抗凝藥物治療結(jié)腸癌合并房顫繼發(fā)下肢深靜脈血栓的研究進(jìn)展

【摘要】結(jié)腸癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其治療方法包括手術(shù)、化療、放療，但在治療過(guò)程中患者易出現(xiàn)房顫，從而導(dǎo)致下肢深靜脈血栓（DVT）的發(fā)生。房顫是一種常見(jiàn)的心律失常疾病，可導(dǎo)致血栓形成，增加患者心腦血管卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；DVT是指血液在深靜脈腔內(nèi)異常凝結(jié)，可能引發(fā)肺栓塞，危及患者生命安全。因此，需對(duì)合并房顫繼發(fā)DVT的結(jié)腸癌患者采取抗凝治療，但因化療會(huì)增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎選擇用藥方案。新型口服抗凝藥物（NOACs）具備出血風(fēng)險(xiǎn)低、療效顯著等優(yōu)勢(shì)，逐漸被廣泛應(yīng)用于臨床治療?，F(xiàn)對(duì)結(jié)腸癌合并房顫繼發(fā)DVT抗凝治療藥學(xué)進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】新型口服抗凝藥物；結(jié)腸癌；房顫；下肢深靜脈血栓

【中圖分類號(hào)】R735.3+5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2025.02.0135.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.02.042

結(jié)腸癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡均較高，隨著人們生活方式的變化，結(jié)腸癌在青年群體中的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，目前臨床主要采用手術(shù)、化療、靶向治療及免疫治療等方法治療該疾病，但在治療過(guò)程中會(huì)引起房顫，從而導(dǎo)致下肢深靜脈血栓（DVT）的發(fā)生，影響患者的生存質(zhì)量[1]。傳統(tǒng)抗凝藥物（如華法林等）存在出血風(fēng)險(xiǎn)高、劑量調(diào)整困難等局限，而新型口服抗凝藥物（NOACs）出血風(fēng)險(xiǎn)較低，且無(wú)須進(jìn)行凝血指標(biāo)檢測(cè)，但其在結(jié)腸癌患者中的應(yīng)用效果仍未得到充分驗(yàn)證[2]。本研究旨在分析抗凝藥物治療結(jié)腸癌合并房顫和DVT患者的藥學(xué)進(jìn)展，并探討NOACs的療效和安全性，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 DVT的發(fā)生機(jī)制

1.1 DVT的病理機(jī)制 DVT的發(fā)生與靜脈血流減緩、血管壁受損及血液高凝狀態(tài)等因素密切相關(guān)。靜脈血流減緩是DVT發(fā)生的主要原因，尤其是長(zhǎng)期臥床或處于手術(shù)后恢復(fù)期的患者，其靜脈血流不暢會(huì)導(dǎo)致血液在靜脈滯留，從而增加血栓形成的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。血管內(nèi)皮受損是血栓形成的關(guān)鍵因素之一，靜脈手術(shù)或其他外科手術(shù)操作可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，從而促使血小板聚集，激活凝血因子，進(jìn)一步加速血栓形成[4]。此外，血液高凝狀態(tài)也會(huì)增加血栓的發(fā)生率，血液高凝狀態(tài)在結(jié)腸癌患者中尤為明顯，腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌組織因子、血栓素等促凝因子，可激活血液的凝血機(jī)制，從而直接促進(jìn)血栓形成。結(jié)腸癌患者通常伴隨血液高凝狀態(tài)，在腫瘤晚期，血液中的凝血因子水平升高，而抗凝蛋白水平下降，使血液更易凝固[5]。

1.2 結(jié)腸癌與DVT的關(guān)聯(lián)機(jī)制 腫瘤細(xì)胞的促凝作用、血液成分改變、血流動(dòng)力學(xué)改變等因素均會(huì)導(dǎo)致DVT的發(fā)生[6]。陸雙政[7]研究指出，促凝因子不僅能激活凝血因子，還能誘導(dǎo)血小板聚集，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，形成血栓，尤其是結(jié)腸癌晚期患者，其機(jī)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，會(huì)造成局部血流改變，進(jìn)一步增加血栓形成的可能性。王茜等[8]研究指出，化療藥物的使用也是結(jié)腸癌患者發(fā)生DVT的重要因素，結(jié)腸癌患者通常需要進(jìn)行化療，而化療藥物如5-氟尿嘧啶（FU）、順鉑等會(huì)導(dǎo)致血液凝固系統(tǒng)紊亂，增加血小板聚集，抑制抗凝因子，從而誘發(fā)DVT。此外，化療藥物也會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮造成損傷，從而增加血栓形成的概率。

