增加自身免疫性疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14]。分娩方式、感染、飲食、抗生素使用等會(huì)對(duì)腸道維生素造成影響，這些因素影響下，可能改變微生物菌群，造成腸道微生物菌群失調(diào)并引起異常免疫反應(yīng)，進(jìn)而造成易感個(gè)體自身免疫和導(dǎo)致1型糖尿病發(fā)生。嬰兒喂養(yǎng)方式、缺乏維生素D、病毒寄生蟲(chóng)感染、腸道微生物組成是目前基本明確的促進(jìn)1型糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。補(bǔ)充維生素D和不飽和脂肪酸、母乳喂養(yǎng)是1型糖尿病的保護(hù)因素，可降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[15]。相較于母乳喂養(yǎng)兒，配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒有更高1型糖尿病易感風(fēng)險(xiǎn)；而維生素D可以減輕機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖和分化，有利于促進(jìn)免疫球蛋白表達(dá)和提高機(jī)體免疫功能。1型糖尿病高危人群妊娠孕婦后代1型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可因其維生素缺乏而增加，可通過(guò)補(bǔ)充維生素D降低后代自身抗體陽(yáng)性率[15]。

1.2 胰島免疫激活階段 進(jìn)展為1型糖尿病的危險(xiǎn)標(biāo)志包括年齡較小時(shí)出現(xiàn)自身抗體、自身抗體滴度高、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2A）、胰島素自身抗體（IAA）高表達(dá)等。有研究顯示，1型糖尿病患者體內(nèi)IA-2A、IAA等多呈陽(yáng)性表達(dá)，胰島素分泌功能較差[16]。首次出現(xiàn)的抗體類(lèi)型中，IAA不但出現(xiàn)最早且占比較高，提示1型糖尿病發(fā)病時(shí)間也與其密切相關(guān)，且滴度越高，發(fā)病越早。發(fā)病年齡lt;5歲的1型糖尿患兒中，發(fā)病前對(duì)其IAA進(jìn)行檢測(cè)，幾乎全部可被檢測(cè)到，IAA持續(xù)陽(yáng)性兒童在5～6年可進(jìn)展為1型糖尿病，且發(fā)病率接近100%[17]。因此，在1型糖尿病預(yù)測(cè)中，IAA表達(dá)水平為關(guān)鍵指標(biāo)，兒童糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)也可因IA-2A水平升高而增加[18]。1型糖尿病自身抗體種類(lèi)越多，表示發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高，存在3種自身抗體的5年1型糖尿病發(fā)病率為47%，2種為36%，1種為11%[1]。

1.3 胰島功能損傷階段 1型糖尿病免疫損傷造成的胰島細(xì)胞功能減退過(guò)程為漸進(jìn)性。胰島功能損傷階段，主要通過(guò)測(cè)定空腹和餐后血糖、糖化血紅蛋白、胰島素C肽對(duì)胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行評(píng)估。有研究顯示，1型糖尿病患者無(wú)法有效發(fā)揮免疫抑制功能，導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞9（Th9）活性增強(qiáng)，造成1型糖尿病免疫損傷[19]。且1型糖尿病早期可有明顯的耐糖量異常，通常在診斷前10個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)改變。

2 篩查和早期診斷

1型糖尿病不但有遺傳易感因素，同時(shí)包括環(huán)境誘發(fā)因素，其患病率與自身抗體表達(dá)有一定規(guī)律，對(duì)這些因素進(jìn)行了解可為疾病預(yù)測(cè)提供依據(jù)。對(duì)早期兒童1型糖尿病進(jìn)行有效診斷、防范和管理提供指導(dǎo)。

2.1 高危人群 1型糖尿病患病高危人群除近親或直系親屬有1型糖尿病外，還包括有HLA易感基因表達(dá)型和非HLA易感基因表達(dá)型者，對(duì)于高危群體，需加強(qiáng)對(duì)其關(guān)注和隨訪，以便發(fā)病時(shí)及時(shí)發(fā)現(xiàn)。

