中藥單體在抗肝纖維化中的研究進(jìn)展

【摘要】肝纖維化是慢性肝病發(fā)展至肝硬化和肝癌的關(guān)鍵過渡階段，有效治療肝纖維化對改善患者預(yù)后至關(guān)重要。中藥單體因成分明確和作用機(jī)制清晰，為肝纖維化治療提供了新策略?，F(xiàn)綜述了近5年中藥單體在抗肝纖維化研究中的進(jìn)展，包括內(nèi)酯類、黃酮類和生物堿類化合物及改良技術(shù)的研究進(jìn)展，以期為肝纖維化治療提供更多創(chuàng)新方案。

【關(guān)鍵詞】中藥單體；抗肝纖維化；肝硬化

【中圖分類號】R285.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.02.0132.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.02.041

肝纖維化是慢性肝病向肝硬化過渡的關(guān)鍵病理階段，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及肝臟內(nèi)多種細(xì)胞、細(xì)胞因子及信號通路的交互作用，其進(jìn)展不僅會影響肝臟的結(jié)構(gòu)和功能，還會導(dǎo)致肝硬化、肝癌等重癥肝病[1]。而中藥單體是中藥的重要組成部分，具有成分明確、作用機(jī)制清晰、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，不僅有望為肝病患者提供新的治療選擇，還可能為肝纖維化的發(fā)病機(jī)制研究提供新的線索[2]。因此，中藥單體在抗肝纖維化中的研究具有重要的臨床意義和學(xué)術(shù)價值，本文將對近5年的中藥單體抗肝纖維化研究進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供參考和借鑒。

1 肝纖維化發(fā)病機(jī)制概述

中醫(yī)認(rèn)為，肝纖維化的發(fā)病多因濕、熱、痰、毒、郁、瘀、虛等邪氣作用于肝經(jīng)，導(dǎo)致肝臟疏泄功能失調(diào)，氣血運行不暢，病理產(chǎn)物積聚，從而引發(fā)肝臟經(jīng)絡(luò)受阻[3-4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指出肝纖維化的病理過程涉及肝細(xì)胞受損、炎癥反應(yīng)、肝星狀細(xì)胞（HSC）活化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積等階段[5]。肝細(xì)胞損傷是肝纖維化的起始階段，可由多種病因引起，如病毒感染、藥物損傷、酒精攝入等[6-7]。肝細(xì)胞受損后會釋放多種炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞，引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞活化合成并分泌大量的膠原蛋白、纖連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)，細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積會逐漸取代正常的肝組織，最終造成肝纖維化的病理改變[8]。盡管中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在理論體系和表述方式上存在差異，但對肝纖維化發(fā)病機(jī)制的闡釋，兩者都強(qiáng)調(diào)了多種因素的綜合作用，認(rèn)為病理產(chǎn)物的積聚是導(dǎo)致肝纖維化的關(guān)鍵因素，這種共通性為中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化提供理論基礎(chǔ)。因此，中藥單體在抗肝纖維化的研究，體現(xiàn)中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在病理機(jī)制上的共識，為肝纖維化的治療提供新的策略和方法。

2 抗肝纖維化作用的中藥單體

2.1 內(nèi)酯類 內(nèi)酯類中，白術(shù)內(nèi)酯已被證明具有抗氧化、抗腫瘤、抗過敏反應(yīng)、抗菌等多種生物活性，有研究表明，白術(shù)內(nèi)酯能減輕高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化，蛋白激酶（AMP）激活蛋白激酶/去乙酰化酶1信號通路，減少HepG2細(xì)胞脂質(zhì)沉積[9]。符秋雨等[10]