2 抗凝治療在DVT管理中的重要性

2.1 抗凝治療對(duì)DVT患者預(yù)后的改善作用 有研究表明，未接受抗凝治療的DVT患者發(fā)生肺栓塞的概率為30%～50%，而抗凝治療能有效降低DVT患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[9]。倘艷鋒等[10]研究發(fā)現(xiàn)，使用低分子肝素、華法林等抗凝藥物可有效控制血栓發(fā)生后的溶解過(guò)程，從而降低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，該研究中接受抗凝治療的DVT患者，血栓擴(kuò)展的發(fā)生率顯著低于未治療組，患者的死亡率也大幅降低。魏麗雯等[11]研究表明，抗凝治療不僅能減少急性期栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還能顯著降低DVT的復(fù)發(fā)率，其中，低分子肝素和NOACs在減少血栓復(fù)發(fā)方面表現(xiàn)出色， NOACs在預(yù)防DVT復(fù)發(fā)方面相較傳統(tǒng)抗凝藥物華法林效果更顯著，且無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。

2.2 抗凝治療在結(jié)腸癌合并DVT患者中的臨床應(yīng)用 結(jié)腸癌患者發(fā)生凝血的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，采用抗凝治療對(duì)該類患者的DVT進(jìn)行管理尤為重要。吳利明[12]研究指出，結(jié)腸癌引起的高凝狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致DVT的形成，且化療、手術(shù)治療等都會(huì)進(jìn)一步增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，而抗凝治療通過(guò)抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，能有效降低患者DVT的發(fā)生率和血栓擴(kuò)展的風(fēng)險(xiǎn)。曹彭凱等[13]研究表明，結(jié)腸癌患者接受抗凝治療后，其發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)比未治療者低約60%，同時(shí)，抗凝治療還能降低血栓形成后引起的并發(fā)癥，如慢性靜脈功能不全等。李傳華[14]研究表明，結(jié)腸癌患者的抗凝治療應(yīng)根據(jù)腫瘤的具體病理類型和治療方案進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，低分子肝素作為抗凝治療的一線藥物，能有效預(yù)防結(jié)腸癌患者DVT復(fù)發(fā)。

2.3 抗凝治療對(duì)減少DVT并發(fā)癥的作用 抗凝治療能有效降低DVT患者發(fā)生慢性靜脈功能不全等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。翁超等[15]研究表明，未接受抗凝治療的DVT患者，特別是血栓未及時(shí)溶解的患者，易出現(xiàn)血栓后綜合征（PTS），這會(huì)導(dǎo)致下肢水腫、慢性疼痛、潰瘍等問(wèn)題，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。邱劍華[16]研究指出，接受抗凝治療的DVT患者發(fā)生PTS的概率降低約40%，且其治療效果可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。此外，抗凝治療還能有效避免血栓遷移，減少由栓塞引起的心臟、肺臟等重要器官損傷，從而避免器官功能衰竭。石亞蕊等[17]研究表明，抗凝治療能有效降低結(jié)腸癌患者DVT并發(fā)癥的發(fā)生率，通過(guò)早期啟動(dòng)抗凝治療，能有效預(yù)防血栓擴(kuò)展至肺部或其他重要器官，避免急性肺栓塞的發(fā)生。王慧珊等[18]研究表明，接受抗凝治療的結(jié)腸癌患者，其肺栓塞的發(fā)生率較未治療患者降低55%，抗凝治療不僅能減輕DVT的急性癥狀，還能在長(zhǎng)期治療中有效預(yù)防血栓復(fù)發(fā)，改善患者的預(yù)后。

