喬杰：撬開“黑匣子”的一條縫

2024年度科學(xué)家

她是中國內(nèi)地首例試管嬰兒誕生的見證者，也是中國生殖醫(yī)學(xué)從跟跑到領(lǐng)跑的開拓者。她長期致力于婦產(chǎn)及生殖健康臨床和研究工作，探索“土壤”與“種子”間的奧秘，揭開了一個又一個人類胚胎發(fā)育的“黑匣子”。她每年帶領(lǐng)團隊幫助上萬個家庭獲得健康寶寶，在守護(hù)女性生育力的道路上，她是最好的“喬老師”“喬媽媽”。

2024年12月，《中國新聞周刊》2024封面人物發(fā)布現(xiàn)場，喬杰下車時只匆匆裹了件大衣，還未站定便焦急地問道：“王志珍老師到了嗎？”王志珍是中國科學(xué)院院士，著名生物化學(xué)與分子生物學(xué)家，已82歲高齡，也是本次年度科學(xué)家的發(fā)布人。得到否定的答復(fù)后，喬杰輕松了不少：“還好沒讓前輩等我。”

喬杰今年60歲，步速很快?！笆遣皇窃摳苫盍耍俊辈稍L和拍照時，她總是雷厲風(fēng)行。路過反光面時，她會捋一下額前的短發(fā)，拍照時，會略帶拘謹(jǐn)?shù)貑枖z影師，自己的衣服是否妥帖。拍照結(jié)束后，她返回會場聽完剩下的發(fā)布，尤其不愿錯過《我的阿勒泰》。她笑著告訴《中國新聞周刊》，自己是在出差的飛機上看完的這部劇集。被問到喜歡的演員時，她犯難了。“我平時看得少，這些年輕演員我都不認(rèn)識?！眴探苷f。

更多時候，北京大學(xué)第三醫(yī)院（以下簡稱“北醫(yī)三院”）院長一度是喬杰最為人熟悉的身份。1988年，中國內(nèi)地首例試管嬰兒在北醫(yī)三院降生，當(dāng)時，喬杰是嬰兒母親鄭桂珍的管床醫(yī)生。時至今日，她仍認(rèn)為這是國內(nèi)生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最關(guān)鍵的突破。2019年，國際期刊《自然醫(yī)學(xué)》創(chuàng)刊25周年，邀請了全球25位自然科學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家撰文，喬杰是唯一受邀的中國科學(xué)家；2024年，她榮獲聯(lián)合國教科文組織—赤道幾內(nèi)亞國際生命科學(xué)研究獎，全球僅三人?！叭缃瘢谏翅t(yī)學(xué)的一些技術(shù)和基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，我們已領(lǐng)跑全球?！彼f。

然而，縱觀人類生殖發(fā)育過程，很多機制仍然模糊。如果生殖細(xì)胞是“種子”，母體孕育環(huán)境是“土壤”，身為北京大學(xué)常務(wù)副校長、醫(yī)學(xué)部主任，國內(nèi)生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)頭人，喬杰認(rèn)為，自己所做的不過是將“二者交互的‘黑匣子’撬開了一條縫”。在她看來，能為患者帶去更多孕育新生命的希望，是件非常幸福的事。

從“跟跑”到“領(lǐng)跑”

2024年9月，一個10歲的小女孩走進(jìn)北醫(yī)三院。她有一個獨特的身份——全球首例MALBAC試管嬰兒。喬杰參與了女孩的生日會，女孩的家人拉著喬杰的手，遲遲不愿松開。

MALBAC是一種單細(xì)胞擴增技術(shù)，臨床上用于單基因遺傳病篩查，從而幫助攜帶此類遺傳病基因的父母獲得健康后代。女孩的父親為一種單基因遺傳病的患者，MALBAC通過胚胎基因診斷挑選正常胚胎，避免了后代患病。女孩的生日不僅是該技術(shù)實現(xiàn)成功臨床應(yīng)用的紀(jì)念日，也是全球生殖醫(yī)學(xué)的重要里程碑。此后，該技術(shù)不斷發(fā)展，極大提高了胚胎著床前遺傳學(xué)檢測的準(zhǔn)確性和成功率。迄今為止，該技術(shù)已推廣到全球110余家單位，阻斷了千余種致病基因的代際傳遞，累計幫助萬余有遺傳病的家庭實現(xiàn)了生育健康寶寶的愿望。

這便是喬杰口中的“領(lǐng)跑”技術(shù)之一。2014年，在喬杰和北京大學(xué)教授謝曉亮、湯富酬的共同合作下，MALBAC試管嬰兒成功誕生，標(biāo)志著國內(nèi)胚胎著床前遺傳學(xué)檢測技術(shù)已處于世界領(lǐng)先水平。在此之前，國內(nèi)生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域30余年的發(fā)展歷程中不乏“跟跑”。