2.2 重點(diǎn)防范措施 1型糖尿病患病高危人群可因不良環(huán)境誘發(fā)，可通過(guò)針對(duì)性措施對(duì)某些誘發(fā)因素進(jìn)行處理，從而降低發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。維生素D可對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)進(jìn)行改善，其可對(duì)有害的分子機(jī)制進(jìn)行改善，進(jìn)而促進(jìn)β細(xì)胞功能和使外周胰島素敏感性增加。維生素D水平受多種因素影響，包括年齡、性別、身體素質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)狀況、所在地區(qū)等。針對(duì)維生素D缺乏，需適量補(bǔ)充。適用人群除孕婦和嬰兒外，還包括有明確1型糖尿病高危因素的家族成員[20]。母乳喂養(yǎng)時(shí)間短、病毒感染、嬰兒早期填加谷物類(lèi)輔食和在各種毒物和刺激下暴露等都屬于1型糖尿病的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。咖啡因作為胰島β細(xì)胞的強(qiáng)刺激劑，可通過(guò)胎盤(pán)傳給嬰兒，因此，在妊娠期間需要避免攝入咖啡因。對(duì)于腸道病毒誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)，早期發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞被破壞，且延緩或終止細(xì)胞平衡破壞，對(duì)此可通過(guò)進(jìn)行腸道病毒疫苗注射預(yù)防[21]。1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制為細(xì)胞因子介導(dǎo)的自身免疫平衡發(fā)生變化，根據(jù)該發(fā)病機(jī)制，可使用免疫調(diào)節(jié)劑或者使機(jī)體免疫恢復(fù)平衡狀態(tài)，對(duì)自身免疫反應(yīng)進(jìn)行阻斷，進(jìn)而預(yù)防1型糖尿病。另外，還可應(yīng)用T 細(xì)胞功能抑制劑、環(huán)孢菌素A等進(jìn)行預(yù)防，對(duì)細(xì)胞免疫所致的胰島損傷進(jìn)行改善。對(duì)于1型糖尿病高危家族嬰兒，需盡量進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，如果無(wú)法實(shí)現(xiàn)，則選擇水解蛋白乳制品進(jìn)行喂養(yǎng)，避免應(yīng)用常規(guī)配方乳進(jìn)行喂養(yǎng)，防止誘發(fā)1型糖尿病。如果嬰幼兒抗體類(lèi)型有2種以上，為避免發(fā)生糖尿病，需控制飲食中的糖量，另外，對(duì)于早期出現(xiàn)抗體表達(dá)者，也要進(jìn)行糖控制，以減輕糖負(fù)荷。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo) 除世界衛(wèi)生組織公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)外[22]，還可通過(guò)對(duì)尿糖、四段尿、四次尿、尿酮體、葡萄糖耐量試驗(yàn)、血液氣體分析和電解質(zhì)測(cè)定及血脂進(jìn)行測(cè)定。此外，在兒童1型糖尿病發(fā)病預(yù)測(cè)中，IAA有重要作用，其也是高危兒童接受免疫治療的重要篩選標(biāo)準(zhǔn)。存在2種及以上自身抗體和IAA、IA-2A等自身抗體表達(dá)陽(yáng)性者，有更高的1型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)，因此，需對(duì)其各類(lèi)1型糖尿病自身抗體進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。作為針對(duì)多種胰島細(xì)胞分子的異質(zhì)抗體系列，胰島細(xì)胞抗體（ICA）在1型糖尿病1級(jí)親屬中敏感性最強(qiáng)，盡早檢測(cè)ICA對(duì)于1型糖尿病的防治具有重要意義，可預(yù)測(cè)疾病發(fā)生，有利于臨床及時(shí)采取針對(duì)性處理措施。另外，還可結(jié)合糖代謝相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，如血清半乳糖凝集素3（galectin-3）、可溶性內(nèi)皮糖蛋白（S-endoglin）等，提高診斷準(zhǔn)確率[23]。此外，在1型糖尿病發(fā)病前或發(fā)病早期，一些生物學(xué)標(biāo)志物水平會(huì)升高，可對(duì)1型糖尿病進(jìn)行預(yù)測(cè)。在新發(fā)1型糖尿病患者中，循環(huán)游離脫甲基胰淀素DNA水平升高，其敏感性較高，可反映胰島β細(xì)胞損傷情況[24]。

2.4 早期診斷要點(diǎn) “三多一少”為糖尿病的典型癥狀，兒童1型糖尿病還有乏力、酮尿和糖尿等代謝改變。首發(fā)癥狀主要為多尿，部分患兒的首發(fā)癥狀為精神萎靡、節(jié)律不整、意識(shí)模糊等酮癥酸中毒癥狀。對(duì)于糖尿病的診斷口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）依舊是診斷金標(biāo)準(zhǔn)[25]，另外，可對(duì)1型糖尿病危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，從而對(duì)疾病進(jìn)行篩查，除對(duì)空腹血糖受損情況進(jìn)行觀察外，還可觀察是否有耐糖量異常，另外，也可檢測(cè)隨機(jī)血糖。多抗體陽(yáng)性和攜帶高危基因的兒童，應(yīng)分別每年進(jìn)行1次OGTT和2次隨機(jī)血糖檢測(cè)。另外，預(yù)測(cè)模型的開(kāi)發(fā)也是預(yù)測(cè)疾病發(fā)生的科學(xué)手段。

3 小結(jié)與展望

兒童1型糖尿病發(fā)病包括遺傳易感、胰島免疫激活、胰島功能損傷3個(gè)階段，其發(fā)病與遺傳、易感基因、免疫、環(huán)境等多種因素有關(guān)。1型糖尿病對(duì)患兒健康造成嚴(yán)重影響，對(duì)早期1型糖尿病進(jìn)行有效診斷可為兒童1型糖尿病防范和管理提供指導(dǎo)，其早期診斷要點(diǎn)與成人的診斷標(biāo)準(zhǔn)相同，“三多一少”為典型癥狀，但兒童1型糖尿病演進(jìn)隱匿，患兒多無(wú)癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)，需針對(duì)近親或直系親屬有1型糖尿病、有HLA易感基因表達(dá)型和非HLA易感基因表達(dá)型的兒童等高危群體進(jìn)行篩查。此外，1型糖尿病高危人群還需采取針對(duì)性防范措施，如補(bǔ)充維生素D、避免攝入咖啡因等。還可通過(guò)檢測(cè)尿糖、四段尿、四次尿、尿酮體、OGTT、血液氣體分析、電解質(zhì)測(cè)定及血脂盡早識(shí)別和診斷，以減少對(duì)患兒健康和發(fā)育造成的影響。

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