3 NOACs在DVT治療中的應(yīng)用

3.1 NOACs對(duì)凝血因子的作用機(jī)制 凝血因子X(jué)a是凝血級(jí)聯(lián)中的關(guān)鍵酶， NOACs通過(guò)抑制因子X(jué)a的活性，阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)，抑制凝血酶生成，從而降低血栓的形成幾率，如利伐沙班和阿哌沙班通過(guò)口服給藥后，可迅速被機(jī)體吸收并與因子X(jué)a結(jié)合，顯著降低因子X(jué)a的活性，減少血栓的發(fā)生[19]。 NOACs分為直接凝血酶抑制劑（如達(dá)比加群等）和直接因子X(jué)a抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班等）兩大類，其通過(guò)精準(zhǔn)靶向凝血瀑布中的關(guān)鍵因子，抑制血栓形成過(guò)程。其中，直接凝血酶抑制劑能直接與凝血酶（因子Ⅱa）結(jié)合，阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，從而有效防止血栓增長(zhǎng)；直接因子X(jué)a抑制劑則通過(guò)抑制凝血因子X(jué)a活性，阻止凝血酶生成，減少血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)不會(huì)對(duì)原本的凝血酶水平造成干擾，從而避免不良反應(yīng)[20]。

3.2 NOACs對(duì)局部血栓溶解的作用機(jī)制 NOACs不僅能抑制血栓形成，還能通過(guò)減少局部血栓擴(kuò)展促進(jìn)血栓的溶解。對(duì)于DVT患者，血栓通常在深靜脈內(nèi)形成，導(dǎo)致靜脈回流受阻， NOACs通過(guò)直接抑制凝血因子，減少血栓的形成，從而降低血栓擴(kuò)展的風(fēng)險(xiǎn)[21]。宋麗娜等[22]研究指出，NOACs通過(guò)抑制凝血因子的活化，可減少降低血栓生成的動(dòng)力，進(jìn)而降低血栓擴(kuò)展的可能性。楊尚良等[23]研究表明，利伐沙班和阿哌沙班作為直接X(jué)a因子抑制劑，可迅速抑制因子X(jué)a的活性，防止血栓延伸。

3.3 NOACs的半衰期與抗凝持續(xù)性 與傳統(tǒng)的肝素或低分子肝素相比， NOACs的半衰期較短，用藥效果較穩(wěn)定，能在DVT治療過(guò)程中發(fā)揮持續(xù)的抗凝效果，從而降低血栓的復(fù)發(fā)率。武云濤等[24]研究表明，阿哌沙班、利伐沙班等NOACs能在24 h內(nèi)迅速達(dá)到最大血藥濃度，并保持穩(wěn)定的抗凝效果，還能避免傳統(tǒng)藥物長(zhǎng)期使用帶來(lái)的不良反應(yīng)，抗凝持續(xù)性較好。另外，許志向等[25]研究指出， 臨床調(diào)整NOACs用藥劑量通常無(wú)需進(jìn)行凝血水平檢測(cè)，有利于維持穩(wěn)定的治療效果。

3.4 NOACs與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林的差異 在作用機(jī)制方面，華法林通過(guò)抑制維生素K依賴的凝血因子的合成，干預(yù)凝血過(guò)程，屬于間接作用； NOACs能直接作用于特定凝血因子，抑制凝血因子活性，發(fā)揮抗凝作用，從而減少血栓擴(kuò)展和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) [26]。在治療效果方面，華法林需通過(guò)長(zhǎng)期調(diào)整劑量維持有效的抗凝水平，并易受藥物相互作用、患者個(gè)體差異等因素的影響，導(dǎo)致療效不穩(wěn)定，不利于患者預(yù)后； NOACs則具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，起效快速，且無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血水平，能穩(wěn)定地發(fā)揮抗凝作用，同時(shí)NOACs較少受藥物的干擾，并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，用藥安全性較高，療效顯著 [27]。

3.5 NOACs對(duì)局部血栓溶解的作用機(jī)制 NOACs不僅能抑制血栓形成，還能通過(guò)減少局部血栓擴(kuò)展促進(jìn)血栓的溶解。董寧等[28]研究指出， NOACs通過(guò)抑制凝血因子的活化，可減少降低血栓生成的動(dòng)力，進(jìn)而降低血栓擴(kuò)展的可能性。楊鴻溢等[29]研究表明，利伐沙班和阿哌沙班可迅速抑制因子X(jué)a的活性，防止血栓延伸。