1981年，喬杰考入北京醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部），她的首選專業(yè)是既包含手術(shù)操作，又包含生理、病理研究和危重癥管理的婦產(chǎn)科。喬杰說，她其實更喜歡切除腫瘤、手到病除的感覺?！澳菚r，國內(nèi)生殖醫(yī)學(xué)剛起步，各種手術(shù)的成功率還很低，選擇生殖醫(yī)學(xué)需要勇氣。同時，該領(lǐng)域的人才也很稀缺。”

在那個年代，專業(yè)領(lǐng)域的“白手起家”困難重重。1978年，世界上第一例試管嬰兒在英國誕生，但當(dāng)時中國內(nèi)地還沒有接入互聯(lián)網(wǎng)，紙質(zhì)資料也十分稀少。喬杰回憶，在她讀本科那幾年，國內(nèi)輔助生殖技術(shù)正處于攻堅階段，沒有盆腔超聲和微創(chuàng)等技術(shù)，前輩們只能選擇輸卵管梗阻、卵巢囊腫等婦科疾病患者，在開腹手術(shù)的同時取卵，以獲得生殖細(xì)胞用于研究?！叭÷厌樦挥袨閿?shù)不多的幾根，用鈍了就送到鐘表店去磨。卵泡液取出后需要維持適宜的溫度和酸堿度，但當(dāng)時沒有合適的容器，盛卵泡液的試管便放在保溫桶里。培養(yǎng)液也只能自己配制，反復(fù)失敗，反復(fù)重來。”

1987年，喬杰進(jìn)入北醫(yī)三院婦產(chǎn)科讀研，并選擇了生殖醫(yī)學(xué)方向。因為在此之前，北醫(yī)三院教授張麗珠與北醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授劉斌合作研究的胚胎體外受精方法獲得成功。這是國家“七五”攻關(guān)項目之一，也是生殖醫(yī)學(xué)的機遇?！斑@個重磅新聞更堅定了我讀研的決心?！?/p>

1988年，喬杰被安排在張麗珠手下，分管體外受精輔助生殖的患者，由此見證了中國內(nèi)地第一位試管嬰兒的誕生?！霸谳o助生殖技術(shù)起步階段，成功率不到10％，鄭桂珍已是張教授的第13位患者，實驗室老師在她的卵泡液中找到卵子，完成體外受精，又用特制的塑料管將受精卵植入患者子宮。7周后，超聲下可見胎兒心臟有力搏動，妊娠終告成功。”

困難不只源于技術(shù)。那一時期，張麗珠等國內(nèi)第一代生殖醫(yī)學(xué)專家面臨的壓力是，要在計劃生育的背景下，申請開展輔助生殖技術(shù)，以幫助更多夫妻生育后代。而如今，延遲婚育的大趨勢難以避免，人口老齡化和生育危機成為主要矛盾?！艾F(xiàn)在我在公開場合鼓勵適齡生育，提到最佳生育年齡是22—29歲，常常會收到一些情緒激烈的反饋，有幾次相關(guān)話題甚至短時間內(nèi)沖上了熱搜。很多人說，沒房沒車沒對象，哪有生育的機會呢?！眴探苷f。

在她看來，輔助生殖技術(shù)促進(jìn)人類健康生育的初衷從未改變，變的是社會經(jīng)濟環(huán)境、人口政策，以及女性生育觀。

在她看來，輔助生殖技術(shù)促進(jìn)人類健康生育的初衷從未改變，變的是社會經(jīng)濟環(huán)境、人口政策，以及女性生育觀。對于有生育意愿的育齡女性而言，她們的處境愈加復(fù)雜：自然年齡增大導(dǎo)致的生理性生殖衰老和內(nèi)外因素誘發(fā)的病理性生殖衰老使她們“想生生不出”“想生生不好”。

對于“生不出”的問題，喬杰關(guān)注得更早。她的博士課題就聚焦多囊卵巢綜合征（PCOS）。這是女性最常見的內(nèi)分泌疾病，大約6％—10％的育齡女性會因其導(dǎo)致的排卵障礙等問題無法懷孕。2003年，PCOS國際協(xié)作組織成立，并制定了國際統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，PCOS有高度臨床表現(xiàn)差異，種族差異尤其明顯。國際標(biāo)準(zhǔn)以白種人為主要研究對象，應(yīng)用在東亞女性身上明顯不合適。

于是，喬杰帶領(lǐng)團隊開展了全國大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，走訪了152個城市和112個鄉(xiāng)村，覆蓋近兩萬城鄉(xiāng)人口，得到了中國育齡人群PCOS發(fā)病狀況及內(nèi)分泌和代謝特征第一手?jǐn)?shù)據(jù)。由此，團隊建立了符合中國人群特征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并被國際指南采納，為診斷PCOS提供了更科學(xué)的理論依據(jù)。