則發(fā)現(xiàn)白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能改善四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠的肝臟結(jié)構(gòu)和膠原沉積，誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞衰老，抑制α-SMA表達(dá)，促進(jìn)p16、 p21基因的表達(dá)。這表明白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ通過影響多個信號通路和分子，顯示出多靶點的作用機(jī)制，而這種多靶點干預(yù)也是治療如肝纖維化等復(fù)雜疾病的關(guān)鍵。在改善細(xì)胞外基質(zhì)的降解和沉積、減緩纖維化方面，董志超等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)白果內(nèi)酯能增加基質(zhì)金屬蛋白酶-1的表達(dá)，并降低基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1的表達(dá)；同時，還能顯著促進(jìn)非酒精性脂肪肝炎大鼠Toll樣受體4（TLR4）和轉(zhuǎn)化生長因子激活激酶1（TAK1）的表達(dá)，提高p-p65/p65比值。這表明白果內(nèi)酯可能通過抑制TLR4/TAK1/核因子（NF）-κB信號通路的激活減輕炎癥反應(yīng)和肝纖維化，從而抑制在非酒精性脂肪肝炎和肝纖維化的發(fā)展中起重要作用的炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、 IL-1β的表達(dá)。在慢性疾病的治療中，抗炎和抗纖維化是兩個關(guān)鍵的治療目標(biāo)。因此，探索白果內(nèi)酯等同時具備抗炎和抗纖維化作用的中藥單體，可為肝纖維化和非酒精性脂肪肝炎的治療提新的治療策略。另外，氧化應(yīng)激在肝纖維化發(fā)展中同樣扮演關(guān)鍵角色，梁群等[12]發(fā)現(xiàn)纈草萜內(nèi)酯A、 B、 C在體外細(xì)胞實驗中顯示出抗氧化應(yīng)激活性，能降低細(xì)胞上清液中的丙二醛水平，并提高超氧化物歧化酶活性，有助于清除體內(nèi)的活性氧，減少氧化應(yīng)激對肝細(xì)胞的損傷，從而在一定程度上抑制肝纖維化形成。上述研究表明，內(nèi)酯類化合物在減少脂質(zhì)沉積、抑制肝星狀細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白及改善細(xì)胞外基質(zhì)降解等方面都表現(xiàn)出較好的抗氧化特性，其通過降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物、提高抗氧化酶活性，進(jìn)一步鞏固加強(qiáng)對肝臟的保護(hù)作用。

2.2 黃酮類 在治療肝纖維化的天然化合物中，黃酮類化合物因其多樣的結(jié)構(gòu)和生物活性備受關(guān)注。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，黃酮化合物可以被細(xì)分為黃酮醇、黃酮、異黃酮等，每種黃酮類化合物都具有其獨特的化學(xué)和生物特性，可能對肝纖維化的預(yù)防和治療提供不同的機(jī)制和效果[13]。如Du等[14]研究表明100 mg/kg或200 mg/kg劑量花青素可減輕小鼠肝纖維化，其通過circ_0000623/miR-351-5p/TFEB軸激活自噬，減輕肝纖維化，該結(jié)論可經(jīng)形態(tài)學(xué)驗證。另有研究[15]首次證實花青素可促進(jìn)肝星狀細(xì)胞鐵死亡和鐵蛋白自噬，抑制三元基序蛋白7（TRIM7）表達(dá)，減少核受體共激活因子4（NCOA4）泛素化，調(diào)節(jié)鐵蛋白自噬，維持鐵離子平衡，減少鐵死亡，從而對抗肝纖維化?；ㄇ嗨氐男Ч砻魍ㄟ^促進(jìn)細(xì)胞自噬來對抗肝纖維化的可行性。喬靖怡等[16]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，除花青素外，槲皮素、桑色素等黃酮類化合物靶向IL-6、 TNF-α、 基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）等，均可能通過PI3K/AKT、 JAK-STAT信號通路抗肝纖維化。槲皮素存在于柴胡、桑葉等藥材中， 25 mg/kg和50 mg/kg槲皮素被發(fā)現(xiàn)可下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子α（TGF-α）/應(yīng)激活化蛋白激酶（TAK1）/JNK和TGF-α/Smad2蛋白信號通路，顯著降低大鼠肝纖維化程度[17]。槲皮素的衍生物金絲桃苷可降低α-平滑肌肌動蛋白（SMA）和Ⅰ型膠原表達(dá)，抑制肝星狀細(xì)胞活化，控制肝纖維化[18]。金絲桃通過減少活性氧，增強(qiáng)核轉(zhuǎn)錄因子（Nrf2）抗氧化途徑，抵御氧化應(yīng)激導(dǎo)致的肝損傷，抑制NF-κB信號減輕炎癥[19]。同樣提供抗肝纖維化新視角的還有Li等[20]的研究，該研究從牛至中提取黃酮苷，通過轉(zhuǎn)錄組分析預(yù)測證實了黃酮苷能通過調(diào)節(jié)活化轉(zhuǎn)錄因子（ATF6）、 肌醇需求酶（IRE1α）途徑顯著抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并通過恢復(fù)B淋巴細(xì)胞瘤因子（Bcl）-2和caspase家族蛋白的表達(dá)，改善線粒體功能障礙，從而顯著減少肝細(xì)胞的凋亡。