4 抗凝治療的安全性與風(fēng)險(xiǎn)管理

4.1 出血風(fēng)險(xiǎn)與抗凝治療的平衡 抗凝治療在DVT治療中可有效降低血栓的形成概率，但同時(shí)也會(huì)增加出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)。趙若冰等[30]研究表明，抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)主要包括消化道出血、腦出血及外科手術(shù)創(chuàng)口出血等，對(duì)于使用傳統(tǒng)抗凝藥物（如華法林等）的患者，出血事件的發(fā)生率較高，尤其在凝血監(jiān)測(cè)（INR）未得到有效控制的情況下，患者的出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著提升。該研究數(shù)據(jù)顯示，在接受華法林治療的DVT患者中，嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率為2%～3%，而在接受低分子肝素或NOACs（如利伐沙班、阿哌沙班）治療的患者中，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，重大出血事件發(fā)生率為1.5%～2.0%，明顯低于華法林組。

4.2 高凝狀態(tài)與抗凝治療的挑戰(zhàn) 在特殊病理狀態(tài)下，如腫瘤相關(guān)的高凝狀態(tài)或抗磷脂綜合癥，患者的凝血功能顯著增強(qiáng)，為抗凝治療帶來(lái)更大的挑戰(zhàn)。劉春峰等 [31]研究表明，癌癥患者的血液凝固系統(tǒng)受到腫瘤細(xì)胞分泌的促凝因子（如組織因子、血栓素A2等）影響，會(huì)促使凝血反應(yīng)持續(xù)增強(qiáng)，因此結(jié)腸癌、胰腺癌等腫瘤患者常伴隨高凝狀態(tài)，這不僅會(huì)增加DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)提升抗凝治療的難度。該研究還發(fā)現(xiàn)，伴高凝狀態(tài)的癌癥患者即使在接受抗凝治療的情況下，也可能出現(xiàn)血栓復(fù)發(fā)或出血等情況。李文平等 [32]研究指出，腫瘤相關(guān)的高凝狀態(tài)對(duì)抗凝藥物的反應(yīng)具有較大的個(gè)體差異，導(dǎo)致抗凝治療的效果不穩(wěn)定。上述研究數(shù)據(jù)顯示，在癌癥患者中， DVT復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～30%，而該類患者的抗凝治療反應(yīng)通常較差，部分患者可能由于藥物代謝、藥物相互作用等因素，無(wú)法達(dá)到有效的抗凝水平。

4.3 藥物相互作用對(duì)抗凝治療的影響 抗凝藥物的藥物相互作用是影響治療安全性的主要因素，尤其在使用華法林等傳統(tǒng)抗凝藥物時(shí)，藥物間的相互作用通常會(huì)導(dǎo)致抗凝效果不穩(wěn)定。趙森等[33]綜述指出，華法林與多種藥物（如抗生素、抗真菌藥、抗抑郁藥等）存在相互作用，這些藥物可能通過(guò)改變肝臟代謝酶的活性，影響華法林的代謝，導(dǎo)致華法林在血液中的濃度升高或降低，從而增加出血或發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)，數(shù)據(jù)顯示，華法林與抗生素聯(lián)合使用時(shí)，出血事件的發(fā)生率比單獨(dú)使用時(shí)高20%以上。與華法林不同， NOACs不依賴于肝臟代謝的酶系統(tǒng)，可直接作用于凝血因子，與其他藥物間的相互作用較少。陳匡榮等[34]研究指出，盡管NOACs于其他藥物間的相互作用較少，但部分藥物仍可能影響其療效。例如，強(qiáng)效CYP3A4跨膜蛋白抑制劑或某些抗病毒藥物（如P-glycoprotein糖蛋白抑制劑）可能增加NOACs的血藥濃度，提升出血的風(fēng)險(xiǎn)。

5 結(jié)論

DVT是惡性腫瘤常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，涉及多種病理生理機(jī)制，臨床常采用抗凝治療對(duì)結(jié)腸癌患者DVT進(jìn)行管理。因此，如何在保證抗凝效果的同時(shí)，降低出血風(fēng)險(xiǎn)仍然是目前臨床研究的重點(diǎn)。隨著NOACs（如利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群等）的出現(xiàn)，針對(duì)結(jié)腸癌合并DVT患者的治療策略得到優(yōu)化。但NOACs的使用仍需根據(jù)患者的

肝腎功能、藥物相互作用及出血風(fēng)險(xiǎn)等情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步探討新型抗凝藥物的長(zhǎng)期療效及安全性，并優(yōu)化DVT治療方案，以提高患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

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