PCOS診斷只是喬杰學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)的一隅。談學(xué)術(shù)時，她很難停下話頭，而說起隨國內(nèi)生殖醫(yī)學(xué)一同成長的這數(shù)十年，她極少談及自己的經(jīng)歷或感受?！皬恼J(rèn)識PCOS到現(xiàn)在也30多年了，從病因難解到診斷標(biāo)準(zhǔn)建立，再到臨床實際應(yīng)用，這一過程是生殖醫(yī)學(xué)工作者最大的幸福?！痹谒劾?，生殖醫(yī)學(xué)事業(yè)已成為生命中不可分割的一部分。

在喬杰看來，研究的意義在于消解爭論，形成共識，把各方對疾病的綜合認(rèn)識集中起來，幫助到盡可能多的患者。正因為這樣的理念，北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)中心成為國內(nèi)生殖疑難患者的匯集地，許多投醫(yī)無門的患者都將其視為“救命稻草”。中心二樓走廊墻上有“夢想成真”幾個字，表達(dá)著醫(yī)患的共同期盼。

“中心經(jīng)常接診罕見、復(fù)雜遺傳病患者，我們心里有時也會打退堂鼓，面臨很大壓力。”閆麗盈向《中國新聞周刊》坦言。她是北醫(yī)三院婦產(chǎn)科副主任，也是喬杰的多年同事和好友?！皢汤蠋煶Ｕf，要是咱這樣的大中心都不敢做，那病人還能去哪里？”

最好的“喬媽媽”

自成為婦產(chǎn)科醫(yī)生至今，喬杰一直堅持出門診。

閆麗盈與喬杰的初見，正是在喬杰出診結(jié)束后的一個下午。那是2006年春節(jié)前，閆麗盈即將從中國科學(xué)院動物研究所博士畢業(yè)，準(zhǔn)備來北醫(yī)三院面試科研崗位，卻因出差錯過了集體面試。喬杰從診室出來一眼就看到了獨自等候面試的她，立刻為其安排了面試?yán)蠋?、時間和地點?！皢汤蠋熾m然剛下門診，行色匆忙，但安排事務(wù)心思細(xì)膩，十分周到?！遍Z麗盈形容當(dāng)時有種被托住的感覺，讓她第一次“因為一個人而喜歡上一個地方”。

社交平臺上，有許多患者分享了向喬杰問診的經(jīng)歷。一位北京的女性患者告訴《中國新聞周刊》，她和丈夫?qū)儆诓幻髟虻牟辉校?022年前嘗試了5年自然懷孕，皆以失敗告終。今年，她的試管寶寶兩歲了。她回憶，喬杰每周有一個半天出特需門診，一般接待10位患者。喬杰當(dāng)時為她制定了長期的治療方案，詳細(xì)到后續(xù)多次月經(jīng)后的促卵和移植進(jìn)程。最后她取卵8枚，配成受精卵1枚，移植1枚，獲得了成功。

“喬大夫的號太難搶了，當(dāng)時那周本來她不出診，后來突然恢復(fù)出診，幾秒鐘內(nèi)放出的號被我搶到了?！痹摶颊哒f，“喬大夫特別溫柔，和每位患者都聊得很細(xì)，上午的門診經(jīng)?？吹较挛鐑扇c才能結(jié)束，除了聊方案，還會從心理上開導(dǎo)患者。許多患者都叫她‘喬媽媽’。”

閆麗盈常年跟隨喬杰做遺傳和胚胎診斷，共同接治了不少患者?！巴硇氖轻t(yī)者最基本的素養(yǎng)，喬老師能感受他人痛苦，這是她不管多忙都堅持出門診的重要動力，也是我們團隊前進(jìn)的標(biāo)桿?！遍Z麗盈說。

談起門診，喬杰掩不住笑容?！澳鞘俏易顭釔鄣氖聵I(yè)，是醫(yī)者的初心?！彼f，每個遺傳病家庭都有自己的故事，每個卵巢功能減退的女性都?xì)v經(jīng)磨難?；颊咴敢夂脱芯繄F隊一起不斷嘗試、尋求解法，不僅是在自救，也為團隊提供了寶貴的診療經(jīng)驗和研究案例。“技術(shù)是一種人文關(guān)懷。多種診斷技術(shù)的推進(jìn)，都是為了幫助過去幫助不了的人?！?/p>