綜上所述，中藥總黃酮通常能作用于多個靶點，并在抗肝纖維化過程中產(chǎn)生更廣泛、更全面的治療效果。因此，現(xiàn)多數(shù)研究關(guān)注點聚焦于中藥總黃酮的多靶點協(xié)同作用機(jī)制。未來的研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步探索和驗證中藥總黃酮中各個黃酮類化合物的具體作用機(jī)制和協(xié)同效應(yīng)，以及其在機(jī)體內(nèi)的藥代動力學(xué)特性。在此基礎(chǔ)上，可以優(yōu)化中藥復(fù)方的配比，提高其抗肝纖維化的臨床療效，為患者提供更安全有效的治療選擇。

2.3 生物堿類 基于藥食同源的中藥理論，部分研究在常見的食品中發(fā)現(xiàn)抗肝纖維化的生物堿類單體，如廣泛存在于小麥胚芽、甜菜、菠菜、蝦和枸杞等食物中的甜菜堿主要通過抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)NF-κB、 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、蛋白激酶（Akt）等常見的信號通路和多種分子機(jī)制，實現(xiàn)對肝纖維化的改善[21]。如有研究發(fā)現(xiàn)高劑量桑葉生物堿可顯著降低小鼠肝組織α-SMA、纖維狀膠原蛋白（ColI）、 ColⅢ含量及TGF-β1、 Smad3蛋白、 Smad4蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子（TIMP）-1mRNA表達(dá)，提高Smad7蛋白、 MMP-13mRNA表達(dá)，其可通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads蛋白信號及MMP-13、 TIMP-1基因表達(dá)改善肝纖維化[22-23]?？Х纫蛞彩鞘称泛椭兴幚锍Ｒ姷纳飰A，在近期的研究[24]中發(fā)現(xiàn)咖啡因可以抑制絲裂原活化蛋白激酶的激活和Smad3蛋白的磷酸化，減少肝星狀細(xì)胞的激活和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，從而減緩肝纖維化的進(jìn)程。綜上，生物堿類化合物廣泛存在于中藥及食品中，其通過多種分子機(jī)制和信號通路展現(xiàn)出顯著的抗肝纖維化效果，未來研究應(yīng)關(guān)注生物堿類化合物的特點，運用藥食同源理念，進(jìn)一步開發(fā)生物堿類單體的多靶點、多途徑作用機(jī)制。

3 中藥單體改良

中藥制劑質(zhì)量的提升關(guān)鍵在于對藥用物質(zhì)本身的化學(xué)組成、物理性質(zhì)及制備工藝的深入研究[25]。因此，現(xiàn)有研究也開始針對中藥單體的結(jié)構(gòu)修飾、靶向合成及制劑開發(fā)進(jìn)行改良，其主要目的是提高中藥制劑的活性、選擇性、生物利用度及藥代動力學(xué)特性，從而增強(qiáng)臨床療效并減少不良反應(yīng)。如Shiu等[26]通過脂質(zhì)體技術(shù)改良柴胡皂苷d穩(wěn)定性得到提升，10 d 內(nèi)釋放56%，可維持有效血藥濃度，減少毒性，半抑制濃度約為2.9 μmol/L，在硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中顯著抗纖維化和抗炎，促進(jìn)肝組織修復(fù)。Elzoheiry等[27]合成的姜黃素-殼聚糖涂層銀納米粒子，減緩四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型疾病進(jìn)展。Gong等[28]將連翹酯苷A封裝于透明質(zhì)酸修飾的外泌體中，可增強(qiáng)肝臟靶向性和抗肝纖維化效果。這些納米技術(shù)，為中藥單體的臨床應(yīng)用提供了新的策略，但中藥成分較復(fù)雜，不同成分作用的部位、靶點不同，產(chǎn)生的作用機(jī)制不同。此外，目前納米中藥尚缺乏一套完整的質(zhì)量

標(biāo)準(zhǔn)和評價方法，臨床難以評估納米中藥的安全性和有效性。

在結(jié)構(gòu)修飾方面，有研究指出可通過對雷公藤紅素的C-3羧基和C-29羧基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，開發(fā)溶解性更好、毒性更低的雷公藤紅素衍生物，其能直接與過氧化物酶家族結(jié)合，抑制其抗氧化活性，同時上調(diào)血紅素加氧酶的表達(dá)，促進(jìn)胞內(nèi)活性氧積累，誘導(dǎo)活化的肝星狀細(xì)胞鐵死亡，發(fā)揮抗肝纖維化的活性[29]。另外，積雪草中提取的積雪草酸經(jīng)過羥基修飾同樣能起到抗肝纖維化的作用。有研究指出積雪酸分子中C-2位的羥基進(jìn)行修飾轉(zhuǎn)化為氰基，能顯著提高其抗肝纖維化活性，此外，C-3和C-23位羥基引入較大的基團(tuán)，如2，2-二甲氧基丙烷等，有助于提高其活性[30]。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新的抗肝纖維化藥物提供了科學(xué)依據(jù)。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步探索這些化合物的作用機(jī)制和安全性，有望將研究成果轉(zhuǎn)化為臨床治療的新選擇。

目前對于中藥單體的改良，研究集中于對中藥單體制劑的改良封裝，從而提高中藥單體的穩(wěn)定性，緩釋生物利用度和肝臟靶向性，減少不良反應(yīng)。但當(dāng)前研究還應(yīng)綜合考慮中藥單體藥物性質(zhì)、物理性質(zhì)、制備工藝等方面。

4 總結(jié)及展望

在過去五年中，中藥單體在抗肝纖維化領(lǐng)域的研究取得顯著進(jìn)展。內(nèi)酯類、黃酮類、苷類、生物堿類等中藥單體，通過抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、抑制HSC活化等機(jī)制，對肝纖維化的發(fā)展起到有效的抑制作用。這些單體不僅可以直接發(fā)揮藥理作用，還有助于維持肝臟微環(huán)境的穩(wěn)定，為治療提供新的策略?，F(xiàn)代制劑技術(shù)的應(yīng)用和中藥單體化學(xué)結(jié)構(gòu)的改良，顯著提升中藥單體的穩(wěn)定性、生物利用度和肝臟靶向性，同時降低不良反應(yīng)，增強(qiáng)療效。然而，中藥單體的化學(xué)組成、物理性質(zhì)、制備工藝、分子作用機(jī)制等方面仍需深入研究。未來，中藥單體的研究應(yīng)聚焦于分子機(jī)制，綜合考量其特性，優(yōu)化化學(xué)結(jié)構(gòu)，挖掘在抗肝纖維化治療中的潛力。綜上，后續(xù)研究應(yīng)深入探討中藥單體的精確遞送和多靶點協(xié)同作用，為抗肝纖維化治療提供參考。

參考文獻(xiàn)

DHAR D， BAGLIERI J， KISSELEVAT， et al . Mechanisms of liver fibrosis and its role in liver cancer[J]. Exp Biol Med （Maywood）， 2020， 245（2）： 96-108.

賴學(xué)倩，劉俊宏，王亮，等.中藥調(diào)控相關(guān)信號通路抗肝纖維化的研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊， 2023， 41（11）： 215-221.

劉俊宏，李欣瑜，王淼蕾，等.中醫(yī)藥治療肝纖維化的優(yōu)勢與特色[J].臨床肝膽病雜志， 2023， 39（2）： 267-272.

趙藝，盧秉久.基于“肝-腦-腸”軸理論探討中醫(yī)藥論治肝纖維化[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊， 2023， 41（6）： 53-56.

劉雙慶，楊建中，楊婷，等.成人急性肝損傷診療急診專家共識[J].中國急救醫(yī)學(xué)， 2024， 44（1）： 5-12.

崔浩，梁靜，向慧玲.新型冠狀病毒肺炎相關(guān)肝損傷研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志， 2022， 38（4）： 931-935.

孟文文，劉慧茹，張文光，等.中藥防治酒精性肝病作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中草藥， 2022， 53（3）： 868-881.

PAROLA M， PINZANI M. Liver fibrosis： Pathophysiology， pathogenetic targets and clinical issues[J]. Mol Aspects Med， 2019， 65： 37-55.

LI Q， TAN J X， HE Y， et al. Atractylenolide Ⅲ ameliorates non -alcoholic fatty liver disease by activating hepatic adiponectin receptor 1-mediated AMPK pathway[J]. Int J Biol Sci， 2022， 18（4）： 1594 -1611.

符秋雨，王飛蝦，張峰，等.白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ調(diào)控ASCT2介導(dǎo)的線粒體-溶酶體互作誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞衰老的抗肝纖維化機(jī)制研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報， 2024， 40（4）： 341-349.