2024年10月，喬杰率團參加了在芬蘭召開的世界醫(yī)學(xué)會第75屆全體大會，來自46個國家和地區(qū)的近200名代表參會。時隔60年，大會通過了《赫爾辛基宣言》最新修訂版本，該宣言制定了涉及人體對象醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則。核心修訂內(nèi)容包括將“受試者（subject）”調(diào)整為“參與者（participant）”，更多關(guān)注特殊群體的“脆弱性（vulnerability）”等?！盎颊卟皇潜涞臄?shù)據(jù)源?！眴探苷f，對患者尤其是女性的尊重保護(hù)尤為重要。教導(dǎo)學(xué)生時，她時常強調(diào)檢測動作要輕柔，要學(xué)會心疼患者。

這種關(guān)懷也延伸到了同事。閆麗盈記得自己入職北醫(yī)三院沒多久就懷孕了，孕期還有先兆流產(chǎn)的癥狀。她覺得自己“皮實”，沒放在心上。過了一段時間，喬杰突然詢問她的身體情況，說上次先兆流產(chǎn)出血讓自己很擔(dān)心，如果太勞累要多休息。這件事拉近了她和喬杰的關(guān)系。直到現(xiàn)在，喬杰都對閆麗盈的家人、生活狀況十分了解。

門診、臨床、科研、行政等工作加諸一身，喬杰也會有疲憊的時候。閆麗盈更多會用“心疼”來形容自己的感受?！八隣顟B(tài)不好時，我們找她請示工作，如果事情辦得不盡如人意，也會挨批。但過后她會再找補回來，說自己不應(yīng)該發(fā)脾氣。她總是很照顧每一個人的情緒?！?/p>

對于壓力，喬杰則是一筆帶過?！皠诶鄣臅r候肯定有，但6小時的睡眠就能恢復(fù)。如果你選擇了喜歡的工作，其實你永遠(yuǎn)都不用‘工作’?！爆F(xiàn)在喬杰依然保持每天6小時的睡眠，按時參加早上7點多的早會，一有空就指導(dǎo)學(xué)生課題，在多重身份間高頻切換。除此之外，她還是飛盤高手?！皢汤蠋熒瞄L的運動多到令人咋舌。”閆麗盈說。

“也經(jīng)常會有一種無能為力的感覺?！眴探芴岬?，門診中遇到的難治病例不在少數(shù)，不確定性來自遺傳、環(huán)境因素等復(fù)雜病因。目前，業(yè)界對疑難生殖系統(tǒng)疾病及其發(fā)病機制的認(rèn)知仍然不足，還有很多未知等待著從多角度去深入探索。據(jù)國家衛(wèi)生健康委近年不完全統(tǒng)計，國內(nèi)出生缺陷發(fā)生率為5.6％，每年新增患兒約90萬例，是嬰兒死亡和兒童殘疾的主要原因。

與此同時，卵巢功能減退、子宮肌瘤等引發(fā)的綜合難治性不孕不育的發(fā)病率也在上升。女性生育力保存成為喬杰眼中的另一件大事。她認(rèn)為應(yīng)進(jìn)行早期評估和干預(yù)，預(yù)防、診治兩手抓。今年，全國兩會上，她再次提出適度、有序放開未婚育齡女性自卵凍存限制等提案建議?！胺啦『椭尾∈墙y(tǒng)一的。疑難雜癥永遠(yuǎn)治不完，防病更為重要，基礎(chǔ)和臨床研究總結(jié)出的客觀規(guī)律，能夠讓女性對自身生育力有一個預(yù)判，從而更有利于其制訂生育和人生計劃?！?/p>

目前，這一工作已有進(jìn)展。喬杰的學(xué)生、北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)科科研副主任嚴(yán)杰團隊一直在從事生育力保護(hù)保存工作，已實現(xiàn)了新一代輔助生殖凍存技術(shù)的突破。近三年，新技術(shù)在產(chǎn)業(yè)化初期已產(chǎn)生直接經(jīng)濟效益超3000萬元，為推動“自用型”“捐贈型”卵子庫建設(shè)提供了可靠的技術(shù)支撐。

截至2023年，中國人口已連續(xù)兩年負(fù)增長。人口出生率下滑到一定階段后，要穩(wěn)住乃至提升出生率，并非易事。因此，加快完善生育支持政策體系，推動建設(shè)生育友好型社會，就成為一件“宜早不宜遲”的事。喬杰表示，她的團隊將繼續(xù)聚焦生育力保護(hù)與重塑，圍繞“評估、早治、挽救”等三方面開展基礎(chǔ)研究及臨床轉(zhuǎn)化工作。未來，人類生殖“黑匣子”的那條縫，還能開得再大一點。

喬杰

中國工程院院士，北京大學(xué)常務(wù)副校長，兼任醫(yī)學(xué)部主任，主要從事婦產(chǎn)及生殖健康相關(guān)臨床與基礎(chǔ)研究工作。