董志超，高琦，毛建娜.白果內(nèi)酯通過TLR4/TAK1/NF-κB通路對非酒精性脂肪肝炎大鼠模型肝纖維化的調(diào)控作用[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報， 2019， 36（8）： 716-722.

梁群，邢金梅，何學(xué)斌.纈草萜內(nèi)酯對體外誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞增殖及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響[J].中成藥， 2019， 41（5）： 1168-1171.

馬婷，鄺曉嵐，蔡婉娜，等.黃酮類成分抗肝纖維化作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中草藥， 2022， 53（13）： 4146-4161.

DU J， LIU L， FAN H， et al. Anthocyanins improve liver ?brosis in mice by regulating the autophagic ?ux level of hepatic stellate cells by mmu_circ_0000623[J]. Food Sci Nutr， 2023， 11（6）： 3002-3018.

LIU L， DU J， FAN H， et al. Blueberry anthocyanins improve liver" "?brosis by regulating NCOA4 ubiquitination through TRIM7 to affect f erroptosis of hepatic stellate cells[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol， 2024， 326（4）： G426-G437.

喬靖怡，李漢偉，陳金香，等.桑椹抗肝纖維化作用的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析和實驗驗證[J].中國新藥與臨床雜志， 2024， 43（1）： 62-69.

王紹展，王媛媛，顧妍秋，等.槲皮素通過抑制TGF-β/TAK1/JNK和TGF-β/Smad2信號通路發(fā)揮抗肝纖維化的作用[J].中南藥學(xué)， 2022， 20（5）： 965-972.

楊紅勝，李金斗，廖文靜，等.槲皮素及其衍生物金絲桃苷的抗肝纖維化機(jī)制研究進(jìn)展[J].解剖學(xué)研究， 2023， 45（6）： 568-572.

郭曉，曲鳳霞，辛越，等.金絲桃苷對心力衰竭大鼠肝纖維化的影響及其分子機(jī)制[J].山東醫(yī)藥， 2021， 61（2）： 40-45.

LI Y， LI C， XIONG Y， et al. Didymin ameliorates liver ?brosis by alleviating endoplasmic reticulum stress and glycerophospholipid metabolism： Based on transcriptomics and metabolomics[J]. Drug Des Devel Ther， 2022， 16： 1713-1729.

WANG C， MA C， GONG L， et al. Preventive and therapeutic role of betaine in liver disease： A review on molecular mechanisms[J]. Eur J Pharmacol， 2021， 912： 174604.

陳淑瑩，侯小濤，黃顯婷，等.桑葉化學(xué)成分、藥理作用及應(yīng)用研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報， 2023， 25（4）： 207-220.

林閃閃，王夢嬌，許金國，等.桑葉化學(xué)成分與藥理作用研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測分析[J].中草藥， 2023， 54（15）： 5112-5127.

VARGAS-POZADA E E， RAMOS-TOVAR E， ACERO-HERNáNDEZ C， et al. Caffeine mitigates experimental nonalcoholic steatohepatitis and the progression of thioacetamide-induced liver fibrosis by blocking the MAPK and TGF-β/Smad3 signaling pathways[J]. Ann Hepatol， 2022， 27（2）： 100671.

趙曉霞，趙巍，張永文.中藥制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性確認(rèn)的思考[J].中草藥， 2019， 50（17）： 4008-4012.

SHIU L Y， HUANG H H， CHEN C Y. Reparative and toxicity-reducing effects of liposome-encapsulated saikosaponin in mice with liver ?brosis[J]. Biosci Rep， 2020， 40（8）： BSR20201219.

ELZOHEIRY A， AYAD E， OMAR N， et al. Anti-liver ?brosis activity of curcumin/chitosan-coated green silver nanoparticles[J]. Sci Rep， 2022， 12（1）： 18403.

GONG L， ZHOU H， ZHANG S， et al. CD44+ targeting drug delivery" "system of exosomes loading forsythiaside a combats liver fibrosisvia regulating NLRP3-mediated pyroptosis[J]. Adv Healthc Mater， 2023， 12（11）： e2202228.

黃美春，王繼剛.雷公藤紅素的現(xiàn)代研究進(jìn)展[J].中國實驗方劑學(xué)雜志， 2024， 30（16）： 218-228.

劉斌，唐文強(qiáng)，仝紅娟，等.積雪草酸的結(jié)構(gòu)修飾與生物活性研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報， 2022， 57（7）： 1962-1976.